棕榈酸在制备治疗结肠癌药物中的应用

棕榈酸在制备治疗结肠癌药物中的应用
【专利摘要】本发明属于化合物新用途技术领域。涉及棕榈酸(Palmitic Acid)的药物新用途，具体涉及棕榈酸在制备治疗结肠癌和抗结肠癌转移药物中的应用。本发明通过体外CCK-8抗肿瘤活性评价试验，结果显示，所述的棕榈酸对不同转移潜能的人结肠癌细胞株SW-480，SW-620的生长具有显著的抑制作用，尤其对高转移潜能的SW-620的运动和迁移能力具有显著的抑制作用。进一步，所述的棕榈酸能用于制备抗结肠癌和抗结肠癌转移药物，且具有良好的开发应用前景。
【专利说明】
牛示桐目g在制备治疗结肠癌药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明属于化合物新用途技术领域。涉及棕榈酸（Palmitic Acid)的药物新用途， 具体涉及棕榈酸（Palmitic Acid)在制备治疗结肠癌和抗结肠癌转移药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 报道公开了结肠癌是一种恶性肿瘤，据2012年数据显示：美国估计有143460例 新发结肠癌病例，且有51690例死亡病例。在欧美，结肠癌已经成为居肺癌及乳腺癌之后第 3位引起死亡的肿瘤相关性疾病。而中国抗癌协会结肠癌专业委员会（CACA)数据显示：结 直肠癌的发病率由1999年的20. 4例/10万人增长到2009年的36. 2例/10万人，平均每 年增长6. 2%。中国2007年的发病率为29. 62例/10万，死亡率为14. 15例/10万。更值 得注意的是，迄今为止其发病率和死亡率仍然呈上升趋势。业内共识目前攻克癌症有两大 目标：一是"不生癌"，即研究正常细胞变成癌细胞的原因和机制，并加以预防；二是"让癌 不转移"，转移是影响病人生存期的首要因素，约60%以上的恶性肿瘤患者初次诊断时已有 转移。如能解决这一问题，癌症即与良性肿瘤一样，可得到治愈。有研究者将"癌转移"列 为本世纪生命科学迫切要解决的重大问题之一；转移同样是结肠癌低治愈高死亡的主要原 因，然而有关领域对结肠癌转移过程中磷脂代谢的变化及作用研究现在还基本空白。
[0003] 已知脂肪酸具有广泛的代谢功能，不仅可以以自由脂肪酸的形式存在，还可以构 成多种复杂的脂类化合物。在人体中，脂肪酸可以构成三酰甘油储存能量，可以构成磷脂成 为细胞膜的磷脂双分子层，可以作为第二信使（DAG、PIP2、LPA等）参与信号传导，也可以作 为核受体的配体影响基因的表达。据报道，很多疾病都与脂代谢紊乱有关，如：糖尿病、肥胖 病、老年痴呆症、癌症等，因此，脂肪酸含量的变化对人体健康具有重要的影响，生命体中脂 类物质及其代谢过程的研究成为疾病发病机理和诊断治疗以及医药研发过程的重点课题 之一。
[0004] 研究显示，细胞膜的脂质组成和流动性对维持细胞拓扑结构、运动能力、膜联蛋白 活性以及保持细胞正常的生理功能具有重要的影响，
[0005] 本发明基于对结肠癌转移细胞系进行的脂组学筛查研究，拟提供棕榈酸 (Palmitic Acid)的药物新用途，具体涉及棕榈酸（Palmitic Acid)在制备治疗结肠癌和抗 结肠癌转移药物中的应用。
[0006] 与本申请有关的现有技术有：
[0007] [1]Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics,2013. CA Cancer J Clin 2013;63 :11-30.
[0008] [2]Jemal A,Bray F,Center MM,et al. Global cancer statistics. CA ：a cancer journal for clinicians 2011 ；61 (2) :69-90.
[0009] [3]Desantis C，naishadham D，Jemal A. Cancer Statistics for African American,2013. CA Cancer J Clin 201363:151-166.
[0010] [4]Corley, Douglas A., Christopher D.Adenoma Detection Rate and Risk of Colorectal Cancer and Death.New England Journal of Medicine 2014(14)： 1298-1306.
[0011] [5]Hirsch HA，Iliopoulos D，Joshi A，et al. A transcriptional signature and common gene networks link cancer with lipid metabolism and diverse human diseases. Cancer cell 2010 ;17(4) :348_36L
[0012] [6]Nguyen HP，Schug KA. The advantages of ESI-MS detection in conjunction with HILIC mode separations fundamentals and applications. Journal of separation science 2008 ;31 (9) :1465-1480.
[0013] [7]Falconer J，Ross J，Fearon K，et aL Effect of eicosapentaenoic acid and other fatty acids on the growth in vitro of human pancreatic cancer cell lines. British journal of cancer 1994 ；69 (5) :826-832.
[0014] [8]Anneken DJ，Both S，Christoph R，et al. Fatty Acids. Ullmann ' s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2006 ; Pub Iished Online，DOI : 10. 1002/14356007. alO-245. pub2.

