专利名称：一种改善脑血管病症状的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种组合物，尤其是涉及一种改善脑血管病症状的可用于保健品的组合物。
背景技术：
近年来，我国脑卒中死亡率有明显上升的趋势，全国每年新发脑卒中200万人，每年死于中风的患者约达150万，平均每15秒钟就有一例新发病人，每21秒钟死亡一人。并在老年人群中成为致残、生活依赖和丧失社交能力的主要原因。目前，脑卒中发病率仍以接近每年9%的速度上升，55岁以后年龄每增加10年，脑卒中的危险性就增加I倍。所以进一步加大防治力度，尽快降低脑卒中的发病率和死亡率，已成为当前刻不容缓的重要任务。虽然目前我国已有详细的中国脑血管病防治指南，并有像重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等疗效确切的治疗药物应对超早期(发病3小时内)的脑血管病，但仍有价格昂贵、有出血性隐患等弊端，更不能涵盖所有的脑血管病治疗。目前国际上已从合成药物逐渐转向从天然动植物中寻找防治缺血性脑卒中的药品和保健品。中药在我国临床用于预防和治疗卒中比其他国家占有更重要的地位，投入的研究力量也更多。现已从中发现许多有开发价值的中药复方、中药有效部位和中药单体。尤其是中药有效部位和单体，具有很强的药理活性，是脑卒中新药开发的中药领域。大川芎丸来源于《宜明论方》卷二，为金朝寒凉派刘完素(1110-1209年)始用于治疗“首风，旋晕眩急，外合阳气，风寒相博，胃膈痰饮，偏正头痛，身拘倦”。其川芎本身就对缺血性脑损伤有明确的药理作用(尹大维，陈正爱等东川芎对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用，延边大学医学学报，2008，31(3)p381-384)。大川芎丸是最简单且疗效确切的传统方剂之一，仅由川芎和天麻两味中药组成。在中药现代化进程中，国家通过“九五”攻关计划、“973”国家重点基础发展规划等项目投入巨资对大川芎丸进行科学研究。结果证明大川芎丸对缺血性脑血管病治疗有效。对其组方的物质基础和作用机理进行的现代化研究表明，该方对大鼠脑缺血有保 护作用(何俐，张志坚《大川芎丸对大鼠脑缺血的保护作用》，四川大学学报(医学版)，2004年06期)；其中的阿魏酸由于有明显的抗血小板凝聚，释放五羟色胺(5-HT)的作用，为治疗脑血管病的药理基础之一，是该方的主要有效成分(王兴等，健康家兔服用大川芎丸后体内阿魏酸的药代动力学研究，国家973基金项目方剂现代科学研究-方剂作用机理与物质基础的研究，项目编号G1999054402)。还有的实验表明川芎天麻液能改善大鼠脑缺血再灌注引起的神经功能损伤，减轻脑水肿，并且具有清除自由基，抗脂质过氧化等功能，对大鼠脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用(张宵峰，王慕一等川芎天麻液对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用的实验研究，中华中西医杂志2003年3月第4卷第5期)。目前临床上已有分别含阿魏酸钠(或阿魏酸)，天麻素的药物用于治疗脑中风的报道(陈黎阿魏酸钠治疗脑梗死临床分析，中国实用医药，2008年05期；余昭锐，王苓潇天麻素注射液治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察，中国中西医结合杂志，2007年04期)，但是没有用川芎和天麻组方防治脑血管疾病的药物或保健品。