的毒性和毒代动 力学概况。按照下表1中所示来施用试验品：
[0055] 表1.在食蟹猴中的毒性和毒代动力学研究
[0057] * =每个剂量后有7天的清除期。给药错开45分钟。
[0058] ** =向一只动物施用80mg/kg，并向另一只动物施用160mg/kg。
[0059] 对该研究监测的参数包括：死亡率、临床征象和体重。收集血液样本进行TK评价。 对于最高且包括160mg/kg的剂量，没有注意到死亡或与治疗相关的临床征象。基于在研究 期间所监测的参数，单次最大耐受剂量（MTD)被测定为大于160mg/kg。
[0060] 实施例4
[0061] 在大鼠中的十四天重复剂量毒件和毒代动力学
[0062] 进行此研究以评价降伊波加因 -HC1在根据下表2经口（填喂）施用给大鼠 14天 后的毒性概况：
[0063] 表2.在大鼠中的毒性和毒代动力学研究
[0065] 每天通过单次经口填喂向雄性和雌性Sprague-Dawley大鼠（10只/性别/组） 施用0、25、50或100mg/kg降伊波加因 HC1，持续14天。在0(对照）和100mg/kg群组中， 保留额外的5只大鼠/性别/组达28天的恢复期，在此期间不施用药物。以类似方式向6 只大鼠/性别/组（3只大鼠/性别对照）给药并在研究第1天和第14天取样分析血液中 的降伊波加因-HC1浓度。观察大鼠的死亡率、临床征象、体重、摄食量、眼科学（给药前、2 周期间和在恢复结束时）、血液学、凝血、临床化学，尿分析、肉眼尸检、器官重量和组织病理 学（全组织面板，外加脑和脊髓的5个切片的免疫细胞化学（通过GFAP和钙结合蛋白染 色））。对死亡率（未发生）、临床征象、眼底镜检查、血液学、凝血参数、临床化学、尿分析、 肉眼尸检或组织病理学没有与试验品相关的影响。在高剂量（l〇〇mg/kg)群组中，摄食量和 体重略微下降（摄食量：在雄性和雌性中为-4. 7% ;体重：在雄性中为-5. 5%且在雌性中 为-2. 6% )。中剂量和高剂量群组中肝重量的小幅增加与组织病理学变化没有关联，并且 被认为是偶然的。在对GFAP或钙结合蛋白染色的切片中未观察到脑的治疗相关差异。
[0066] 此研究中的N0AEL剂量被视为100mg/kg (该研究中所测试的最高剂量）。
[0067] 实施例5
[0068] 在狗中的十四天重复剂量毒件和毒代动力学
[0069] 此研究的目的是测定降伊波加因 HC1在根据下表3经口（填喂）施用给狗14天 后的毒性概况：
[0070] 表3.在狗中的毒性和毒代动力学研究
[0072] 每天通过单次经口填喂向4只雄性和4只雌性狗的群组施用0、0. 5、1. 0和5. Omg/ kg/天剂量的降伊波加因 HC1，持续14天。额外的一组4只雄性和4只雌性狗接受媒介物 对照或5. Omg/kg/天达14天并在停止给药后再保持28天，以评估从任何潜在的药物诱导 性变化的恢复。该研究根据GLP指南来进行且包括在研究期间以适当的间隔全面检查临 床征象、体重、临床病理参数、眼科检查、ECG记录和用于药物水平的生物分析测量的血浆分 析。在给药阶段结束时以及在恢复阶段结束时，所有狗接受完整的宰后检查，包括主要器官 的肉眼检查和一系列组织的组织检查。从大脑、小脑、脑干和脊髓获得脑的额外切片并进行 组织学检查以评价对脑组织病理的潜在影响。此外，利用GFAP(用于胶质增生迹象）和钙 结合蛋白（用于小脑浦金氏细胞（Purkinje cell)的更全面检查）的免疫组织化学染色检 查这些切片。在来自任何治疗组的任何狗中，在给药或恢复阶段期间没有观察到在临床观 察、体重、临床病理参数、眼科检查、ECG记录或尸检肉眼病变方面的不良效应的迹象。在该 研究第1天和第14天的血浆药物水平测量的结果示出在下表4和表5中。在给药后0. 5 与0. 9小时之间达到降伊波加因-HC1的最大血浆浓度（C_)，随后血浆浓度在最多24小时 的时间段内逐渐下降，但是在第4组的雄性狗和雌性狗中，在第1天和第14天的给药后24 小时仍检测到显著的降伊波加因水平。
[0073] 在此研究中鉴定的唯一目标组织是接受5mg/kg/天的狗的泪腺。泪腺变化的特征 是腺泡细胞的轻度到中度萎缩和变性，伴有棕色/黄色素的轻度到中度积累和单核细胞的 浸润。在此剂量组中的受影响狗的引流下颂淋巴结中存在相关的单核浸润。尽管此高剂量 组中的几只狗在眼科检查时出现独立的眼睛异常，但是这些眼睛征象和泪腺变化的外观之 间无明显的关联，表明这些形态变化没有导致腺体的充分功能异常以产生眼睛外部结构的 物理变化。在这些高剂量狗中，没有与药物治疗相关的局部刺激的明显迹象。没有在利用 常规组织病理学或免疫组织化学评价的任何其它组织包括脑的广泛切片中观察到药物诱 导效应的迹象。对恢复组中动物的检查显示这种泪腺变化再生的明显迹象。虽然在停药28 天后腺体的腺泡细胞仍有明显的轻度萎缩，但是没有观察到持续和不间断的变性或细胞浸 润的迹象。基于在5mg/kg/天下的泪腺变化，此研究中的NOAEL为lmg/kg/天。结果汇总 于表4和表5中。
