专利名称：用于结肠靶向的不溶于水的聚合物难消化的水溶性多糖的薄膜包衣的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于控制释放一种或多种活性成分的控释递送剂型。本发明还涉及了它的用途以及用于制造它的方法。
背景技术：
结肠靶向可以是对于许多药物疗法非常有用的，包括治疗炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)。如果一种局部作用药物使用常规的药物剂型经口给药，则后者迅速地溶解在胃的内容物中，该药物被释放并且可能被吸收到血流中。这导致了升高的全身药物浓度以及，因此升高的所不希望的副作用风险并且同时降低了在结肠内的作用点处的药物浓度，从而导致了差的治疗效率。如果药物的释放在胃以及小肠内被抑制并且在结肠内是时间受控的， 则这些限制可以被克服。这种类型的至结肠的位点特异性药物递送还可以提供对于蛋白以及肽药物一经口服给药就被全身循环吸收的一种有意义的机会。为了允许结肠靶向，该药物可以例如包埋入一种聚合物基质形成物中，或负载药物的片剂或球粒中，例如大约0. 5-lmm直径的球形珠粒；可以用一种聚合物薄膜包覆。在上部胃肠道(GIT)中，药物的聚合物网络的渗透性应该低，而大分子阻挡物必须是一经到达结肠就变得是可渗透的。这种在作用点处的聚合物网络药物的渗透性的增加可能是由以下引起的(i)GIT的内容物的pH的变化，(ii)沿着该GIT的酶的质量和/或数量的变化，或 (iii)在一个预定的滞后时间(例如，在提供了脉冲药物释放模式的可渗透性差的薄膜包衣中裂缝的形成)之后发生的剂型中的显著的结构变化。作为替代方案，药物释放可以已经在胃里开始并且继续通过GIT，其速率足够低以确保药物在达到结肠时它仍然在剂型里 在US2005220861A中披露了对解决结肠靶向问题的尝试，它涉及一种用于递送泼尼松龙间磺基苯甲酸钠的控释配制品。这种配制品包括被一个包衣包围的泼尼松龙间磺基苯甲酸钠，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素以及癸二酸二丁酯，其中直链淀粉与乙基纤维素之比是从(1 3. 至(1 4. 5)并且其中该直链淀粉是玉米或玉蜀黍直链淀粉。 与美国专利申请号US2005220861相比，在本发明中说明的系统适合于患者的疾病状态。这是一个非常重要的方面，因为为了允许结肠靶向，当到达结肠时，该剂型必须变得对于药物是更加可渗透的。这可以例如通过一种化合物的优先降解来保证，该化合物阻止了在上部胃肠道内的迅速的药物释放。这种位点特定的降解可以是基于在上部胃肠道中相对结肠中存在的酶的质量以及数量的明显差异。这种化合物不应该在上部胃肠道中降解(并且阻止药物释放)，而是应该在结肠中降解(并且因此，允许药物释放)。这种类型的先进的药物递送系统的性能从根本上取决于在患者结肠内的环境条件，特别是在结肠内存在的酶的类型以及浓度。已经熟知的并且很好地记载在文献中的是疾病的状态可以显著地影响在胃肠道内的分泌酶的微生物群的质量以及数量。这对于在患有炎症性肠病患者的结肠内的微生物群是特别正确的在患者的结肠内存在的酶的质量和数量因此可以与一个健康的受试者中的那些显著地不同。结果是，这种类型的药物递送系统的性能可以显著地受疾病的状态的影响。在患者的结肠内的疾病状态下基于通过不是以足够浓度存在的酶的优先降解的系统失败了。本发明第一次报告了允许在病理生理条件下控制递送一种活性成分的剂型在患有炎症性肠病的患者的粪便中。因此，这些剂型的性能在体内给定的病理生理条件下确保。这对于治疗的成功以及安全性是决定性的。US6534549涉及一种用于生产控释剂型的方法，该剂型包括一种基本上不溶于水的成膜聚合物与在一个溶剂系统中的直链淀粉的混合物，该溶剂系统包括(1)水以及(2) 一种水混溶性的有机溶剂，该溶剂本身能够溶解这种成膜聚合物，与一种活性材料以及产生的干燥组合物接触。这种剂型特别适合于将治疗剂递送到结肠内。与本发明相比，该披露着手解决了使用一种有机溶剂而制备的药物递送系统。在本发明中情况不是这样的。使用有机溶剂意味着一些忧虑，包括毒性以及环境忧虑连同爆炸的危险。此外，使用直链淀粉意味着这种聚合物的提取以及其稳定化作用。直链淀粉是从水解以及纯化步骤之后的淀粉提取的。这个方法是复杂的并且难以在工业水平上可用。这个配方没有考虑对于患有炎症性肠病的患者的药物释放动力学。应指出的是在炎症性肠病患者的结肠内存在的细菌的类型以及量值可以与健康受试者中的那些显著不同。因此，由这些细菌分泌的并且与该药物递送系统接触的酶的类型以及量值可以显著地不同。结果是，药物递送系统的性能可以显著不同。