专利名称：多单元缓释片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含颗粒部分和粉末部分的多单元缓释片剂。
背景技术：
控制活性组分溶出速度的药物制剂可分成单一单元药物制剂和多单元药物制剂。单一单元药物制剂主要呈片剂形式，多单元药物制剂主要呈胶囊剂或颗粒剂形式。多单元药物制剂在下述特征方面优于单一单元药物制剂(1)活性组分的吸收变化更小，(2)更易于有再现性地溶出，和(3)能适用于两种或两种以上活性组分。由于具有这些优良特性，多单元药物制剂作为缓释制剂是可取的。片剂形式的多单元药物制剂比胶囊剂或粒剂形式的多单元药物制剂更可取，这是因为片剂更容易服用。
然而，常规的多单元缓释片剂是通过下述方法制得的将核心颗粒包上药物层，用控释剂涂敷所述包衣颗粒的表面以形成缓释颗粒，将所述颗粒与粉末部分混合，然后压制成片。在压制成片期间，颗粒的缓释膜通常会破碎，导致难以控制药物的溶出。为了解决这些问题，有人提出包含不定形式颗粒和粉末部分的多单元片剂，所述颗粒由含有低熔点油脂以及活性组分的未包衣颗粒、和控释膜组成(JP-A-7-316042)，或者通过将大量由活性组分细小颗粒组成的微胶囊压片而制得的缓释压打片，所述活性组分涂敷有缓释高分子组合物，其中所述微胶囊具有介于约5μm-约400μm之间的不一致粒径，并且在水溶液中可立即崩解以分散成单独的微胶囊(日本专利第2601660号)。然而，现有技术缓释颗粒具有不确定性，并且不均匀形状使其难以涂布上均匀包衣膜、和难以制备具有稳定溶出速度的缓释片剂。
本发明目的是提供多单元缓释片剂，所述片剂表现出很小的由于打片步骤期间的压缩所致的溶出速度改变。
发明的公开我们已经发现，通过使用下述颗粒可解决上述问题，即包含由水不溶性高分子和活性组分组成的基质的颗粒(下文中称为基质颗粒)，或还涂敷有控释膜的所述基质颗粒(下文中称为涂敷颗粒)，由此完成了本发明。
更具体来说，本发明包括下述发明(1)多单元缓释片剂，其特征在于，所述片剂由颗粒部分和粉末部分组成，颗粒部分中的每一颗粒都包含由水不溶性高分子和活性组分组成的基质。(2)如(1)所述的多单元缓释片剂，其中所述颗粒包含核心颗粒和用于涂敷所述核心颗粒的、由水不溶性高分子和活性组分组成的基质层。(3)如(1)或(2)所述的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子与所述活性组分的重量比为0．7∶1-3∶1。(4)如(1)-(3)任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子是乙基纤维素。(5)如(4)所述的多单元缓释片剂，其中所述乙基纤维素的粘度为，当在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中时其粘度不低于15cps。(6)如(1)-(5)任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述颗粒涂敷有控释膜。(7)如(6)所述的多单元缓释片剂，其中所述控释膜是水不溶性高分子。(8)如(6)或(7)所述的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子是乙基纤维素。(9)如(6)-(8)任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述颗粒在不涂敷有所述控释膜时的颗粒强度不低于3000g／mm2。
本发明所用水不溶性高分子是指在药物领域中用作缓释包衣剂、肠溶包衣剂、胃溶包衣剂等的水不溶性高分子，其包括例如乙基纤维素、纯化虫胶、白虫胶、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯等，在这些高分子中，乙基纤维素是最优选的。
优选根据活性组分在水或醇中的溶解度、所需缓释水平等选择水不溶性高分子的类型、取代度以及分子量以进行正当使用。这些水不溶性高分子可单独使用或联合使用。还可加入氢化油、硬脂酸、鲸蜡醇等作为包衣辅助剂、和中链脂肪酸甘油三酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、鲸蜡醇等作为增塑剂。
