变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的方法和设备的制造方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂冻干技术领域，特别涉及一种变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的方法和设备。
【背景技术】
[0002]真空冷冻干燥(vacuum freeze-drying)，也称作冷冻干燥(freeze-drying)，简称冻干，是将物料冻结到共晶点温度以下，在低压状态下，通过升华除去物料中水分的一种干燥方法；特别适用于生物制剂的货架期的延长及品质的改善，例如蛋白质、疫苗、微生物等。一般的干燥方法是将物料中的水分由液态转变为气态，而冷冻干燥是将物料中的水分先由液态转变为固态再由固态转变为气态。水的冻结是一个放热的过程，冰的升华是一个吸热过程，所以冻干系统主要由制冷、供热、真空三大操作组成。
[0003]冷冻是冻干过程中耗时最短的一阶段，但其影响着整个过程的几个关键步骤:升华、解析及冻干制品的品质，例如蛋糕的形状、孔隙度、蛋白质的聚合等。干燥是冻干中耗时较长的阶段，分为第一干燥(升华)及第二干燥(去解析)两个小阶段。
[0004]冷冻过程中冰晶的大小决定着干燥矩阵中空隙的大小，即影响升华速率；然而解析的速率又主要由冰晶比表面积的大小决定。冰晶越大，蒸发传热越快，所以升华时间越短；比表面积越大，未冻结水蒸发越容易，即解析阶段越短。一般来说，较大的过冷度，即平衡冰点温度与成核温度值之间存在较大的差距，将会形成很多体积小，比表面积大的冰晶，即第一干燥阶段慢，第二干燥阶段快。然而，较小的过冷度，即控制成核温度接近于平衡冰点温度，将会形成很多体积大，比表面积小的冰晶，即快速升华，慢速解析。控制成核步骤，去除随机的成核温度导致的不同的升华及解析动力学表现，即保证了干燥过程的可控性，亦进一步保证了冻干制品的品质。简言之，冷冻阶段影响整个冻干的效率及产品的品质，例如蛋白的稳定性等。
[0005]干燥是冻干过程能耗最多的一个单元，由于真空环境中没有对流，传热传质缓慢，普通的加热板加热周期长，能耗高。半导体是一种特殊材料，采用继电器构成的换向电路，加热制冷公共端为12V的直流输出，采用半导体进行升降温，速度快，节时节能。
[0006]高效的难溶的生物类制药剂，常以脂质体为载体，增加其临床使用的效果，而此类药剂常采用冷冻干燥法获得耐储存、活性高、易运输的冻干粉、冻干针等。目前常用的辅助冻干方法有在冷冻阶段加成核试剂，另有新型的以超声处理进行控制成核温度及过冷度。要想生物类药剂活性高，则冻干处理时间越短越好，且成品含水量越低越好，形成的冰晶越细小、均匀越好。故现有技术冻干脂质体药剂存在以下缺陷:
[0007](I)普通冻干方法无法控制冷冻阶段的冰晶生长，即出现成核随机性、形状个异性等，且冰晶的大小进一步影响了干燥阶段的时间，较大冰晶在冷冻过程中有可能刺破细胞，导致药效流失。大小不一致的冰晶导致品质均匀性得不到保证。
[0008](2)添加成核试剂的冻干方法，额外添加的成核试剂，参数复杂，操作不易，成本尚O
[0009](3)新兴的超声辅助冻干技术，则易出现由于超声带来的瞬时大量潜热对药效的伤害；且有超声媒介存在的情况下超声功能才能得到发挥，而这种媒介的存在则会大大影响超声-冻干一体机的设计，带来极大不便；另超声带来的噪声亦极其刺耳。
[0010](4)常规的补水器冷凝制冷系统，传热慢，冷冻时间长；常规的普通加热板构成的加热系统，干燥时间长，耗能，对成品品质产生一定影响。
[0011](5)无论是普通的还是新型的冻干方式，都无法在冻干体系内改变样品内的含水量，从而减少冷冻及干燥时间，亦更加进一步控制成核及成品品质。
【发明内容】
[0012]为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的方法，不仅大大缩短冷冻及干燥时间，而且控制成核，冰晶的大小，进而进一步保证了冻干粉的品质。
[0013]本发明的另一目的在于提供实现上述的变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉方法的设备。
[0014]本发明的目的通过以下技术方案实现:
[0015]变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的方法，包括以下步骤:
[0016](I)制备药物-脂质体混悬液样品；
[0017](2)在给予I?10kHz、3?1kV的高压交流电处理的条件下，对样品进行脱水；