发明概述本发明的一个目的是提供一种递送剂型以控制一种活性成分递送的速率以及程度，例如但不限于一种活性药物成分、生物的、化学的、营养保健的、农业的或营养活性成分。本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该包衣允许对于结肠的位点特定的药物靶向并且可以用于患有炎症性肠病的患者连同用于具有健康的结肠的患者。本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该包衣具有足够的机械稳定性以便在它们暴露于上GIT中时经受剪切应力(由于胃肠运动)并且以便经受由于与水性介质接触时水渗透到系统中在剂型内发展的潜在显著的流体静压力。的确，使用已知的聚合物包衣，偶然的形成裂缝问题可以导致穿过充满水的通道的过早的药物释放。本发明的另一个目的是提供一种新的聚合物薄膜包衣，该薄膜包衣对于一种具体类型的药物处理的特定需要(例如药物的渗透活性以及给药剂量)是可调的。本发明提供了一种用于控制释放活性成分的控释药物剂型，包括一种以下聚合物混合物包覆的活性成分-至少一种不溶于水的聚合物以及-至少一种难消化的水溶多糖。优选地，该聚合物混合物提供了一种结肠靶向的释放，S卩，所述活性成分在具有结肠微生态失调的患者的结肠内以及在健康的受试者的结肠内释放。优选地，这种控释递送剂型是一种口服配制品并且具有胃耐受性。在一个优选实施方案中，这种控释药物剂型是处于一种固体、液体或半液体的形式。有利的是，这种控释药物剂型是一种固体分散体。根据本发明，这种聚合物混合物是一种不溶于水的聚合物与难消化的水溶性多糖的直接混合物，所述难消化的水溶性多糖不是低聚糖，不会在该不溶于水的聚合物中形成微粒。在本发明的一个实施方案中，这种控释递送剂型包括一个内芯、分散在或溶解在该内芯中的活性成分。在本发明的一个进一步的实施方案中，该难消化的水溶性多糖选自下组，其构成为低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它们的合适的水解产物、难消化的聚葡萄糖、难消化的糊精以及它们的部分水解产物、反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β-葡聚糖以及它们的部分水解产物，多糖-K(PSK)、难消化的麦芽糊精，以及它们的部分水解产物，或它们的混合物。优选地，该聚合物混合物另外包括一种多糖，例如一种选自下组的豆科植物，该组的构成为豌豆、豆、蚕豆以及马蚕豆或谷类淀粉。根据另一个有利的替代剂型，该豆科植物是一种植物，例如豌豆或马蚕豆的一个品种，产生的种子包含按重量计(干/干)至少25%、优选至少40%的淀粉。有利的是，该豆科植物是豌豆。根据本发明该难消化的水溶性多糖是一种难消化的麦芽糊精或一种难消化的糊精，它具有15%和35%之间的1- > 6的糖苷连接、小于20%的一个减小的糖含量、小于5 的多分散指数以及最大等于4500g/mol的数均分子量Mn。根据一个变体，所述难消化的麦芽糊精的全部或一部分是氢化的。根据本发明，该难消化的水溶性多糖是一种支链的麦芽糊精。在一个进一步的实施方案中，在该控释递送剂型中该难消化的水溶性多糖不溶于水的聚合物之比是在1 2和1 8之间，优选1 3至1 6，并且更优选1 4至 1 5。根据一个变体，该内芯颗粒具有5%至30%，优选10%至20%的包覆水平。在一个进一步的实施方案中，该聚合物混合物包括一种增塑剂，优选地，相对于该不溶于水的聚合物的含量，该增塑剂含量是在25%和30% w/w之间。优选地，该不溶于水的聚合物是选自下组，其构成为乙基纤维素、纤维素衍生物、 丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯聚合物，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚乙烯酯的聚合物或共聚物，淀粉衍生物、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、丁二烯苯乙烯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。根据另一个实施方案，该增塑剂是一种水溶的增塑剂。优选地，该水溶增塑剂是选自下组，其构成为多元醇类(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有机酯类(邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油类/甘油酯类(蓖麻油、乙酰化的甘油单酯、分馏的椰子油)、豆磷脂，单独地或作为与彼此的一种混合物。在一个优选实施方案中，该控释剂型是一种多颗粒剂型。 本发明还提供了一种用于制备控释药物剂型的方法，该控释药物剂型用于在具有结肠微生态失调患者的结肠内或在健康受试者的结肠内控制释放一种活性成分，所述方法包括-形成以下项的一种聚合物混合物
