用于治疗微生物区系相关的精神病况和疾病的组合物和方法
【技术领域】
[0001] 本发明通常涉及医学、肠胃病学、药理学以及微生物学。在可选实施方案中，本发 明提供了用于治疗、改善以及预防哺乳动物中多种病症和病况的组合物和方法，所述病症 和病况包括具有遗传倾向的病症和慢性病症，其中肠中的微生物或细菌区系是至少一种病 因因素或者症状产生因素，例如其中肠中的微生物或细菌区系产生神经毒素或神经毒性 剂，其通过胃肠（GI)道（例如结肠）进入身体并到达全身空间，例如通过神经流或者经由 循环到达包括脑在内的中枢神经系统（CNS)、周围神经系统（PNS)以及其它神经系统。在可 选实施方案中，本发明的方法和组合物包括或者包括使用包含活性剂的药剂、配制剂和药 物，所述活性剂可以抑制或者根除引起各种精神病症的微生物区系重叠感染。已经发现这 些组合物在大范围的病症中是有效的，特别是在强迫症群组（0⑶）中。
[0002] 发明背景
[0003] 直至最近几年，包括强迫症（0⑶）在内的大部分精神病症已经并且持续被认为是 由心理或精神失常引起的。Sigmund Freud指出0CD行为是由于后来表现为症状的无意识 冲突。他回忆儿童早期的经历，在该经历中"需要触摸"被父母从外部禁止，产生了 0⑶型 行为。目前大部分0CD疗法都是心理疗法，但是也可以使用药物来抑制脑内的某些神经递 质的活性。
[0004] 强迫症归类于"焦虑障碍"中，其中患者具有产生旨在减轻焦虑的不安、忧惧、担 忧、恐惧、重复行为的思维过程。强迫意念可以与强迫行为相关。症状可以包括重复的宗教 思想、反感特定的数字、紧张仪式（nervous rituals)、开关门、过度洗涤或清洗、重复检查、 极度囤积的手臂或腿部运动（extreme hoarding movements of arms or legs)或者进入和 离开房间。这些症状妨碍了生活，并且可以使朋友和亲人疏远。它们可以引起严重的情绪 痛苦和财务危机。然而，0CD患者能够识别他们的强迫意念和强迫行为，并且他们认识到它 们是不合理的。这进一步使他们痛苦。他们中超过80%开始于童年，并且在0CD和共有此 类行为的其它病症之间存在一定量的交叉，所述其它病症包括自闭症谱系障碍、ADHD、PTSD 以及深度焦虑。
[0005] 患有0⑶的患者不具有低于平均水平的智力，并且事实上0⑶与较高的IQ相关。 0CD综合征也可以与下述疾病共存：重度抑郁症、双相障碍、神经性厌食症、易饿病、广泛性 焦虑障碍、妥瑞症、艾斯伯格症候群、注意缺陷多动障碍。强迫性皮肤搔抓症、拔毛症以及身 体畸形恐惧症可能与〇⑶相关。延迟睡眠可能也是〇⑶患者的特征，但是特别地，抑郁是ora 患者中十分常见的综合征。在大约80%的病例中，症状在18岁之前出现，其中1% -3%的 群体患有该病症。据估计，在美国，0⑶的终身患病率为2. 5%。一些估计还说明大约220 万美国居民患有或者已经患有〇⑶。其它国家具有类似的比率。
[0006] 因此，患有该残疾及其相关共病的患者正在寻求疗法上的一些进步，而非继续做 部分有效但是不会治愈的心理干预，如行为疗法和认知/行为疗法。药物治疗可以致使症 状大幅减轻，但是在整个生命期间，症状继续维持在适中的水平。完全无症状是罕见的。
[0007] 已经注意到患有孤独症的儿童在其粪便中具有异常的梭状芽胞杆菌属 (Clostridia)细菌和脱硫弧菌属（Desulfovibrio)细菌，参见例如Finegold (2012) Anaerobe 18:260〇
[0008] 发明概述
[0009] 在可选实施方案中，本发明提供包含至少一种活性剂的配制剂、药物或药物制剂， 其中所述活性剂包括：
[0010] (a)利福昔明、肠道缓释（EIR)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平（rifampicin) (或利福平（rifampin))、利福布汀、利福喷丁（rifapentine)、利福拉齐、二环霉素、 XIFAXAN?(Salix Pharmaceuticals)，或者它们的混合物或组合，
[0011] (b)氨基糖苷类、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、甲基姿苏霉素 (verdamicin)、突变霉素（mutamicin)、西索米星、奈替米星、瑞特米星（retymicin)和/或 卡那霉素，或者它们的混合物或组合，
[0012] (c)氨曲南、AZACTAM?、CAYST0N?、氨曲南大环内酯、克拉霉素（TRUCLAR?、 CRIXAN?、CLARITT?、CLARAC?、BIAXIN?、KLARICID?、KLACID?、KLARAM?、KLABAX?、 CLARIPEN?、CLAREM?、CLARIDAR?、FR0MILID?、CLACID?、CLACEE?、VIKR0L?、INFEX?、 CLARIWIN?、RESCLAR?、RANBAXY?或 CLARIHEXAL ?)、地红霉素（DYNABAC?)、罗红霉素 (XTHR0CIN?、R0XL-150?、R0X0?、SURLID?)、泰利霉素（KETEK?)、阿奇霉素、ZITHR0MAX?、 AZITHR0CIN?)，或者它们的混合物或组合，