本发明所用乙基纤维素优选具有43-50％的乙氧基含量(取代度为2．2-2．6)。为了实施本发明，乙基纤维素具有这样的粘度，当在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中时乙基纤维素粘度不低于15cps、更优选为20-50cps。
水不溶性高分子的溶剂可随高分子类型的不同而不同。水和低级醇的混合物或低级醇通常是优选的。对于乙基纤维素，60％或60％以上的乙醇水溶液是优选的。水不溶性高分子必须能溶于这种溶剂中，并且活性组分必须能溶于或均匀分散在该水不溶性高分子溶液中。当活性组分呈分散形式时，为了改善对核心颗粒的附着并保证均匀性，将平均粒径维持在20μm以下、并且进行充分搅拌以实现均匀性是有效的。
通过改变水不溶性高分子的类型或其混合比例、或通过用控释膜对基质颗粒进行另外包衣，本发明可适用于包括水溶性药物在内的多种活性组分。因此，可用于本发明的活性组分的种类没有特别限制。可用于本发明的活性组分的实例如下二羟丙茶碱、氢溴酸右甲吗喃、盐酸苯丙醇胺、颠茄(总)生物碱、扑热息痛、茶碱、水杨酸钠、阿司匹林、布洛芬、那可丁、盐酸dl-甲基麻黄碱、磷酸二氢可待因、乙水杨胺、盐酸溴己新、马来酸d-氯苯吡胺、氨茶碱、丙羟茶碱、咖啡因等。这些活性组分可两种或两种以上混合使用。
依据本发明，根据活性组分在水中的溶解度、形成基质颗粒的水不溶性高分子的类型、水不溶性高分子与活性组分的混合比例以及其它因素，能自由地控制活性组分的溶出速度。还能通过改变用于溶解水不溶性高分子的溶剂组成来控制活性组分溶出速度。在可控制活性组分溶解的范围内适当地选择形成基质颗粒的水不溶性高分子与活性组分的混合比例，其比例通常为0．7∶1-3∶1、优选为0．75∶1-1．25∶1，其中所述比例是重量比。在依据本发明进行的制备中，加到基质颗粒中的水不溶性高分子的量优选为活性组分的3倍或3倍以下。然而，如果采用所述的量难以保证所需的活性组分溶出速度，可通过用控释膜将基质颗粒包衣来更有效率地控制活性组分溶出速度。在这种情况下，将基质颗粒的颗粒强度保持在优选不低于3000g／mm2、更优选不低于3500g／mm2。这样使得包衣颗粒在与粉末部分混合和压制成片期间几乎不破碎。因此就能减少包衣颗粒溶出速度的变化。
可通过选择所用水不溶性高分子的类型、取代度和分子量、以及适当地选择该水不溶性高分子与活性组分的混合比例来控制颗粒强度。
下面举例说明本发明的实施方案，但本发明并不限于此。
如果想在短时间内控制包含在基质颗粒中的活性组分的溶解，或者如果想控制在水或醇中轻微溶解的活性组分的溶解，可将基质颗粒以自身形式使用，这是因为不用将其包衣上控释膜就能容易地控制溶解。另一方面，如果想长时间控制包含在基质颗粒中的活性组分的溶解，需要用控释膜以适于所需溶出速度的量将颗粒包衣。可在本发明中使用的控释膜包括水不溶性高分子，例如上文例举的水不溶性高分子，乙基纤维素是优选的。
可任选用于基质颗粒的核心颗粒可以是结晶纤维素的球形颗粒或乳糖-结晶纤维素的球形颗粒(例如Celphere；旭化成公司生产，Nonpareil；Freund工业公司生产)。核心颗粒的平均粒径优选为100-1000μm。
使用核心颗粒制备基质颗粒的方法包括使用复合型包衣机、旋转流化包衣机、流化床包衣机等的方法。不使用核心颗粒的制粒方法包括使用捏合机或制粒机的湿圆柱制粒法，和使用LEADEGE Mixer、HighSpeed Mixer等的热熔化、搅拌制粒法。为了用控释膜将基质颗粒包衣，可使用常规流化床包衣机或通风锅包衣机等。如果需要的话，也可随后进行固化操作。固化操作优选在70℃或更高温度下进行。
本发明中使用的粉末部分是指包含活性组分(药物)之外的组分、和如果需要的话与包含在基质颗粒中的活性组分相同和／或不同的活性组分的部分，给药后粉末部分可立即崩解，以使活性组分(药物，如果含有的话)开始溶解。活性组分之外(药物)的组分可以是片剂中常用的赋形剂、崩解剂、润滑剂等，例如微晶纤维素、轻质硅酸酐、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁等，它们可混合使用。