[0074] 表4.第1天和第14天的雄性狗中的降伊波加因的平均血浆毒代动力学参数
[0076] 表5.第1天和第14天的雌性狗中的降伊波加因的平均血浆毒代动力学参数
[0078] 实施例6
[0079] 人类药代动力学研究
[0080] 在双盲研究中，用降伊波加因 HC1的片剂经口治疗空腹健康志愿者（6人/队列） 一次。在递增队列中，志愿者接受3mg、10mg、30mg或60mg降伊波加因。结果提供在下文中。 所有参数是线性且在试验中未观察到临床相关性不良效应。
[0081] 绘制从3mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随 时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1. 9小时观察到5. 2ng/ml的平均C_，同 时获得3. lng/ml的平均AUC/24小时。
[0082] 绘制从10mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随 时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后2. 9小时观察到14. 5ng/ml的平均C_，同 时获得10. 6ng/ml的平均AUC/24小时。
[0083] 绘制从30mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随 时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1. 75小时观察到55. 9ng/ml的平均C_， 同时获得29. 2ng/ml的平均AUC/24。
[0084] 绘制从60mg降伊波加因游离碱在空腹条件下的单次给药后降伊波加因游离碱随 时间变化的受试者平均血清水平曲线。在施用后1. 75小时观察到116ng/ml的平均C_，同 时获得61ng/ml的平均AUC/24。
[0085] 绘制所有4个队列的降伊波加因游离碱随时间变化的受试者平均血清水平曲线。 测定提供约 5. 2ng/ml 至约 1980ng/ml 的 Cmax和约 3. lng/ml 至约 1100ng/ml 的 AUC/24 小 时所需要的降伊波加因游离碱的外推剂量。
[0086] 实施例7
[0087] 降伊波加因在人类中的药代动力学和药效学
[0088] 招募了三十六名年龄在18-55岁之间的不吸毒男性志愿者来完成该研究。这是 一项递增单剂量、安慰剂对照、随机双盲、平行组研究。平均（SD)年龄为22. 0(3. 3)岁，平 均（SD)身高为1.82(0. 08)m，且平均（SD)体重为78. 0(9. 2) kg。二十六个受试者是白种 人，3个亚洲人、1个毛利人、1个太平洋岛民以及5个其他人种。本研究的协议由Lower South Regional Ethics Committee(LRS/12/06/015)批准，且该研究注册在 Australian New Zealand Clinical Trial Registry (ACTRN12612000821897)。所有受试者在招募前提 供签名的知情同意书，且基于病史审查、身体检查、安全实验室测试、生命体征和ECG被评 估为适合参加。
[0089] 在每个剂量水平下，基于由计算机产生的随机码，6名参与者被随机分配至接受降 伊波加因且3名被随机分配至接受安慰剂。给药以最低的降伊波加因剂量开始且随后的队 列在完成队列的安全性、耐受性和盲性药代动力学被审查且剂量递增被独立的数据安全监 测委员会（Data Safety Monitoring Board)批准后接受下一个最高剂量。在至少10小时 的整夜禁食后，随240ml水施用盲性研究药物的胶囊。参与者不接受任何食物，直到给药后 至少5小时。参与者从施用药物前12小时被限制在研究地点，一直到给药后72小时，且存 在后续的门诊评估直到给药后216小时。
[0090] 获取血液用于给药前和在给药后 0· 25、0· 5、0· 75、1· 0、1· 25、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、 4. 5、5、5· 5、6、7、8、10、12、14、18、24、30、36、48、60、72、96、120、168 和 21