至少一种不溶于水的聚合物以及 至少一种难消化的水溶多糖，-将所述活性成分用该聚合物混合物包覆。在一个进一步的实施方案中，包覆该活性成分的步骤是一个包覆一个内芯的步骤，该活性成分被分散在或溶解在该内芯中和/或包覆该活性成分的步骤是将该活性成分分散或溶解在该聚合物混合物中的一个步骤。本发明还提供了一种用于制备控释药物剂型的方法，该控释药物剂型用于在具有结肠微生态失调患者的结肠内或在健康受试者的结肠内控制释放一种活性成分，所述控释剂型刺激了在消化系统内的细菌的生长和/或活性，所述方法包括-形成以下项的一种聚合物混合物 至少一种不溶于水的聚合物以及 至少一种难消化的水溶多糖-将所述活性成分用该聚合物混合物包覆。刺激消化系统内的细菌的生长和/或活性对于身体的健康是有益的；这种作用被称为促益生现象(Prebiotic effect) 0益生素是不可消化的成分，例如不可消化的碳水化合物，它们具有对健康有益的效果。不可消化的碳水化合物，例如值得注意地是木多糖 (xylopolysaccharide)、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)，或支链的麦芽糊精被描述了具有一种促益生现象。在一个进一步的实施方案中，包覆该活性成分的步骤是一个包覆一个内芯的步骤，该活性成分被分散在或溶解在该内芯中和/或包覆该活性成分的步骤是将该活性成分分散或溶解在该聚合物混合物中的一个步骤。在患有炎症性肠病(例如克罗恩病以及溃疡性结肠炎)患者的胃肠道内的条件可以与健康的受试者的那些显著不同。这种个体内以及个体间的变化可以是实质性的，关于 GIT内容物的pH、分泌酶的细菌的类型以及浓度，连同在不同的GIT段的运送时间。例如， 显著量的双岐杆菌一般存在于健康的受试者结肠内并且由于许多细胞外的糖苷酶能够降解复杂的多糖。然而，在疾病的状态下它们的浓度可以是显著降低的。例如，已经显示出粪便糖苷酶(尤其是β-D-半乳糖苷酶)的活性在患有克罗恩病的患者中是降低的并且结肠菌群的代谢活性在活动性疾病状态中被强烈干扰。因此，病理生理学的影响可以是决定性的并且可以导致药学治疗的失败。为了避免对于患有炎症性肠病的患者的治疗失败，位点特定的药物递送系统必须适合于在患者的结肠内的给定条件。例如，可以使用被酶降解的聚合物薄膜包衣，这些酶在克罗恩病以及溃疡性结肠炎患者的粪便中以足够的量值存在。然而，还不清楚哪种或那些类型的聚合物满足这些前提。因此，本发明还提供了一种结肠靶向的包衣制品在制造一种用于刺激消化系统的细菌的生长和/或活性的药物中的用途，该制品包括一种不溶于水的聚合物以及一种难消化的水溶性多糖。优选地，本发明提供了一种包含不溶于水的聚合物以及一种难消化的水溶性多糖的聚合物包衣制品在制造一种药物中的用途，该药物用于在患有一种结肠细菌失调的患者的治疗和/或预防性的治疗中一种活性成分的结肠靶向的释放并且用于刺激在消化系统中的细菌的生长和/或活性。在一个优选实施方案中，患有一种结肠细菌失调的
7患者是患有炎症性肠病的患者。的确，根据本发明的包衣制品同时提供了一种活性成分在患有或没有结肠微生态失调的患者的结肠内的特定释放以及一种促益生现象，即，刺激了结肠的微生物群。
图1 暴露于(a)0. IM HCl，以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8时由不同类型的聚合物共混物(在图中指明的)组成的薄膜的水含量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。图2 暴露于(a)0. IM HCl，以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8时由不同类型的聚合物共混物(在图中指明的)组成的薄膜的干质量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。图3 暴露于含有或没有来自大鼠的肠的胰酶的磷酸盐缓冲液pH6. 8时由支链的麦芽糊精或豌豆淀粉与乙基纤维素共混组成的薄膜的水含量以及干质量。图4 暴露于培养基、健康受试者的粪便培养的培养基以及克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)患者的粪便培养的培养基(如图中所指明的)时由不同类型的多糖与乙基纤维素共混组成的薄膜水含量以及干质量。出于对比的原因示出了仅由增塑的乙基纤维素组成的膜。