[0013] (d)铋抗生素、水杨酸亚铋、PEPT0-BISM0L?、PINK BISMUTH?，或者它们的混合物或 组合，
[0014] (e)万古霉素、链霉素、非达霉素、庆大霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、新霉 素、奈替米星、巴龙霉素、rhodostreptomycin、妥布霉素、阿泊拉霉素，或者它们的混合物或 组合，
[0015] (f) (a)、（b)、（c)、（d)或（e)中的任何一种或几种的混合物或组合；
[0016] 其中所述配制剂、药物或药物制剂被配制成可咀嚼的递送载体、口香糖、软糖 (gummy)、糖果、锭剂、冰淇淋或冰冻食品，或者酸奶，
[0017] 并且任选地单位剂量为儿童单位剂量，且任选地所述单位剂量为每单位剂量约 10mg 至 llOOmgm，或者为每单位剂量约 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、 80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、 375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、lOOOmg 或 llOOrng或者更多，
[0018] 并且任选地每日剂量为每天约 100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、 275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、 75011^、80011^、90011^、100011^或110011^或者更多，或者为每天约100至110011^111，
[0019] 或者任选地将所述单位剂量设定为bid(-天两次）、tid(-天三次）、一天四次、 一天五次或一天六次或者更多，将所述单位剂量和每日剂量调整为：对于成人每天中值剂 量而言，一天约1000mg/70kg或者一天约14mg/kg (因此对于成人使用而言，一天五次，或者 对于70kg的个体而言，每单位剂量为200mg);或者对于儿童剂量而言，一天约350mg/25kg 或者一天约15-16mg/kg ;或者等同量（因此对于儿童使用而言，一天五次，或者对于25kg 的个体而言，每单位剂量为70mg)，
[0020] 并且任选地所述配制剂、药物或药物制剂包含利福昔明与万古霉素的组合。
[0021] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含：调味剂或甜味剂、阿斯 巴甜（aspartamine)、甜叶菊、罗汉果、三氯蔗糖、糖精、甜精、木糖醇、香草、人造香草或巧克 力或草莓香料、人造巧克力香精或者它们的混合物或组合。在可选实施方案中，所述配制 剂、药物或药物制剂还包含：防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾。
[0022] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含或者添加有：至少一种益 生菌或益生元，其中任选地所述益生元包括菊粉、乳果糖、洋蓟提取物、菊苣根、燕麦、大麦、 各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类或flacks或药草，其中任选地所述益生菌包括培养的 或粪便中提取的微生物或细菌或细菌组分，并且任选地所述细菌或细菌组分包括或者来源 于拟杆菌（Bacteroidetes)、厚壁菌（Firmicutes)、乳酸杆菌（Lactobacilli)、双歧杆菌 (Bifidobacteria)、大肠杆菌（E coli)、奠链球菌（Strep fecalis)以及等同物。
[0023] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含或者添加有：至少一种凝 结剂，其中任选地所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、粉状面粉、粉状马铃薯或马铃薯淀粉、 吸收剂聚合物、可吸收的改良聚合物(AMP?), EndoClot, Santa Clara, CA)和/或玉米粉 或玉米淀粉。
[0024] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含或者添加有：至少一种 抗炎剂，其中任选地所述炎症药剂包括或者为4-氨基-水杨酸酯（盐）或5-氨基-水杨 酸酯（盐）、奥沙拉秦（例如DIPENTUM?)、美沙拉嗪（也被称为马沙拉嗪或5-氨基水杨酸 (5-ASA)，例如 ASAC0L?或 LIALDA ?)、柳氮磺胺吡啶（例如 AZULFIDINE?、SALAZ0PYRIN?或 SULAZINE?)和/或巴柳氮（例如C0LAZAL?或C0LAZIDE ?)，或者它们的等同物或它们的组 合。
