一种苦参碱结肠靶向微丸及其制备方法、用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苦参碱结肠靶向微丸及其制备方法、用途，属于医药领域。
【背景技术】
[0002] 口服结肠靶向定位释药系统是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不 释放，只有达到回盲部位或结肠部位才能定位释放的一种新型控释系统。结肠靶向定位释 药对于需经大肠给药治疗的疾病有特殊的意义。普通口服制剂给药后，有些药物在到达结 肠和直肠前就会被吸收或降解，而口服结肠定位释药可将药物直接送至结肠，药物能以较 高浓度分散于整个结肠。
[0003] 为实现结肠靶向释药，目前广泛采用的一种方法是将载药片/丸芯用肠溶包衣材 料进行包衣；由于肠溶性聚合物有耐酸性，仅在肠液中溶解，使药物在结肠部位释放从而发 挥疗效。然而，在包结肠定位包衣液前，往往需对芯料进行隔离层包衣，原因有：①防止在 包肠溶层时，药物随着水分的蒸发而向外迀移，提高制剂的稳定性和改善机械性能；②对于 易溶于水的药物，隔离层能够防止水分浸入片芯/丸心，避免药物随水分蒸发而迀移入衣 膜，提高了芯料的表面平整性，减小孔隙率，保证衣膜连续性；③对碱性药物而言，包肠溶衣 后，在胃肠液中会有液体渗入衣膜内形成碱性环境，加速衣膜破裂，在肠溶衣与药物层之间 包上隔离层可防止肠溶衣膜从内部溶蚀。作为隔离衣材料，目前应用较广、效果较好的是 HPMC，其特点是成膜性能好，衣膜在热、光、空气及一定湿度下很稳定；然而，该材料能溶于 水中，在碱性环境下易使肠溶衣膜从内部溶蚀，从而无法实现结肠靶向给药。
[0004] 苦参碱（分子式C15H24N20,CAS:519-02-8)是豆科植物苦参、广豆根和苦豆子等中 草药的活性成分，为白色针状结晶或结晶性粉末，久置于空气中有引湿性，并变为淡黄色， 在水中溶解。苦参碱具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎等作用；现代药理研究表明，苦参碱对治疗 溃疡性结肠炎具有良好的疗效；同时研究证实，苦参碱可抑制部分肿瘤的增殖与转移，对 结肠癌有抑制作用。因此，该药物具有广阔的临床应用前景。目前，临床上广泛使用的苦 参碱制剂主要有注射剂、片剂、胶囊剂及栓剂，用于治疗急慢性肝炎、肠炎及辅助治疗癌症。 为了适应不同疾病的特点，满足临床治疗的需要，亟需开发新的苦参碱剂型，以期充分发挥 药效、减少毒副作用。CN101176724A公开了一种苦参碱缓释微丸及其制备方法，该缓释微 丸在体外试验中能持续释放达12小时，可延长药物在人体内血药有效浓度的维持，减少了 血药浓度的峰谷现象，减轻了药物的毒副反应；然而，体外实验表明，该苦参碱缓释微丸在 0.lmol/L盐酸液中2h溶出度达42. 46%，无法实现结肠释药。CN101700227A提供了一种苦 参碱结肠靶向粘附微丸，使之在通过胃和小肠不吸收，而达到回盲部位或结肠部位才能定 位释放，实现结肠靶向释药。然而，该微丸制剂在肠溶衣与药物丸芯之间使用蜡质材料作为 隔离层，包衣时需采用熔融包衣法，于80°C高温下进行，条件苛刻、能耗过高。
[0005] 因此，开发一种具有良好结肠靶向释药特性、且制备简便的苦参碱微丸，成为了一 个亟待解决的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种制备碱性药物结肠靶向微丸隔离层的组合物。本发明 的另一目的在于提供一种苦参碱结肠靶向微丸及其制备方法、用途，以解决现有苦参碱制 剂无法实现结肠靶向释药以及制备条件苛刻、能耗过高的问题。
[0007] 本发明提供了一种制备碱性药物结肠靶向微丸隔离层的组合物，它是由下述重量 配比的组分组成：乙基纤维素（EC) 10份、邻苯二甲酸二乙酯（DEP) 1份~2. 5份。
[0008] 进一步的，所述的组合物是由下述重量配比的组分组成：乙基纤维素（EC) 10份、 邻苯二甲酸二乙酯（DEP) 1. 5份。
[0009] 本发明提供了一种苦参碱结肠靶向微丸，由载药丸芯、隔离层和肠溶包衣层组成， 其中，