图5 炎症性肠病患者的粪便样品培养的不同的组合物(在图中指明)的薄聚合物膜上所发展的细菌群的图片。图6 在暴露于(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (TEC含量，是指乙基纤维素质量25%w/w)时由支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(其比率在图中指明)组成的薄膜的吸水率。图7 在暴露于(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (TEC含量，是指乙基纤维素质量25%w/w)时由支链的麦芽糊精乙基纤维素(其比率在图中指明)组成的薄膜的干质量损失。图8 支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物比率以及初始的增塑剂含量对于使室温下干燥状态的聚合物薄膜破裂所要求的能量的影响。图9 在暴露于37°C的(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (TEC含量，是指乙基纤维素质量25%w/w)时，使支链的麦芽糊精乙基纤维素薄膜(共混物比率在图中指明)破裂所要求的能量的变化。图10 在暴露于37°C的0. IM HCl持续浊(实线曲线)以及磷酸盐缓冲液pH 6. 8 持续他(虚线曲线)时，使由支链的麦芽糊精乙基纤维素(共混物的比率在图的上部指明)组成的用不同量值的TEC(百分比是指乙基纤维素的质量)增塑的薄膜破裂所要求的能量的变化。图11 在分别暴露于0. IM HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6. 8时增塑剂含量(在图中指明，是指乙基纤维素质量)对支链麦芽糊精乙基纤维素膜的吸水率以及干质量损失的影响。实以及虚曲线代表在1 2和1 3的共混比率下获得的结果。图12 在分别暴露于0. IM HCl以及磷酸盐缓冲液pH 6. 8时由麦芽糊精乙基纤维素共混物组成的薄膜的吸水率以及干质量损失。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了纯(增塑的)乙基纤维素膜的行为。图13 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8时麦芽糊精乙基纤维素薄膜破裂能的变化。聚合物共混物的比率在图中指明。出于对比的原因还示出了使用纯(增塑的)乙基纤维素膜的结果。图14 在模拟通过上GIT运送的条件下来自支链麦芽糊精乙基纤维素共混物 (1 幻包覆的球粒的5-ASA体外释放。包覆水平在图中指出连同存在(虚线)以及不存在(实线)酶。图15 在模拟通过上GIT运送的条件下支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物比率以及包覆水平(在图中指明)对来自研究的颗粒的5-ASA体外释放的影响。实/虚线指明了不存在/存在酶。图16 在模拟通过整个GIT运送的条件下(没有粪便样品)来自用支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(比率在图中指明)包覆的20%的包覆水平的球粒的药物释放。高浸渍速度30dpm持续11. 5h，然后20dpm。中浸渍速度20dpm持续11. 5h，然后IOdpm0低浸渍速度IOdpm持续11. 5h，然后5dpm(USP装置3)。图17 在模拟通过整个GIT运送的条件下(用来自炎症性肠病患者的粪便样品) 来自用支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(比率在图中指明)包覆的15%或20%的包覆水平的球粒的5-ASA释放。浸渍速度是lOdpm。出于对比的原因还示出了没有粪便样品的培养基中的药物释放(虚线)。这个动画展示了所研究的结肠靶向方法的原则。图18 在模拟通过整个GIT运送的条件下(具有(a)双岐杆菌、拟杆菌属以及大肠杆菌的一种混合物或(b)双岐杆菌属)来自用支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(比率在图中指明)包覆的15%或20%的包覆水平的球粒的5-ASA释放。浸渍速度是lOdpm。图19 在模拟通过整个GIT运送的条件下(用来自炎症性肠病患者的粪便)来自不同的可商购的产品的5-ASA释放。浸渍速度是lOdpm。出于对比的原因还示出了没有粪便样品的培养基中的药物释放(虚线)。图20 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8时NUTRIOSE 乙基纤维素薄膜的吸水率动力学。