【发明内容】

[0015] 本发明的目的在于基于目前脂类物质及其代谢对生命体疾病发病的重要影响，尤 其针对结肠癌低治愈高死亡的现状，提供棕榈酸（Palmitic Acid)的药物新用途，具体涉及 棕榈酸（Palmitic Acid)在制备治疗结肠癌和抗结肠癌转移药物中的应用。
[0016] 本发明基于高通量、高分辨率、高精度的脂质分离鉴定技术与生物信息学工具结 合，全景式地展现结肠癌转移潜能递增的情况下脂质表达谱差异；基于此，进一步对结肠癌 转移细胞系进行脂组学筛查，结果显示，含棕榈酸（Palmitic Acid)的磷脂在结肠癌细胞和 转移性结肠癌细胞中的表达呈现降低趋势，证实，可以通过外加棕榈酸（Palmitic Acid)杀 死肿瘤细胞，抑制肿瘤的侵袭转移。
[0017] 具体的，本发明通过体外CCK-8抗肿瘤活性评价试验，结果显示，棕榈酸 (Palmitic Acid)对不同转移潜能的人结肠癌细胞株SW-480，SW-620的生长具有显著的抑 制作用；棕榈酸（Palmitic Acid)尤其对具有高转移潜能的SW-620的运动和迀移能力具 有显著的抑制作用，因此，棕榈酸（Palmitic Acid)能用于制备抗结肠癌和抗结肠癌转移药 物。
[0018] 更具体的，本发明提供了化合物棕榈酸（Palmitic Acid)的新用途，尤其是棕榈酸 (Palmitic Acid)在制备治疗结肠癌和抗结肠癌转移药物中的用途。
[0019] 本发明所述化合物棕榈酸（Palmitic AcicOcas号：57-10-3,分子式：C16H3202， 结构如式（I)所示：
[0020]
[0021] 本发明中，采用shotgun技术对两种不同转移潜能的人结肠癌细胞系SW_480(低 转移潜能）、SW-620(高转移潜能）进行脂质组成分析，结果显示，含棕榈酸（Palmitic Acid)的磷脂在高转移潜能细胞系SW0620相比低转移潜能细胞系SW-480中含量有降低；
[0022] 本发明中，通过体外CCK-8抗肿瘤活性评价试验，结果表明，棕榈酸（Palmitic Acid)对人结肠癌细胞株SW-480，SW-620的生长具有显著的抑制作用，进一步，所述的棕榈 酸（Palmitic Acid)能用于制备抗结肠癌和抗结肠癌转移药物，且具有良好的开发应用前 景。
[0023] 本发明的优点在于：
[0024] 1，本发明首次公开了棕榈酸（Palmitic Acid)在制备治疗结肠癌和抗结肠癌转移 药物中的新用途；迄今为止，尚未见有棕榈酸（Palmitic Acid)具有抗结肠癌和抗结肠癌 转移的活性的研究报道；
[0025] 2,本发明来自于对结肠癌细胞系进行的Iipidomics筛选，不存在由其它化合物 给出任何提示的可能，同时所述的棕榈酸用于结肠癌的治疗具有显著的效果。
[0026] 为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要 特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文 说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本 发明的范围内。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们 的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
【附图说明】
[0027] 图1 :本发明的SW-480和SW-620细胞在含不同浓度棕榈酸（Palmitic Acid)的 培养基培养下的增殖曲线。
【具体实施方式】
[0028] 本发明所涉及的化合物棕榈酸（Palmitic Acid)的制备方法参见现有技术文献8。
[0029] 实施例1 :制备化合物棕榈酸（Palmitic Acid)片剂或胶囊剂
[0030] 取20克化合物棕榈酸（Palmitic Acid)，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀， 常规压片机制成1000片；或，
[0031] 取20克化合物棕榈酸（Palmitic Acid)，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180 克，混匀，装胶囊制成1000粒；
[0032] 采用CCK-8法评价棕榈酸（Palmitic Acid)对人结肠癌细胞株的生长抑制作用及 其药物活性：
[0033] 取对数生长期的待测细胞SW-480和SW620(细胞来源于复旦大学附属肿瘤医院）， 接种于96孔板中，接种细胞浓度为2000个细胞/孔，处理组加入不同体积棕榈酸（Palmkic Acid)稀释液，使终浓度分别为0 μ M，50 μ M，100 μ M，200 μ M和300 μ M ;CCK-8法分析不同 时间点（ld、3d、5d、7d)的细胞活力，每个时间点分别检测6个复孔，每孔待测样品中加入 10 μ L CCK-8细胞增殖与活性检测试剂（日本同仁化学公司产品），CCK-8试剂与待测细胞 在培养箱内共孵育2h，然后用酶标仪（Thermo公司产品）进行检测，激发光波长为450nm， 发射光波长为630nm，96孔板读板，记录A 45。吸光值，A 63。为校正值；吸光值测定后绘制细胞 增殖曲线，比较不同实验组增殖曲线的变化；
[0034] 结果显示：随着培养基中棕榈酸（Palmitic Acid)浓度的依次增加，SW-480 和SW-620的生长速度逐渐减慢，抑制效应在SW-620细胞系中更为强烈，补充棕榈酸 (PalmiticAcid)可以抑制结肠癌细胞的增殖能力（如图1所示）；
[0035] 上述实验结果表明，棕榈酸（Palmitic Acid)对人结肠癌细胞株SW-480, SW-620 的生长具有显著的抑制作用；特别是对于高转移潜能的SW-620的运动和迀移能力都具有 显著的抑制作用；因此，所述的棕榈酸（Palmitic Acid)能用于制备抗结肠癌和抗结肠癌 转移的药物，其具有良好的开发应用前景。
【主权项】
1. 踪桐酸巧almitic Acid)在制备治疗结肠癌药物中的用途； 所述化合物踪桐酸cas号：57-10-3,分子式：C16H3202,结构如式（I)所不： 、i/ O2. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的栋桐酸（Palmitic Acid)用于制备抗 结肠癌转移的药物。3. 按权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的栋桐酸抑制人结肠癌细胞系SW-480 或SW-620的生长，运动或迁移能力。
【文档编号】A61P35/04GK105982883SQ201510087609
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月17日
【发明人】申华莉, 王真昕, 林灵, 杨芃原
【申请人】复旦大学