专利名称：卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物的合成领域，具体涉及卡巴他赛中间体及卡巴他赛中间体的制备方法。
背景技术：
卡巴他赛(cabazitaxel)(见下式)是在紫杉醇(paclitael)的基础上进行结构改造而得到的，于2010年6月美国批准上市的抗前列腺癌药物，是继Degarelix之后，第2
个在美上市的前列腺癌治疗药。
权利要求
1.一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤:溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78°c 25°C，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78°C 25°C下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-5°C 5°C下，将式IV化合物与甲基化试剂的溶液与碱混合，进行10位碳上的甲基化反应，即可。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、碱金属的氢化物、胺基金属试剂和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比为I 10 ;所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比为10 200 ;所述的反应温度为-20°C 25°C。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的碱金属的氢化物为氢化钠和/或氢化钾；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂和六甲基二硅胺基钾中的一种或多种；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱的与式IV化合物的摩尔比为3 6 ;所述的甲基化试剂与式IV化合物的摩尔比为50 180。
6.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的式IV化合物由下述方法制得:溶剂中，将式III化合物与脱羟基保护基试剂进行10位碳上的脱羟基保护基反应，反应温度为-20°c 50°C，即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述的RpRdPR3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶 R3液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可； 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶液与钯碳混合，通入氢气，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可； 当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基反应包括如下步骤:将式III化合物的溶液，与脱羟基保护基试剂混合，进行10位碳上的脱羟基保护基反应，即可。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一$-R2时，所述的脱羟基保护基试剂为含氟化氢的有机碱溶液、三氟醋 R3 酸或四烷基氟化铵，所述的四烷基氟化铵中的烷基为C1 C4的直链或支链烷基；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为30% 70%;所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.1 10 ;所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C ； 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1% 20% ;所述的钯碳与式III化合物的质量比为5% 30% ;所述的溶剂为四氢呋喃、醋酸、甲苯和C1 C4的醇中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C ； 当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂为0.lmol/L lmol/L的盐酸、三氟醋酸、甲酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种；所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.1 10 ;所述的溶剂为四氢呋喃、甲苯、醋酸和二氯甲烷中的一种或多种；所述的10位碳上的脱羟基保护基反应的反应温度为-10°C 25°C。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于: 当所述的R为一$-R2时，所述的含氟化氢的有机碱溶液为氟化氢吡啶溶液、氟化氢 R3三乙胺溶液或氟化氢二异丙基乙基胺溶液；所述的含氟化氢的有机碱溶液的质量分数为50% 70% ;所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为0.5 1.5 ; 当所述的R为-COO-R4且R4为苄基或带有C1 C6的直链或支链烷基的苄基时，所述的钯碳中钯的质量百分含量为1% 10% ;所述的C1 C4的醇为甲醇；当所述的R为-COO-R4且R4为C1 C6的直链或支链烷基时，所述的脱羟基保护基试剂与式III化合物的摩尔比为1.0 5.0。
12.如权利要求1 5任一项所述的制备方法，其特征在于:所述的式III化合物由下述方法制得:无水溶剂中，在碱的作用下，将式II化合物与甲基化试剂进行7位碳上的甲基化反应，反应温度为_78°C 20°C ；
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78V 20°C下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应I 24小时后，再滴加甲基化试齐U，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的RpR2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基；所述的无水溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种；所述的碱为烷基锂试剂、胺基金属试剂、碱金属的氢化物和醇的碱金属试剂中的一种或多种；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I 5 ;所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯和/或碘甲烷；所`述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为I 10 ;所述的7位碳上的甲基化反应的反应温度为-40°C 20°C。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应包括如下步骤:在-78°C _40°C下，将式II化合物的溶液与碱混合，反应I 24小时后，再滴加甲基化试齐U，进行7位碳上的甲基化反应，即可；所述的Rp R2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；所述的烷基锂试剂为正丁基锂；所述的胺基金属试剂为二异丙基胺基锂、六甲基二娃胺基锂和六甲基二娃胺基钾中的一种或多种；所述的碱金属的氢化物为氢化钾和/或氢化钠；所述的醇的碱金属试剂为叔丁醇钠和/或叔丁醇钾；所述的碱与式II化合物的摩尔比为I 3 ;所述的甲基化试剂与式II化合物的摩尔比为5 10。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于:所述的式II化合物由下述方法制得:溶剂中，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为(TC 50。。；
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于:所述的％、R2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基；所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醚中的一种或多种； 当R为一$-R2时，所述的羟基保护反应包括如下步骤:溶剂中，在碱的作用下，将式I化 R3合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0°C 50°C ;所述的碱为正丁基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钾或六甲基二硅胺基钠；所述的碱的摩尔量为式I化合物的0.01当量 I当量；所述的羟基保护剂为N，O-双烷基硅基三氟乙酰胺，其中所述的烷基为C1 C6的直链或支链烷基；所述的羟基保护剂的摩尔量为式I化合物的2当量 20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0°C 25°C ； 当R为-COO-R4时，所述的羟基保护反应包括如下步骤:溶剂中，在路易斯酸的作用下，将式I化合物与羟基保护剂进行10位碳上的羟基保护反应，即可，反应温度为0°C 50°C;所述的路易斯酸为氯化亚铈、氯化锌或氯化亚铜；所述的路易斯酸的摩尔量为式I化合物的0.1当量 2当量；所述的羟基保护剂的摩尔量为式I化合物的2当量 20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0°C 25°C。
17.如权利要求16所述的制备方法，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基； 当R为一$-R2时，所述的羟基保护反应包括如下步骤:将式I化合物的溶液与羟基保护 R3剂混合，在o°c 10°C下滴加碱，进行10位碳上的羟基保护反应，即可；所述的碱的摩尔量为式I化合物的0.01当量 0.1当量；所述的羟基保护剂为N，O-双三乙基硅基三氟乙酰胺、N, O-双三甲基硅基三氟乙酰胺、N, O-双三异丙基硅基三氟乙酰胺或N，O-双叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺；所述的羟基保护剂的摩尔量为式I化合物的5当量 10当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为0°C 20°C ； 当R为-COO-R4时，所述的羟基保护反应包括如下步骤:将式I化合物的溶液与路易斯酸混合，在0°C 10°C下滴加羟基保护剂，进行10位碳上的羟基保护反应，即可；所述的路易斯酸的摩尔量为式I化合物的0.1当量 0.5当量；所述的羟基保护剂的摩尔量为式I化合物的9当量 20当量；所述的10位碳上的羟基保护反应的反应温度为10°C 20°C。
18.—种卡巴他赛中间体，其特征在于:其结构如式III或式IV所示；
19.如权利要求18所述的卡巴他赛中间体，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为苯基或C1 C4的直链或支链烷基；所述的R4为叔丁基或苄基。
20.如权利要求19所述的卡巴他赛中间体，其特征在于:所述的RpR2和R3独立地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
全文摘要
本发明公开了一种如式V所示的卡巴他赛中间体的制备方法，其包括如下步骤溶剂中，在碱的作用下，将式IV化合物与甲基化试剂进行10位碳上的甲基化反应，反应温度为-78℃～25℃，即可。本发明还公开了一种如式III或式IV所示的卡巴他赛中间体。本发明的制备方法收率高、产品纯度高、成本较低、安全性好、后处理过程简单并且适用于工业化生产。
文档编号C07D305/14GK103159704SQ20111041274
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月12日 优先权日2011年12月12日
发明者沈鑫, 杨继东, 何晓, 詹华杏, 李永, 武哨红, 张宏生 申请人:百灵制药(上海)有限公司