在本发明片剂中，颗粒部分与粉末部分的重量混合比例优选为1∶0．5或1∶0．5以上。如果粉末部分的比例低于0．5，则可能会阻止迅速崩解成亚单元，或者由于颗粒部分相互接触使得片剂的可加工性变差。粉末部分的用量没有上限。对于将颗粒部分与粉末部分混合并压制成片，没有特别限制，可用任意常规混合器或打片机依据常规方法来进行。本发明可提供溶出速度变化很小、甚至采用了较高压力也是如此的缓释片剂。所用压力通常不低于0．6t、优选为1．0-2．5t。
附图简要说明附
图1表示在实施例1中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图2表示在实施例2中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图3表示在实施例3中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图4表示在实施例4中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图5表示在实施例5中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图6表示在比较实施例1中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图7表示在比较实施例2中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图8表示在比较实施例3中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图9表示在比较实施例4中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
附图10表示在比较实施例5中制得的缓释颗粒和片剂的溶出测试结果。
实施本发明最佳方式通过下述实施例和测试实施例更详细地举例说明本发明。
实施例1将500g二羟丙茶碱分散到4000g 95％乙醇中，用胶体磨将该分散液研磨，以调节平均粒径使其不超过20μm。然后将500g乙基纤维素(当在25℃以5％重量溶于甲苯-乙醇混合溶剂(8∶2 w／w)中时其粘度为20cps；乙氧基含量为48．0-49．5％(取代度为2．41-2．51))(下文称为“乙基纤维素-20cps”)溶于该分散液中。然后通过底部喷雾型流化床包衣机(Powrex Co．，Ltd．生产，GPCG-1)将由此制得的分散液涂敷在1000g核心颗粒(Celphere CP-305)上，以制备基质颗粒(乙基纤维素∶二羟丙茶碱=1∶1(w／w))。将一部分由此制得的基质颗粒与一部分成型用颗粒混合，其中所述成型用颗粒是通过使用流化床制粒器(Freund工业公司，FLO-1型)将571．4g 7％羟丙基纤维素／纯化水喷到800g乳糖与玉米淀粉以7∶3的比例混合所得的粉末部分制粒而制得的。以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
实施例2将500g氢溴酸右甲吗喃和500g乙基纤维素(当在25℃以5％重量溶于甲苯-乙醇混合溶剂(8∶2 w／w)中时其粘度为45cps；乙氧基含量为48．0-49．5％(取代度为2．41-2．51))(下文称为“乙基纤维素-45cps”)溶于9000g 95％乙醇中。然后通过底部喷雾型流化床包衣机(Powrex Co．，Ltd．生产，GPCG-1)将由此制得的溶液涂敷在1000g核心颗粒(Celphere CP-305)上，以制备基质颗粒(乙基纤维素∶氢溴酸右甲吗喃=1∶1(w／w))。将一部分由此制得的基质颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合。以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
实施例3通过底部喷雾型流化床包衣机(Powrex Co．，Ltd．生产，GPCG-1)，用通过把300g乙基纤维素-20cps和15g柠檬酸三乙酯溶于7185g 76％乙醇而制得的包衣溶液将在实施例2中制得的基质颗粒包衣，以制备包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
