一种左乙拉西坦注射液的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，它包括以下步骤：每5mL注射液中含有以下重量比的组分：左乙拉西坦500mg、醋酸钠三水合物8.2mg、氯化钠45mg；将注射用水冷却至30℃以下，加醋酸钠、氯化钠溶解后；再加处方量的左乙拉西坦原料药溶解；用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装灭菌。本发明制备方法工艺简单，产品质量稳定。
【专利说明】一种左乙拉西坦注射液的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体的涉及到一种左乙拉西坦注射液的制备方法。
[0002]左乙拉西坦注射液作为成年癫痫症患者的部分性癫痫发作的辅助用药。当口服用药暂时不可行时，本品可作为替代治疗。左乙拉西坦作为一种全新抗癫痫药物，具有良好的线性药代动力学，以原型从肾脏排出，无肝脏毒性，药物间相互作用少，有效率高，耐受性强，无严重不良反应。有望在全面性和部分癫痫中得到广泛应用。其化合物结构式如下:
[0003]
[0004]左乙拉西坦由比利时UCB公司(比利时联合化工企业有限公司)研发，于1999年在美国首先上市片剂，最初用于成人部分性癫痫发作；2003年7月批准其溶液剂上市；2006年7月批准其注射液上市；2008年9月批准其缓释片上市。根据公布的产品说明书，其处方成分为:左乙拉西坦、醋酸钠、冰醋酸、氯化钠和注射用水。但未公开其左乙拉西坦注射液的具体制备方法。
[0005]CN102525900公开了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，该制备方法包括I)按规定称取左乙拉西坦至配液罐；2)按规定加入处方量75%的注射用水到上述配液罐中，混合至完全溶解；3)按规定称取醋酸钠到配液罐中混合至完全溶解；4)按规定称取醋酸到配液罐中混合至完全溶解；5)按规定称取氯化钠到配液罐中混合至完全溶解；6)加注射用水至处方量，混合；7)加入针用活性炭，搅拌15分钟，加压使药液通过滤纸和钛棒过滤器，滤除活性炭至稀配罐中；8)检查pH值，用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0，9)过滤；10)在氮气流保护下将溶液灌装入5mL的西林瓶中，然后压盖密封；12)灭菌。该制备过程一共有12步，需每步完成后方可进入下步工序，严重限制生产速度，造成能耗和人力的损失，严重影响生产成本，同时还存在活性炭吸附除热源步骤，活性炭在生产过程中过滤除去，众所周知活性炭在过滤过程中往往会存在泄漏`和残留，存在潜在的安全风险。因此仍有必要提供一种制备方法，工艺简单，质量稳定。
[0006]CN200810116329.9公开了一种左乙拉西坦注射液的工艺，但是制备工艺属于无菌保证水平较低的非终端灭菌工艺。CN200810116329.9也公开了一种左乙拉西坦注射液的处方及工艺，也属于无菌保证水平较低的非终端除菌工艺。在现在的中国市场，注射液的药害屡有发生，多数是因为没有做到无菌导致，因此非终端灭菌工艺不能保证左乙拉西坦注射液的临床安全性。因此仍有必要提出一种稳定的组合物，使左乙拉西坦注射液能满足终端
【背景技术】
【权利要求】
1.一种左乙拉西坦注射液的制备方法,每5000mL注射液中含有以下重量比的组分: 500g的左乙拉西坦，8.2g的醋酸钠三水合物，45g的氯化钠，冰醋酸适量，其特征在于制备方法包括以下步骤:a.称取30°C以下的注射用水约4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全； b.将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述a溶液中，搅拌溶解；c.用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0 ；d.补加注射用水至5000mL；e.经0.22 iim的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装灭菌，得到每ImL含左乙拉西坦IOOmg 的左乙拉西坦注射液。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用的缓冲液体系为醋酸钠和冰醋酸缓冲液。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于左乙拉西坦注射液成品的pH值在5.0-6.0。
4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用 121 °C 15min灭菌工艺。
5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中不含活性碳吸附除热原步骤。
6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于原料药左乙拉西坦的细菌内毒素≤0.2Eu / mgo
7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于辅料氯化钠、醋酸钠的细菌内毒素<5Eu / g。
8.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于所制备的左乙拉西坦注射液成品细菌内毒素<0.2Eu / mg。
9.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于所制备的左乙拉西坦注射液成品细菌内毒素< 0.1Eu / mg。
【文档编号】A61K47/12GK103550143SQ201310504756
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年10月19日 优先权日:2013年10月19日
【发明者】施祥杰, 黄丹, 胡李斌, 陈浩, 李巧霞 申请人:浙江华海药业股份有限公司