聚合物聚合物共混物比率(w w)在图中指明。乙基纤维素使用25%的癸二酸二丁酯增塑。图21 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8时NUTRIOSE 乙基纤维素薄膜的干质量损失动力学。聚合物聚合物共混物比率(w w)在图中指明。乙基纤维素使用25%的癸二酸二丁酯增塑。图22:在模拟通过整个GIT运送的条件下，在存在(实曲线)以及不存在(虚曲线)来自炎症性肠病患者的粪便下，来自用NUTRI0SE 乙基纤维素1 4(乙基纤维素用 25%的癸二酸二丁酯增塑)包覆的颗粒的5-ASA释放。包覆水平是15%。图23 由支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(实线)以及以下比例的菊糖乙基纤维素(O 1 ;1 2 ;1 3 ； 1/4以及1 5)组成的薄膜并且在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8 0^(含量，是指乙基纤维素质量25% /^)时的吸水率。图M 由支链的麦芽糊精乙基纤维素共混物(实线)以及以下比例的FOS 乙基纤维素(O 1 ;1 2 ;1 3 ;1/4以及1 5)组成的薄膜并且在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6.8 0^(含量，是指乙基纤维素质量25% /^)时的吸水率。
图25 在暴露于(a)0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (TEC含量，是指乙基纤维素质量25% w/w)时，由支链的麦芽糊精乙基纤维素(实线)以及以下比例的菊糖乙基纤维素(0 1 ;1 2 ;1 3 ;1/4以及1 5)组成的薄膜的干质量损失。图沈在暴露于(a) 0. IM HCl以及(b)磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (TEC含量，是指乙基纤维素质量25%w/w)时，由支链的麦芽糊精乙基纤维素(实线)以及以下比例的FOS 乙基纤维素(0 1 ；1 2；1 3;1/4以及1 5)组成的薄膜的干质量损失。图27 大鼠的结肠的宏观外观，接受了 ㈧仅载体(阴性对照组)直肠内地，⑶ TNBS (阳性对照组)直肠内地，(C)TNBS直肠内以及BMD EC包覆的球粒经口服地，或⑶ TNBS直肠内地以及Pentasa球粒经口服地。TNBS/载体仅在第3天时直肠内给药。5-ASA 的经口给予的剂量是150mg/kg/天。图观大鼠的Ameho得分，接受了(i)TNBS直肠内地，(ii)TNBS直肠内地以及 Asacol 球粒经口地，(iii) TNBS直肠内地以及Pentasa球粒经口地，(iv) TNBS直肠内地以及豌豆淀粉乙基纤维素包覆的球粒经口服地，(V)TNBS直肠地以及BMD 乙基纤维素包覆的球粒经口服地。TNBS在第3天直肠内给药。5-ASA的经口给予的剂量是150mg/kg/天。图四大鼠结肠组织的代表性组织切片(常规的顶骨间的切片，X200)。不同的层用以下标示M-粘膜；SM-粘膜下层；Mu-肌肉层。表1 在所研究的健康受试者以及炎症性肠病患者的粪便样品中细菌的浓度[log CFU/g]。表2 混有乙基纤维素的多糖的类型以及多糖乙基纤维素共混物比率对室温下干状态薄膜的机械特性的影响。表3 用来模拟沿着GIT逐渐增加的pH的溶解介质。发明详述在说明并且要求本发明时，以下的术语根据在此给出的定义使用。 如在此所使用的，术语“活性成分”、“药物”或“药理学活性成分”或任何其他类似的术语意思是适合于通过本领域中先前已知的方法和/或本发明中所传授的方法给药的任何化学或生物材料或化合物，该材料或化合物诱导了一种所希望的生物或药理学作用， 这种作用包括但不限于(1)具有一种对于有机体的预防性作用并且阻止了一种所希望的生物作用，例如阻止了感染，⑵减轻了由一种疾病引起的病症，例如减轻了由于疾病的结果所引起的疼痛或炎症，和/或C3)减轻、减小亦或完全消除了有机体的疾病。这种作用可以是局部的，例如提供一种局部的麻醉作用，或者它可以是全身的。如在此所使用的，术语“生态失调”还被称为菌群失调在本发明中旨在表示微生物失调，如在胃肠道内其质量以及数量上的失调。同样地，表达“结肠微生态失调”在本发明中意思是如在胃肠道内尤其是结肠内的微生物质量以及数量上的失调。这种现象通过在结肠中存在的酶的质量以及数量来反映。具体来说，这种改变的微生物群在患有炎症性肠病， 例如克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)的患者的结肠内可以观察到。如在此所使用的，术语“控释递送”或“控释”意思是从组合物中释放出活性成分是相对于时间或相对于递送的位点受控制的。表达“淀粉衍生物”意思是酶或化学地处理过的一种淀粉。