实施例4通过将600g盐酸苯丙醇胺和600g乙基纤维素-20cps溶于8800g 76％乙醇中来制备基质溶液。通过底部喷雾型流化床包衣机(PowrexCo．，Ltd．生产，GPCG-1)将由此制得的基质溶液涂敷在1000g核心颗粒(Celphere CP-305)上，以制备基质颗粒(乙基纤维素∶盐酸苯丙醇胺=1∶1(w／w))。
通过把440g乙基纤维素-20cps和22g柠檬酸三乙酯溶于10537g 76％乙醇来制备包衣溶液。用底部喷雾型流化床包衣机(Powrex Co．，Ltd．生产，GPCG-1)将由此制得的包衣溶液涂敷在基质颗粒上，以制得包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
实施例5通过与实施例4所示相同的方式制备具有表1所述组成的包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
比较实施例1通过与实施例1所述相同的方式制备具有表2所示组成的基质颗粒。将一部分由此制得的基质颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
比较实施例2通过与实施例2所述相同的方式制备具有表2所示组成的基质颗粒。将一部分由此制得的基质颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
比较实施例3将1129g盐酸苯丙醇胺和71g羟丙基纤维素(羟丙基纤维素含量为53．4-77．5％)溶于2188g纯化水。通过底部喷雾型流化床包衣机(Powrex Co．，Ltd．生产，GPCG-1)将该溶液涂敷在1000g核心颗粒(Celphere CP-305)上，以制备未包衣颗粒。然后把440g乙基纤维素-20cps和22g柠檬酸三乙酯溶于10531g 76％乙醇中，将所得溶液涂敷到未包衣颗粒上以制备包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
比较实施例4通过与实施例3所述相同的方式制备具有表2所示组成的包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
比较实施例5通过与实施例3所述相同的方式制备具有表2所示组成的包衣颗粒。将一部分由此制得的包衣颗粒与一部分通过与实施例1所述相同方式制得的成型用颗粒混合，以0．2％的量将硬脂酸镁加到该混合物中，然后用旋转式压片机(在1．5t和2．5t压力下)将所得混合物压制成片，制得了每片重290mg的片剂。
实施例和比较实施例制剂总结在表1和2中。表1
表2
测试实施例1对实施例1～5和比较实施例1～5所得的颗粒和片剂进行溶出测试。溶出试验按日本药典一般测定法溶出测定方法2进行。
溶出测试结果见图1～10。
测试实施例2将依据实施例1-5和比较实施例1-5制得的基质颗粒(未包衣颗粒)进行颗粒强度测试。使用GURAN0颗粒强度测验器(冈田精工株式会社)，用2kg的压力盒以0．10μm／sec的压缩速度进行该测试。依据下述公式计算颗粒强度，其中颗粒破碎时的装载重量定义为p(峰值)(颗粒强度)=2．8p／(颗粒截面积)测试结果如表3和4所示。
表3 [实施例1-5颗粒(未包衣颗粒)的强度测试结果]
表4 [比较实施例1-5颗粒(未包衣颗粒)的强度测试结果]
上述结果揭示了下述事实。
用作为模型药物的二羟丙茶碱和乙基纤维素-20cps以1∶1的混合比例制得的基质颗粒可使活性组分在100分钟内达到50％溶出，并且表现出很小的由打片所致的溶出速度变化(实施例1)。另一方面，用二羟丙茶碱和乙基纤维素-7cps以1∶1的混合比例制得的基质颗粒可使活性组分在30分钟内达到50％溶出，并且表现出由打片所致的溶出速度增加(比较实施例1)。与实施例1基质颗粒相比，比较实施例1基质颗粒的50％溶出时间缩短了，考虑这是由于乙基纤维素的粘度水平从20cps降至7cps所致。由于打片所致的溶出速度的增加可以认为是因为实施例1基质颗粒的颗粒强度为3500g／mm2，而比较实施例1基质颗粒的颗粒强度低至2700g／mm2。
用作为模型药物的氢溴酸右甲吗喃和乙基纤维素-45cps以1∶1的混合比例制得的基质颗粒可使活性组分在60分钟内达到50％溶出，并且表现出很小的由打片所致的溶出速度变化(实施例2)。通过用15％乙基纤维素-20cps将上述基质颗粒包衣所制得的包衣颗粒可使活性组分在180分钟内达到50％溶出，并且表现出很小的由打片所致的溶出速度变化(实施例3)。