[0010] 所述载药丸芯由下述重量配比的原辅料制备而成：苦参碱5份、羟丙甲纤维素 (HPMC) 1份、lmol/LHCL水溶液20份、水5份、空白丸芯6份，制得的载药丸芯中苦参碱含 量为 39. 47%~40. 76% ;
[0011] 所述隔离层由上述制备碱性药物结肠靶向微丸隔离层的组合物组成，隔离层为载 药丸芯重量的5. 34%~11. 10% ;
[0012] 所述肠溶包衣层由下述重量配比的组分组成：EudragitS100 7份、乙基纤维素 (EC)3份、邻苯二甲酸二乙酯（DEP) 1份~2. 5份，肠溶包衣层重量为载药丸芯和隔离层总重 量的 3L56%~40. 03%。
[0013] EudragitS100(优特奇S100)，为甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以35 : 65比例 共聚而成的聚合物。
[0014] 进一步的，所述空白丸芯为蔗糖或微晶纤维素；所述隔离层为载药丸芯重量的 11. 10%;所述肠溶包衣层由下述重量配比的组分组成：EudragitS100 7份、乙基纤维素 (EC)3份、邻苯二甲酸二乙酯（DEP) 1. 5份，肠溶包衣层重量为载药丸芯和隔离层总重量的 40. 03 % 〇
[0015] 本发明还提供了所述微丸的制备方法，它包含如下步骤：
[0016] (1)微丸溶液上样：a、按所述载药丸芯各组分比例取苦参碱、羟丙甲纤维素 (HPMC)、lmol/LHCL水溶液、水、空白丸芯；b、将苦参碱溶于lmol/LHCL水溶液中，加入羟 丙甲纤维素（HPMC)、水，制成药物溶液；c、将b步骤的药物溶液经流化床喷雾上样于空白丸 芯上，即制备成苦参碱素丸；
[0017] (2)苦参碱素丸包隔离衣：a、取乙基纤维素（EC)，加95%乙醇水溶液制成乙基纤 维素（EC)的质量百分比为8%的溶液；b、配制160份体积量的52%乙醇水溶液，将1. 5重 量份的邻苯二甲酸二乙酯洗涤加入a步骤的溶液中，混匀，制成包衣液备用；c、用b步骤制 备的包衣液经流化床喷雾包裹于苦参碱素丸上，即得；
[0018] (3)微丸包肠溶衣：a、按比例取EudragitS100、乙基纤维素（EC)共10份，加160 份体积量的95%乙醇水溶液浸泡；b、向a步骤溶液中加入1. 5重量份的邻苯二甲酸二乙 酯、90份体积量的52. 8%乙醇水溶液，混匀，制得EudragitS100和乙基纤维素（EC)总质 量百分比为4%的包衣液备用；c、用b步骤制备的包衣液经流化床包肠溶衣。
[0019] 进一步的，所述步骤（1)中使用流化床上样的条件为：进风速率20-25m3/h?lOOg， 进风温度68°C-72°C，物料温度49°C-52. 5°C，雾化压力0· 7-lMPa，进液速率L5-2ml/ min·lOOg;所述步骤（2)中使用流化床包衣的条件为：进风速率18-22m3/h· 100g，进风温 度50°C-55°C，物料温度33°C-34°C，进液速率l_2ml/min.lOOg，雾化压力0· 7-lMPa;所述 步骤（3)中使用流化床包衣的条件为：进风速率18-22m3/h?lOOg，进风温度50°C-55°C，物 料温度 33°C-34°C，进液速率l_2ml/min· 100g，雾化压力 0· 7-lMPa。
[0020] 本发明还提供了所述的微丸在制备治疗和/或预防结肠炎或结肠癌的药物中的 用途。
[0021] 本发明提供了一种制备碱性药物结肠靶向微丸隔离层的组合物，还提供了一种以 所述组合物作为隔离层制备得到的苦参碱结肠靶向微丸及其制备方法、用途。体外试验结 果表明该制剂在模拟胃液、小肠液中累积释放量为14%左右，释药后10h累积释药量90% 左右，可实现结肠靶向给药，且制备简便。与普通口服制剂相比，本发明制剂可减少毒副作 用及不良反应；与直肠剂和栓剂相比，病人有更好耐受性。本发明苦参碱结肠靶向微丸在治 疗结肠炎、结肠癌等方面有明显优势。
[0022] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0023] 以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明