[0025] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含或者添加有选自下述中 的一种或多种的添加剂：盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸性中和剂、标志物、细 胞标志物、药物、抗生素、对比剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH稳定 剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂和/或益生元 营养物。
[0026] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包括或者添加有：至少一种生 物膜破坏化合物（Biofilm Disrupting Compound)，其中任选地所述生物膜破坏化合物包 括酶、脱氧核糖核酸酶（DNA酶）、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散 蛋白B ;群体感应抑制剂、核糖核酸III抑制肽、山柑藤（Salvadora persica)提取物、感受 态刺激肽、棒曲霉素和青霉酸；肽-抗菌肽（cathelicidin)来源的肽、小的裂解肽、PTP-7、 一氧化氮、新乳液（neo-emulsions);臭氧、裂解性菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成 的铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-乳香脂酸（AKBA)、麦咖 啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-同型半胱氨酸、栉齿藻（Delisea)呋 喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或者它们的任何组合。
[0027] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂被配制为肠内延迟或逐步释放 组合物或配制剂，并且任选地所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在pH为7时溶解 的抗胃溶包衣（gastro-resistant coating)，，例如用基于丙稀酸的树脂或等同物，例如 聚（甲基）丙稀酸酯，例如甲基丙稀酸共聚物B、NF如EUDRAGIT S?(Evonik Industries AG，Essen，Germany)，包被活性成分，所述抗胃溶包衣在pH为7或者更高时溶解，例如包括 多基质（MMX)配制剂。
[0028] 在可选实施方案中，所述配制剂、药物或药物制剂还包含或者添加有：另外的抗菌 剂或抗生素，其中任选地所述另外的抗菌剂或抗生素包括：氨苄西林、舒巴坦四环素、头孢 菌素、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南、MONAN?、MER0NEM?、单酰胺菌素、林肯胺、克林霉素、 DALACIN?、喹诺酮、氟喹诺酮、磺胺、弗氏菌素、NE0BI0TIC?、硝基咪唑、甲硝唑、替硝唑、抗梭 菌剂或雷莫拉宁（ramoplanan)、氨基糖苷类抗生素、庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、 甲基姿苏霉素、突变霉素、西索米星、奈替米星、瑞特米星、卡那霉素、酰胺醇（amphenicol)、 安莎霉素、内酰胺抗生素、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素、氧头孢烯、林肯胺 抗生素、克林霉素或林可霉素、糖肽类抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷 莫拉宁、德卡拉宁（decaplanin)、多肽类抗生素、放线菌素、放线菌素 D、杆菌肽、杆菌肽、四 环素、2,4_二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素（(：13￥3(^11)、棒曲霉素（(313化€(^1^11)、棒曲霉 素（claviform)、棒曲霉素（expansine)、棒曲霉素（clavatin)、苹果菌素（expansin)、棒曲 霉素（gigantin)、棒曲霉素（leucopin)、棒曲霉素（patuline)或展青霉素（patulin)或者 它们的等同物或它们的组合。
[0029] 在可选实施方案中，本发明提供了包含本