对于脑血管疾病这类多因素复杂性疾病，成分单一的药物治疗作用还不够全面，临床综合疗效不够理想。大川芎丸属于经典医方，具有配伍严谨，药味精炼，疗效显著，数百年经久不衰的特点与优势。中药复方的配伍既不是药物作用在数量上的简单相加，也不是机械的毒副作用的抵消，而是通过药物之间的相互配伍，使复方作用发生质的改变。所以，中药复方的药效并非是每味中药功效的叠加，而是具有任何单味药所不具备的综合效力(张骠，大海写的《中药复方药效工程学》，中国医药科技出版社，2008)。另一方面，新近的研究成果证明，大川芎方剂效应组分的入血成分明确，有阿魏酸、洋川芎内酯I等川芎 效应组分中的原型成分以及天麻素等天麻效应组分中的原型成分(魏元峰，林晓等，大川芎方效应组分血中移行成分UPLC-MS分析，中国中药杂志2011年09期)。众所周知，只有入血成分才有可能被人体吸收，进而通过血脑屏障的筛选进入脑内发挥治疗作用。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种改善脑血管病症状的组合物，由川芎、天麻以及神经酸组成，药理作用协同互补，有效成分含量高、起效快、质量可控、服用剂量小，疗效确切。本发明采用的技术方案是一种改善脑血管病症状的组合物，各组分重量比为川芎天麻神经酸为(1-5) (1-2) (1-4)。本发明的组合物，各组分重量比优选为川弯天麻神经酸为4:1:1。本发明的组合物，各组分重量比优选为川弯天麻神经酸为5:2:4。本发明的组合物，各组分重量比优选为川芎天麻神经酸为1:1 :1。适于临床应用的保健品剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、散剂。片剂剂型的保健品的制备方法为称取所述的组合物的组分，混合得混合原料，再加入与混合原料重量比为1:1 1: 4的药用淀粉，1: O.1 1: O. 8的羧甲基纤维素钠，1 O. 01 1: O.1的硬脂酸镁，混合均匀，压片，灭菌。胶囊剂剂型 的保健品的制备方法为称取所述的组合物的组分，混合得混合原料，再加入与混合原料重量比为1:1 1: 2的药用淀粉，I O. 2 1:1的乳糖，1: O.1 1 0.8的羧甲基纤维素钠，I O. 01 1: O.1的硬脂酸镁，混合均匀，灌制胶囊，灭菌。本发明的组合物的组分的功效如下川弯为本发明的主药。川弯来源于伞形科植物川弯Ligusticum chuanxiong Hort的根莖(英文名为Rhizoma chuanxiong)。又名山輔(《左传》，公元前722年-前454年)、芎(《神农本草经》约公元前一世纪)、抚芎(《丹溪心法》，公元1347年)、西芎(《本草纲目》，公元1578年)等。川芎最早见于左传，作为药物，始载于《神农本草经》，至明朝《本草纲目》曰“蜀地少寒，人多栽莳，清明后宿根生苗，分其枝横埋之，则节节生根，八月根下始结芎”。明朝李时珍在《本草纲目》中详细记载了四川栽种的芎，指出其适宜的环境及栽培方法，与现代川芎地上茎节繁殖(营养繁殖)完全相同。至此以后医学家对四川所产的芎尤为重视，成为芎的主要代表品，列为上品，名日“川芎”。川芎(芎)味辛温，主中风入脑，头脑寒痹，筋挛缓急”等。《名医别录》谓“除脑中冷动，面上游风去来，目泪出，多涕唾，忽忽如醉……”。这些记载是川芎应用于治疗脑卒中(俗语“脑中风”)的最早证据。日前川芎在世界范围内已广泛应用在医药、食品和化妆品工业生产中。现代药物化学研究指出川芎主要含有挥发油、生物碱、酚性物质、有机酸、等4类成分。