用作为模型药物的盐酸苯丙醇胺和乙基纤维素-45cps以3∶1的混合比例制得的基质颗粒可使活性组分在20分钟内达到50％溶出，并且几乎不能提供令人满意的缓释(比较实施例2)。通过用20％乙基纤维素-20cps将用乙基纤维素-45cps和药物以1∶1的混合比例制得的基质颗粒包衣所制得的包衣颗粒可使活性组分在100分钟内达到50％溶出，并且表现出很小的由打片所致的溶出速度变化(实施例4)。
不使用乙基纤维素、使用常规粘合剂(HPC-L)制备未包衣颗粒，然后用乙基纤维素-20cps包衣以形成包衣颗粒。该包衣颗粒在100分钟内表现出50％溶出，但是由打片所致的溶出速度变化很大(比较实施例3)。实施例3和4包衣颗粒表现出很小的由打片所致的溶出速度变化，而比较实施例3颗粒表现出很大的变化。考虑这是因为前二者的未包衣颗粒(基质颗粒)的颗粒强度分别为3500g／mm2和3500g／mm2，而后者的颗粒强度低至1600g／mm2。
在除了用乙基纤维素-7cps代替未包衣颗粒(基质颗粒)所用乙基纤维素之外通过与实施例4所述相同方式制得的包衣颗粒(比较实施例4)中，包衣颗粒的50％溶出时间几乎与实施例4包衣颗粒一样。但是与实施例4包衣颗粒相比，由打片所致的溶出速度变化增加了。这可能是因为比较实施例4缓释颗粒的颗粒强度低至2600g／mm2。
在除了用于未包衣颗粒(基质颗粒)的乙基纤维素-45cps与药物的混合比例变至0．75∶1之外通过与实施例3所述相同方式制得的包衣颗粒中，表现出很小的由打片所致的溶出速度变化(实施例5)。然而，在除了用于未包衣颗粒(基质颗粒)的乙基纤维素-45cps与药物的混合比例变至0．5∶1之外通过与实施例3所述相同方式制得的包衣颗粒中，表现出多少有几分增加的由打片所致的溶出速度变化(比较实施例5)。这可能是因为实施例5未包衣颗粒的颗粒强度高至3300g／mm2，而比较实施例5未包衣颗粒的颗粒强度低至2800g／mm2。
工业实用性本发明多单元缓释片剂与其中活性组分表面涂敷有缓释基质的常规颗粒不同，这是因为在本发明片剂中，每一颗粒都包含由水不溶性高分子和活性组分混合物组成的基质。这使得本发明颗粒在与粉末部分混合以及压制成片期间几乎不破碎。因此，溶出速度变化很小。此外，通过用水不溶性高分子将未包衣颗粒(其中位包衣颗粒由硬基质组成)包衣而制得的包衣颗粒在压制成片时可防止包衣破碎。因此，本发明片剂可提供稳定的溶出速度。
权利要求
1．多单元缓释片剂，其特征在于，所述片剂由颗粒部分和粉末部分组成，颗粒部分中的每一颗粒都包含由水不溶性高分子和活性组分组成的基质。
2．权利要求1的多单元缓释片剂，其中所述颗粒包含核心颗粒和用于涂敷所述核心颗粒的、由水不溶性高分子和活性组分组成的基质层。
3．权利要求1或2的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子与所述活性组分的重量比为0．7∶1-3∶1。
4．权利要求1-3任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子是乙基纤维素。
5．权利要求4的多单元缓释片剂，其中所述乙基纤维素的粘度为，当在25℃以5％重量溶于甲苯和乙醇混合溶液(8∶2 w／w)中时其粘度在15cps或以上。
6．权利要求1-5任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述颗粒涂敷有控释膜。
7．权利要求6的多单元缓释片剂，其中所述控释膜是水不溶性高分子。
8．权利要求6或7的多单元缓释片剂，其中所述水不溶性高分子是乙基纤维素。
9．权利要求6-8任一项所述的多单元缓释片剂，其中所述颗粒在不涂敷有所述控释膜时的颗粒强度在3000g／mm2或以上。
全文摘要
多单元缓释片剂,其特征在于,所述片剂由颗粒部分和粉末部分组成,颗粒部分中的每一颗粒都包含由水不溶性高分子和活性组分组成的基质。另一片剂,其特征在于,每一颗粒都涂敷有控释膜。本发明目的是提供多单元缓释片剂,所述片剂表现出很小的由于打片步骤期间的压缩所致的溶出速度改变。
文档编号A61K9/20GK1294510SQ98814059
公开日2001年5月9日 申请日期1998年8月7日 优先权日1998年4月17日
发明者土田一高, 青木真司 申请人:大正制药株式会社