表达“改性的淀粉”应宽泛地理解，这种表达例如是指网状的或乙酰基化的或羟丙基化的或酯化的淀粉。在此使用术语“包覆”来包括用于固体载体的包衣以及还有封套了流体和/或固体的胶囊并且术语“包覆的”类似地使用。“包覆水平”意思是在未包覆的以及包覆的内芯之间的重量差它是以百分比计的
重量增加。表述“不溶于水的聚合物”应宽泛地理解，这种表达是指不完全地溶解在水中的聚合物，例如像乙基纤维素、某些淀粉衍生物或丙烯酸/甲基丙烯酸衍生物。如在本发明中使用的术语“难消化的水溶性多糖”是指不或仅仅部分地通过在人上消化道(小肠以及胃)内存在的酸或消化酶的作用在肠内消化但是至少部分地被人肠内的菌群发酵的糖类。在本发明的优选实施方案中可以使用的难消化的水溶性多糖是低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(F0Q、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它们的合适的水解产物、难消化的聚葡萄糖、难消化的糊精以及它们的部分水解产物、反式半乳糖低聚糖 (GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β-葡聚糖以及它们的部分水解产物，多糖-K(PSK)、难消化的麦芽糊精，以及它们的部分水解产物。多糖-K在日本还被称为芸芝多糖(PSK)，并且在中国被称为多糖肽(PS-P)。两者具有相同的化学以及结构特征。PSK是一种在多孔真菌云芝中发现的蛋白聚糖并且包括约 35%的碳水化合物(91%的β-葡聚糖)，35%的蛋白并且剩余物为游离的残基例如糖、氨基酸以及水分。PSK是具有100千道尔顿的平均分子量的共价地连接到不同的肽上的多糖类的一种混合物。这种多糖组分在葡聚糖(包括吡喃葡糖单元)的类别内。结构分析显示出PSK具有1，4-葡聚糖构型作为主要的葡糖苷部分，该部分在3和6位上以每几个具有1-4个键的残基的一个分枝的频率具有多个分枝。如在此所使用的，术语“谷类”在本发明中旨在表示任何属于禾本科的植物，优选小麦、水稻、黑麦、燕麦、大麦、玉米、高粱以及小米。术语“豆科植物”在本发明中旨在表示任何属于苏木科、含羞草科或蝶形花科的植物并且特别是任何属于蝶形花科的植物，例如像豌豆、豆、蚕豆、马蚕豆、滨豆、苜蓿、三叶草或羽扇豆。这个定义具体地包括在R. Hoover等人的题目为“Composition，Structure, Functionality and Chemical Modification of Legume Starches :A Review，，的论文中呈现的任何一个表中所描述的所有植物。在这种情况下术语“豌豆”考虑到其最广泛的意义并具体包括■光粒豌豆(smooth pea)的所有野生品种以及■光粒豌豆以及皱粒豌豆的所有突变品种，无论所述品种总体上打算用于什么用途(人类食品、动物营养和/或其他用途)都是这种情况。所述突变品种具体地是被称为“r突变体”、“rb突变体”、“rug 3突变体”、“rug 4 突变体，，、“rug 5突变体”以及“lam突变体”的品种，如在Proceedings of the Symposium of the Industrial Biochemistry and Biotechnology Group of the Biochemical Society, 1996 年第 77-87 页中 C-LHEYDLEY 等人的题目为 “Developing Novel Pea Starches"的论文中所描述的。
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术语“豆科植物淀粉”应理解为意思是在不论什么方式的情况下从在此以上所定义的一种豆科植物中提取的任何组合物，其淀粉含量是大于40%、优选大于50%并且还更优选是大于75%，这些百分比是相对于所述组合物的干重而按干重表示。此外，有可能使用天然呈现出在根据本发明的选择范围内的直链淀粉含量的淀粉。具体地，源于豆类的淀粉可以是合适的。根据本发明，这种豆类淀粉呈现出小于45%的直链淀粉含量，更确切地说在25%和45%之间，优选在30%和44%之间，并且仍然更优选在35%和40%之间。为了本发明的目的，术语“可吸收的麦芽糊精”意思是含有难消化的糖苷连接的麦芽糊精，这些糖苷连接给予那些麦芽糊精另外的食用纤维(例如“支链麦芽糊精”)类似的特性。