[0018](3)在-20?-40°C、给予10?25kHz，0.2?IkV高压交流电处理，对经步骤(2)处理后的样品进行冷冻干燥，直至冷冻完成；
[0019](4)在真空条件下对样品进行加热干燥，直至升华及解析完成，获得药物脂质体冻干粉。
[0020]步骤⑴所述药物-脂质体混悬液的含水率为40?80 %。
[0021]步骤(2)所述脱水，具体为:脱水至样品含水率为18?35%。
[0022]步骤(3)所述直至冷冻完成，具体为:样品核心温度达到_20°C。
[0023]步骤(4)所述直至升华及解析完成，具体为:样品核心温度达到20°C。
[0024]实现上述的变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉方法的变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的设备，包括依次连接的调配罐、计量泵、脱水器、高/低温处理室；
[0025]所述脱水器中的样品槽的上、下方设有各设一个电极板；所述高/低温处理室中的样品槽的上、下方设有各设一个电极板；所述电极板与高压变频交流电源控制箱连接；
[0026]所述高/低温处理室还与真空泵连接；
[0027]所述高/低温处理室用于对样品进行冷冻干燥和加热干燥。
[0028]所述高/低温处理室的样品槽下设有半导体制冷/加热片，半导体制冷加热片/下设有风机；所述高/低温处理室的样品槽上设有无线热电偶探头。
[0029]所述脱水器通过螺旋泵与高/低温处理室连接。
[0030]所述脱水器还与废液罐连接。
[0031]本发明在冻干药物脂质体制剂的基础上，辅助以高压变频交流电电场来进行冷冻，在冷冻前期及冷冻过程中分别给予不同的高电压交流电的处理，从而达到冷冻前期脱除部分水，缩短冷冻及干燥的时间；冷冻过程中抑制成核，但形成的冰晶细小，避免了由冷冻所造成机械损伤，且缩短了后期的干燥时间。虽然高频高压会产生部分热量，但是在冷冻过程中与半导体制冷的效果相比，其释放的潜热可忽略不计；在脱水过程中若药物对温度有严格要求，可与脱水机配套连接冷凝循环机，以控制温度；而且电场具有杀菌的特性，能够杀灭微生物，进一步保证了生物制剂的安全性，避免了后期冻干粉的灭菌处理工作。
[0032]与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果:
[0033](I)采用本发明的方法，冻干样品无需经过常规冻干过程中的超低温冰箱的预冻前处理步骤。
[0034](2)采用本发明的方法，在冷冻前期给予高频交流电处理，极强的破乳现象的发生，大大减少了样品的含水量，使得随之冷冻结晶时间得到大大减少，即后期的干燥升华阶段亦会随之相应得到大大减短。
[0035](3)采用本发明的方法，在冷冻过程中给予低频交流电处理，推迟了成核现象的发生，但正是这种抑制水分子之间氢键的结合，使得形成的冰晶数量多，颗粒小。较大的比表面积，促进了干燥过程中的解析阶段的发生，缩短了干燥时间。
[0036](3)采用本发明的方法，以半导体作为制冷及加热系统，节省了以冷凝补水器及加热板分别提供制冷、加热作用的系统的工作时间，且设备简单化。
[0037](4)采用本发明的方法，冻干粉无需经过杀菌处理，此处的原理及效果与脉冲电场处理杀菌相似
[0038](5)采用本发明的方法，冻干处理时间得到大大缩短，一定程度上避免了过长冻干处理时间导致生物药剂活性的损失的问题，进一步保证了生物制剂的功效及品质。
【附图说明】
[0039]图1为本发明的实施例的变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的设备的组成示意图。
【具体实施方式】
[0040]下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0041]实施例1
[0042]图1为本实施例的变频交流电场辅助冻干药物脂质体粉的设备的示意图。图1所示，包括依次连接的调配罐1、计量泵2、脱水器3、高/低温处理室4 ;所述脱水器3中的样品槽31的上、下方设有各设一个电极板32 ;所述高/低温处理室4中的样品槽41的上、下方设有各设一个电极板42 ;所述电极板与高压变频交流电源控制箱8连接；所述高/低温处理室4还与真空泵5连接；所述高/低温处理室用于对样品进行冷冻干燥和加热干燥。
[0043]所述高/低温处理室4的样品槽41下设有半导体制冷/加热片43，半导体制冷/加热片43与半导体电源控制箱9连接；半导体电源控制箱9包含制冷控制系统和加热控制系统，正接为制冷控制系统，反接为加热控制系统；半导体制冷/加热片43下设有风机44 ；样品槽41上设有无线热电偶探头45。所述脱水器3通过螺旋