I)挥发油主要成分为藁本内醋(Iigustilide)、蛇床内酯(cnidilide)、新蛇床内酯(neocnidil-1de)、洋川弯内酯(senkyunolide)、4_轻基-3-丁基IT内酯(4-hydroxy-3-butylphthalide)、川弯IT 内酯(senkyunolide)、3-丁基苯酞、3_ 亚丁基苯酞、香桧烯、a-菔烯、月桂烯等96个化合物，21个成份。以灌县川芎的松油烯-4醇，丁基苯酞和3-亚丁基苯酞含量最高。2)生物碱黑麦草碱(pelolyrine)、L-异亮氨酸_L_缬氨酸酐、1-β -丙烯酸乙酯-7-醛基-β -咔啉、1-乙酰基-β -咔啉、L-缬氨酰-L-缬氨酸酐、三甲胺、胆碱、尿嘧啶，腺嘌呤和腺苷等。3)酚类及有机酸类阿魏酸((ferulic acid，化学名称为4_羟基_3_甲基_2_苯丙烯酸)、瑟丹酸、大黄酚、4-羟基-3-甲氧基-苯乙烯、1-羟基-1-(3-甲氧基-4-羟苯基)-乙醇14-羟基苯甲酸、香荚兰酸、咖啡酸、原儿茶酸、亚油酸。曹凤银等从川芎中分得棕榈酸、5，5-双氧甲基呋哺醛、香荚兰醛，正十六烷酸等。必须指出的是川芎原药材中仅含有千万分之一数量级的川芎嗪(化学名四甲基吡嗪)。因此可以理解，为什么川芎制剂中检测不出川芎嗪。同时也表明在服用含川芎的中药(包括成药和汤剂)中实际上不存在川芎嗪的成分。换句话说，中药川芎的药效作用与川芎嗪无关( 卞慕唐，王小焕，关于川芎嗪命名的异议，中华医学杂志，1997. 77(7)P. 554-555)。然而目前仍未引起足够重视，误将川芎嗪认为是川芎的主要药效成分，屡屡出现于相关文献和专利中。现代药理学研究认为川芎对心脑血管病有诸多治疗作用川芎所含阿魏酸的主要生理功能有抗氧化和清除自由基、抗血栓、降血脂及防治冠心病，并具有抗菌消炎以及抗突变和防癌作用。反式阿魏酸在美国、日本已允许用作食品添加剂。川芎能治疗脑卒中等中枢神经系统疾病的主要药理基础为(I)川芎能使血小板中腺苷_3’，5’ -环化-磷酸(cAMP)含量升高近I倍，从而抑制血小板聚集，并抑制血小极释放反应。特别是所含阿魏酸有明显的抗血小板聚集作用，可以抑制血栓形成。(2)川芎有明显的镇静作用。川芎水提液10g/kg灌胃对醋酸所致小鼠扭体反应有明显抑制作用。(3)川芎有较好的镇痛作用，中医药古医籍早就记载，“关角痛，用川芎”。用川芎治疗头痛的报导更是普遍。⑷川弯可使家兔缺血心肌免受再灌注射的损伤，其作用可能与活血化瘀、增加冠脉流量、降低心肌耗氧，改善心肌代谢作用有关。(4)川芎有明显而持久的降压作用。天麻为本发明的辅药。源自药用天麻(Gastrodia elata Blume,英文名为RhizomaGastiOdiae)，是多年生兰科高等食菌植物。其地下块茎被历代本草列为上品。天麻具有平肝潜阳和熄风止痉的作用，可根据不同症候与养血、祛风、化痰、通络等类药物同用，治疗各种类型的中风。在古代，天麻在医疗保健中已被广泛应用。《神农本草经》记载，天麻有“主杀鬼精物、蛊毒恶气，久服益气力、长阴肥健、轻身增年”的奇效；与脑血管病有关的记载有，“助阳气补五劳七伤，通血脉，开窍”(日华子本草)；“主诸风湿痹，四肢拘挛，小儿风痫、惊气，利腰膝，强筋骨”(开宝本草);《本草纲目》则对历代书籍中关于天麻功效的论述作了总结归纳久服益气、肥健、增年、消臃肿；主治偏头痛、中风手足不遂、筋骨疼痛、行步艰难等……。天麻分别配伍相关药物，可治疗痉挛抽搐、偏正头痛、眩晕、肢体麻木、口眼歪斜、手足不遂、中风偏瘫、等症(圣济总录、普济方、中国药典等)。