可知；二氧化娃用量对中间体混合物的带静电状况存在明显影 响，同时影响颗粒中药物的含量；二氧化娃用量在0. 8%至1. 7%时（如组合物B、C、D)，最 终混合物粉末基本无静电，超出该范围则均明显带静电，颗粒含量明显降低。
[004引 实施例2 :
[0044] W实施例1组合物C为对象，摸索不同混合工艺对组合物、最终片剂（直接由组合 物C压片制得）的影响，工艺方案小结如下：
[0045]
[0046] 注；预混I、预混II、总混为依次进行的步骤，即，将物料全部加入上步所得混合物 中，然后再进行混合。
[0047] 结果；观察发现方案1、2总混后所得的组合物均无静电，但方案1预混所得的中间 体混合物有静电现象，而方案2预混I、预混II所得的中间体混合物均无静电；对各步所得 混合物取6个样品，测其颗粒含量并计算其偏差RSD，结果见表2. 1、2. 2。
[0048] 表2. 1方案1混合均匀度结果
[0050] 注；本表中％指颗粒含量，下表2. 2亦同。
[0051] 表2. 2方案2混合均匀度结果
[0052]
[0053] 注；预混I、预混II合称预混步骤。
[0054] 显然，方案2整个过程均不产生静电，API的损失更少，其预混、总混过程中颗粒含 量的均匀度均明显优于方案1。
[00巧]所得片剂的均匀度试验结果为：
[0056]
[0057] 显然，方案2片剂含量均匀度更好。
[0058] 沿用组合物C的处方及方案2的工艺，继续研究工艺中压力对溶出的影响，溶出方 法如下：
[005引溶出介质神4. 0构稼酸-磯酸氨二钢缓冲液，900ml。
[0060] 方法：奖法 [00川 转速；75转/分
[0062] 溶出度评价方法；15min累计溶出度的限度为标示量的80%。
[0063] 表2. 3实施例2溶出度结果
[0065] 从上可知，片芯硬度在《lOkg/cm2范围内时，溶出度间无明显差异，片芯硬度> lOkg/cm2时，溶出度出现明显降低。
[0066] 实施例3
[0067] 1、处方
[0068]
[0069] 2、制备工艺
[0070] 2. 1参比制剂采用干法制粒工艺制备样品；
[0071] 2. 2片剂C采用实施例2中方案2的制备工艺制备样品，硬度控制在5~化g/cm2。
[007引 3、溶出度
[0073] 按照上述表2. 3所用的溶出方法测定片剂的溶出度，溶出数据结果如下：
[0074]
[0075] 溶出曲线对比见图1。
[0076] 显然，片剂C的溶出较参比制剂更快、更好。
【主权项】
1. 一种药物组合物，W重量百分比计，该组合物由下列组分组成： a) 5%至40%的式（I)所示的（2巧-N-(4-((3-氯-4-氣苯基）氨基）-7-(((3巧-四 氨-3-巧喃基）氧基）-6-哇哇晰基）-4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺二马来酸盐b) 一种或多种50%至90%的载体， C) 一种或多种0. 5 %至4. 0 %的崩解剂， d) -种或多种0. 8%至1. 7%的助流剂， e) -种或多种1. 5%至5. 0%的润滑剂。2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，W重量百分比计，该组合物由下列组 分组成： a) 10 %至25 %的所述式（I)化合物， b) -种或多种70%至85%的载体， C) 一种或多种1. 5%至2%的崩解剂， d) -种或多种0. 8%至1. 7%的助流剂， e) -种或多种2%至5%的润滑剂。3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述式（I)化合物与助流剂的重量比 为 10-20:1，优选为 16 ;1。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述载体与助流剂的重量比为 47-95:1，优选为 75-85:1。5. 如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的载体为乳糖或/和 微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维丽、交联駿甲基纤维素钢或駿甲淀粉钢，优选交联聚 维丽；所述助流剂选自二氧化娃；所述润滑剂选自硬脂酸镇或硬脂酸，优选硬脂酸镇。6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的载体为乳糖和微晶纤维素；所 述崩解剂为交联聚维丽；所述润滑剂为硬脂酸镇。7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为 3-6:1，优选 4-5:1。8. 如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其组成如组合物B、C或D所示：ο9. 一种如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制 备方法包括；将助流剂、部分载体和崩解剂进行预混I，在加入式（I)化合物及剩余载体，进 行预混II，再加入润滑剂混匀；优选将二氧化娃、微晶纤维素和交联聚维丽进行预混I，再 加入式（I)化合物及乳糖，进行预混II，然后加入硬脂酸镇混匀。10. 如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述预混1、11的总时间为30-40min， 优选预混I为5min、预混II为25min〇11. 如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物制得的固体制剂。12. -种片剂，其特征在于，通过如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物直接压片 制得。13. 如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述直接压片所得的片剂的硬度《10kg/ cm2,优选 5-化g/cm2。
【专利摘要】本发明公开了一种药物组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及药物组合物，该组合物包含活性物质(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐、载体、崩解剂、助流剂和润滑剂。该组合物几乎不带静电，适于直接制成固体制剂。本发明还公开了由所述组合物制成的固体制剂。
【IPC分类】A61K9/20, A61K9/16, A61K31/517
【公开号】CN105534920
【申请号】CN201410594589
【发明人】拥青她姆, 周炳城, 危军, 涂炎君
【申请人】江苏豪森药业集团有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2014年10月29日