如在此所使用的，术语“支链麦芽糊精”旨在表示在专利EP 1 006 1 中描述的可吸收的麦芽糊精，本申请人公司是该专利的所有人。根据一个优选的变体，所述支链麦芽糊精具有在2%和5%之间的降低的糖含量， 以及在2000和3000g/mol之间的数均分子量Mn。这种支链的麦芽糊精具有根据AOAC法No. 2001-03(2001)确定的基于干基大于或等于50%的总纤维含量。本发明提供了新颖的用于结肠靶向的聚合物薄膜包衣，这些包衣适合于患有炎症性肠病的患者的疾病状态。根据本发明的新颖的聚合物薄膜作为用于健康患者的结肠细菌的底物，作为患有炎症性肠病患者的底物并且可能呈现出对于患者的GIT生态系统的有益影响。这种聚合物薄膜尤其适合于在靶向点的条件，还有在疾病状态下并且能够特定地向结肠递送药理学活性成分。接下来，本发明将通过以下的实例连同附图进行说明。 实施例实例1:A.材料和方法Α. 1.材料支链麦芽糊精(BMD)[ 一种具有不易消化的糖苷连接(α -1，2以及α -1,3)的支链麦芽糊精，NUTRI0SE FB 06 Roquette FMres]，豌豆淀粉(豌豆淀粉N-730，一种预胶凝羟丙基豌豆淀粉(PS HP-PG) (LYCOAT RS 780)，一种麦芽糊精(MD) (GLUCIDEX 1， Roquette Freres) EURYLON 7A-PG ( 一种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉 (70%直链淀粉)(Roquette Freres，Lestrem，France)，EURYLON' 6A-PG (—种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉)(60%直链淀粉)(Roquette Freres,Lestrem,France) 以及EURYLON· 6HP-PG(—种乙酰基化的并且预凝胶的高直链淀粉玉米淀粉)(60%直链淀粉)(Roquette Freres, Lestrem, France) ；/K性乙基纤维素分散体(Aquacoat ECD 30 ；FMC Biopolymer, Philadelphia, USA)；柠檬酸三乙酯(TEC ;Morflex . ，Greensboro， USA)；胰酶(来自哺乳动物的胰脏=含有淀粉酶、蛋白酶以及脂肪酶的混合物；Fisher Bioblock, Illkirch, France)；来自大鼠肠的提取物(大鼠肠内粉末，包含淀粉酶、蔗糖酶、异麦芽糖酶以及糖苷酶；Sigma-Aldrich, Isle d，Abeau Chesnes，France)；哥伦比亚血琼脂，来自牛肉以及酵母连同胰蛋白胨的提取物(=酪蛋白胨的胰酶消化物)(Becton Dickinson, Sparks, USA) ；L-半胱氨酸盐酸盐水合物(Acros organics, Geel, Belgium)； 麦康凯琼脂(BioMerieux，Balme-les-Grottes，France)；半胱氨酸化的林格溶液(Merck， Darmstadt, Germany)。Α. 2.薄膜制品聚合物的薄膜通过特氟纶模具中不同类型的水性多糖以及水性乙基纤维素分散体的流延共混以及随后在60°C干燥1天制备。将水溶的多糖溶解在纯的水中(5%w/w)并且与增塑的乙基纤维素分散体(25%TEC，过夜搅拌；聚合物含量)以1 3(聚合物聚合物w w)共混。将该混合物在流延之前搅拌他。A. 3.薄膜特征膜的厚度使用一种厚度计量器(Minitest600 ；Erichsen, Hemer, Germany)测量。 所有膜的平均厚度是在300-340 μ m的范围内。吸水率以及干质量损失动力学在暴露于以下物质时用重力法测量⑴模拟的胃液(0. IM HCl)(ii)模拟的肠液[磷酸盐缓冲液pH 6. 8 (USP 30)具有或没有胰酶或0. 75% 的来自大鼠的肠的提取物](iii)来自健康的受试者的粪便培养的培养基(iv)来自炎症性肠病患者的粪便培养的培养基(ν)出于对比的原因没有粪便的培养基。培养基通过将1.5g牛肉提取物，3g酵母提取物，5g胰蛋白胨，2.5gNaCl以及0. 3g L-半胱氨酸盐酸盐水合物溶解在IL的蒸馏水(pH 7.0士0.幻中并且随后在一个高压釜中灭菌来制备。将具有克罗恩病以及溃疡性结肠炎的患者连同健康受试者的粪便用半胱氨酸的林格溶液以1 200稀释；将2. 5mL的这种悬浮液用培养基稀释到100mL。将1. 5x 5cm 膜粪便置于120mL的用IOOmL的预热过的培养基填充的玻璃容器中，接着在37°C水平摇动 (GFL 3033，Gesellschaft fur Labortechnik, Burgwedel, Germany)。使用粪便样品的培育在缺氧条件下进行(5^0)2,10^112,851%^^在预定的时间点将样品撤出，除去过量的水，精确称量膜(湿质量)并且在60°C干燥至恒重(干质量)。在时间t的水含量(％) 以及干膜质量(％ )如下计算