已有制剂为全天麻胶囊、天眩清(天麻素注射液Gastrodin Injection)、强力天麻杜仲胶囊、天麻丸、天麻祛风丸等。天麻及天麻素的临床适应症主要有(I)用于神衰、神衰综合症及脑外伤性综合症；(2)用于眩晕症美尼尔病、药性眩晕、外伤性眩晕、突发性耳聋、前庭神经元炎、椎基底动脉供血不足等；(3)用于神经痛三叉神经痛、坐骨神经痛、枕骨大神经痛等(4)用于头痛血管性头痛、偏头痛、神经衰弱及神衰综合症等均有较好的疗效。现代药理研究证明天麻含天麻甙、香荚兰醇、香荚兰醛、苷类和生物碱等。现已能人工合成天麻素(天麻甙)。天麻素注射液有止痛镇痉、扩张血管、增强血管弹性、改善脑血流灌注和改善脑微循环、增强视神经的分辨能力，对治疗晕眩和脑基底动脉供血不足而引起的神经症状和脑血管系统疾病有显著疗效。可见即使单独使用天麻药材、天麻或天麻有效成分-天麻素也有治疗脑血管疾病的功效。作为大川芎丸的辅助配伍成分，天麻在本发明中对川芎调节血液流变性和血流动力学的能力起到协同促进的作用。神经酸(NervonicAcid)，又名 S 鱼酸(Selacholeic Acid)，化学名顺-15- 二十四碳烯酸(cis-15-Tetracosenic Acid),分子式 C24H46O2,分子量366. 6,白色片状晶体，熔点42-43°C，结构式CH3- (CH2) 7_CH = CH- (CH2) n-C00H。神经酸最早发现于哺乳动物的神经组织，是神经组织中生物膜的重要组成成分，是脑甙中髓质的标志性成分。神经酸作为大脑新陈代谢的必需营养物，对维持脑细胞的正常活动活跃，防止衰老有很大作用。大脑思维，记忆，发布命令等都离不开信息传递和信息加工。脑神经细胞通过其膜上的离子通道和受体来完成信息传递和信息加工。神经酸是脑神经细胞膜的重要组成部分，对离子通道和受体起着重要的调节作用。通过神经酸对脑细胞膜功能的调节，可增强脑细胞间神经递质的传递。从而加速并增加记忆功能。通过神经酸降低脑细胞内脂褐素的积累，从而起到延缓细胞衰老的作用。神经酸可以作为一种降低血脂含量，抗疲劳，延缓衰老，促进大脑发育，改善记忆的医药保健品，也可作为保健食品或化妆品的活性成分，如添加到婴，幼儿或老年人奶粉中。神经酸在促进大脑发育，改善记忆力，延缓衰老，抗疲劳，降血脂方面的功效试验已通过国家卫生部的鉴定。神经酸是大脑神经纤维和神经细胞的核心成分。神经酸的缺乏会引起神经系统疾病。神经酸人体自身很难生成，要靠体外摄取来补充。神经酸能完整通过血脑屏障，直接作用于神经纤维进行修复疏通，恢复病人在语言、记忆、感觉、肢体等方面的功能。神经酸对以下脑血管病有效I)中风修复疏通神经纤维，进而激活神经细胞，恹复大脑对四肢、语言、记忆、面部的支配功能，消除脑中风引起的偏瘫、四肢麻木、言语不清等后遗症，实现自主站立和行走。2)老年痴呆增强脑细胞能量，促进细胞增殖分化，防止脑神经细胞衰老及损伤，促进大脑的组织生长发育和功能完善，提高大脑的智能及反应速度。3)帕金森氏病稳定神经系统，消除肢体不自主的震颤，恢复身体的柔韧性、灵活性及平衡功能。4)脑萎缩抑制大脑神经神经细胞的畸变，促使脑损伤恢复，防止大脑组织的塌陷、萎缩及硬化。5)延缓脑衰老改善大脑血液循环，保障脑细胞血氧的充分供给 ，预防脑老化。
本发明的组合物主要用于改善脑血管病症状脑血管病是指脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍，脑组织受损的一组疾病。脑血管病的症状主要表现为I)呈突然起病，常开始于一侧上肢，然后在数小时或一、二天内其神经功能障碍症状进行性累及该侧肢体的其他部分。2)头痛头痛是蛛网膜下腔出血突出症状。常为全头部劈裂样疼痛。而脑出血患者，由于血液直接刺激脑膜和脑的疼痛结构，约有80% 90%病人有剧烈头痛。特点是开始时疼痛位于病侧，当颅内压增高或血液流入到蛛网膜下腔时，可出现全头痛。短暂性脑缺血发作和脑梗塞头痛多较轻微，但大面积脑梗塞合并颅内压增高时，也可出现剧烈头痛。3)呕吐呕吐是脑血管病的常见症状，特别是出血性脑血管病，如蛛网膜下腔出血常为喷射性呕吐，发生率在80%以上；脑出血时颅内压增高，呕吐和头痛均加剧。如果病人呕吐出咖啡色胃内容物，表示有上消化道出血，是病情危重的预兆。缺血性脑血管病发生呕吐者较少见，但大面积脑梗塞合并颅内压增高时，也可引起呕吐。4)意识障碍尤以脑出血病人多见，是脑部受到严重而广泛损害的结果。据报道60% 80%脑出血病人可出现意识障碍。临床特点是除少部分轻型脑出血病人，意识可保持清醒外，脑干出血和小脑出血意识障碍都比较严重；脑室出血病人可迅速出现昏迷；蛛网膜下腔出血意识障碍程度较轻。脑梗塞较少出现意识障碍，而大面积脑梗塞多伴有意识障碍。5)偏瘫偏瘫是指一侧上下肢及同侧舌和面部肌肉的运动障碍，也是脑血管病的较常见症状，不论大脑半球任何一侧出现病变，都会导致病变对侧偏瘫，其程度可有轻有重，可为不完全瘫和完全瘫。不完全瘫又叫轻瘫，可以扶杖行走。完全瘫也叫全瘫，病人卧床不起，生活不能自理。有些病人可能面、舌瘫程度较重，肢体瘫痪程度较轻；也可能上侧肢体瘫较重，下侧肢体瘫较轻；或下 肢瘫痪程度较重，上侧肢体瘫较轻。完全瘫变为不完全偏瘫，说明病情好转；反之，不完全瘫发展为完全瘫，则表示病情逐渐加重。6)失语为优势半球大脑皮层言语中枢损害所致。根据损害部位和临床表现不同，分运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等。运动性失语患者丧失了语言表达能力，不会说话，但能理解别人讲话的意思，可用手势或点头等，回答问话；感觉性失语患者听不懂别人讲话的意思，但这种病人由于语言运动中枢完好，所以，能够说话，而且说起话来，快而流利，但与人对话则是所答非所问。混合性失语患者既有运动性失语，又有感觉性失语。不会说话，也不能理解别人讲话的内容等。命名性失语表现患者能讲话，也能理解别人的话，能说出物品的性质和用途，但叫不出物品的名称。本发明可促进上述症状的恢复，特别是对头痛，偏瘫和失语效果尤其显著。本发明在大川芎丸的基础上，添加神经酸有效成分，制成适于临床应用的各种剂型的保健品，适合脑血管病患者或高发人群预后治疗或日常预防使用，服用方法简单，可以日服一次一片或一胶囊；或早晚各服一片或一胶囊，一天两次。本发明的组合物采用川芎、天麻传统中药作为主要药效成分，辅以能直接修复受损神经细胞的神经酸物质，对脑血管病患者的预后治疗具有很好的保健护理作用，长期坚持服用，可以有效改善脑血管病症状，具有远期康复作用；如果作为预防保健使用，也可以有效降低脑血管病发作的几率。本发明的组合物药理作用协同互补，有效成分含量高、起效快、质量可控、服用剂量小，疗效确切。