权利要求
1.一种用于控制释放活性成分的控释递送剂型，包括一种用以下聚合物混合物包覆的活性成分-至少一种不溶于水的聚合物以及-至少一种难消化的水溶多糖。
2.根据权利要求1所述的控释递送剂型，其中所述控释递送剂型包括一个内芯，该活性成分被分散或溶解在所述内芯中。
3.根据权利要求1或2所述的控释递送剂型，其中该难消化的水溶性多糖选自下组，其构成为低聚木糖、菊糖、低聚果糖、果糖低聚糖(FOS)、乳果糖、半乳糖甘露聚糖以及它们的合适的水解产物、难消化的聚葡萄糖、难消化的糊精以及它们的部分水解产物、反式半乳糖低聚糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、乙酰化甘露聚糖(acemarman)、香菇多糖或β-葡聚糖以及它们的部分水解产物，多糖-K(PSK)、难消化的麦芽糊精，以及它们的部分水解产物，或它们的混合物。
4.根据权利要求3所述的控释递送剂型，包括至少一种难消化的麦芽糊精或一种难消化的糊精，它具有15%和35%之间的1- > 6的糖苷连接、小于20%的一个减小的糖含量、 小于5的多分散指数以及最大等于4500g/mol的数均分子量Mn。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的控释递送剂型，其中该难消化的水溶性多糖 不溶于水的聚合物之比是在12和18之间。
6.根据权利要求5所述的控释递送剂型，其中该难消化的水溶性多糖不溶于水的聚合物之比是在1 3和1 6之间。
7.根据权利要求2至6所述的控释递送剂型，其中该内芯具有5%至30 %的包覆水平。
8.根据权利要求7所述的控释递送剂型，其中该内芯具有10%至20%的包覆水平。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的控释递送剂型，其中该聚合物混合物包括一种增塑剂，优选地其含量相对于该不溶于水的聚合物含量在25% w/w至30% w/w之间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的控释递送剂型，其中该不溶于水的聚合物是选自下组，其构成为丙烯酸的和/或甲基丙烯酸的酯聚合物类，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚乙烯基酯的聚合物或共聚物，聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯类、以及丁二烯苯乙烯共聚物甲基丙烯酸酯共聚物类、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、 甲基丙烯酸共聚物类、乙酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、玉米素、乙酸淀粉。
11.根据权利要求9或10所述的控释递送剂型，其中该增塑剂是一种水溶的增塑剂，该增塑剂优先选自下组，其构成为多元醇类、有机酯类、油类或甘油酯类、豆磷脂，单独地或作为与彼此的一种混合物。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的控释递送剂型，其中所述控释药物组合物是一种多颗粒剂型。
13.一种用于制备控释递送剂型的方法，该控释递送剂型用于在具有结肠微生态失调患者的结肠内或在健康受试者的结肠内控制释放一种活性成分，所述方法包括-形成以下项的一种聚合物混合物 至少一种不溶于水的聚合物以及 至少一种难消化的水溶多糖，-将所述活性成分用该聚合物混合物包覆。
14. 一种结肠靶向的包衣制品在制造一种用于刺激消化系统中的细菌的生长和/或活性的药物中的用途，该制品包括一种不溶于水的聚合物以及一种难消化的水溶性多糖。
全文摘要
本发明提供了一种用于控制释放活性成分的控释药物剂型，包括一种用以下聚合物混合物包覆的活性成分至少一种不溶于水的聚合物以及至少一种难消化的水溶低聚糖。本发明还涉及了它的用途以及用于制造它的方法。
文档编号A61K9/28GK102196806SQ200980143690
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者于尔根·西普曼, 奥拉夫·霍伊斯勒, 尤尼斯·卡劳特, 达尼埃尔·韦尔斯 申请人:罗盖特公司