具体实施例方式口服制剂含有常用的可以被接受的辅助添加成分，如粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、调味剂等，必要时可对片剂进行包衣。以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容作进一步说明，但不限于以下实施例的范围。实施例1 :川弯5kg,天麻2kg,神经酸4kg,药用淀粉3kg,羧甲基纤维素钠2kg,硬脂酸镁O. 2kg，混合均匀，制粒，压片，钴60灭菌，即得口服片剂。实施例2 川弯3kg,天麻Ikg,神经酸2kg,药用淀粉2kg,羧甲基纤维素钠Ikg,硬脂酸镁O. 5kg，混合均匀，制粒，压片，钴60灭菌，即得口服片剂。实施例3 川弯2kg,天麻2kg,神经酸2kg,乳糖Ikg,羧甲基纤维素钠Ikg,硬脂酸镁O. 5kg,混合均匀，灌制胶囊，钴60灭菌，即得口服胶囊剂。实施例4 川弯2kg,天麻素O. 5kg,神经酸O. 5kg,乳糖O. 5kg,羧甲基纤维素钠O. 8kg,硬脂酸镁O. 3kg，混合均匀，灌制胶囊，钴60灭菌，即得口服胶囊剂。将本发明实施例制得的口服制剂临床试验用于100例志愿者作为保健品服用，每天早晚饭后各一片或一胶囊，一天两次，每天服用量不超过6克。无其他禁忌。坚持服用三个月以上。其中85例为脑卒中预后患者，具有不同程度的头痛，偏瘫和失语症状。15例为脑血管病高发人群，具有不同程度的高血压、高血脂症状。跟踪结果表明，85例脑卒中预后患者在服用口服制剂3个月后，有76. 2%的患者的头痛症状有所缓解，11. 5%的患者的偏瘫症状有所好转，偏瘫的一侧肢体偶尔出现反射现象， 还有12. 3%的患者的失语症状有一定好转。而15例高发人群的高血压症状趋于血压正常稳定。以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。
权利要求
1.一种改善脑血管病症状的组合物，其特征在于各组分重量比为川芎天麻神经酸为(1-5) (1-2) (1-4)。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分重量比为川芎天麻神经酸为 4 :1 :1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分重量比为川芎天麻神经酸为 5 : 2 : 4。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各组分重量比为川芎天麻神经酸为1:1 :1。
5.含有权利要求1-4任一项所述的组合物的保健品制剂。
6.根据权利要求5所述的保健品制剂，其特征在于所述制剂为片剂、胶囊剂、丸剂和/或散剂。
7.一种改善脑血管病症状的片剂保健品，其特征在于称取权利要求1-4任一项所述的组合物的组分，混合得混合原料，再加入与混合原料重量比为1:1 1: 4的药用淀粉，1: O.1 1: O. 8的羧甲基纤维素钠，I O. Ol 1: O.1的硬脂酸镁，混合均匀，压片，灭菌。
8.一种改善脑血管病症状的胶囊剂保健品，其特征在于称取权利要求1-4任一项所述的组合物的组分，混合得混合原料，再加入与混合原料重量比为1:1 1: 2的药用淀粉，I 0.2 1:1的乳糖，I O.1 1: 0.8的羧甲基纤维素钠，I O. 01 1: 0.1的硬脂酸镁，混合均匀，灌制胶囊，灭菌。
全文摘要
本发明涉及一种改善脑血管病症状的组合物，由川芎、天麻以及神经酸组成，药理作用协同互补，有效成分含量高、起效快、质量可控、服用剂量小，疗效确切。可制成适于临床应用的各种保健品剂型。
文档编号A61P9/10GK103041188SQ20111030593
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月11日 优先权日2011年10月11日
发明者韩慧婉 申请人:北京九川安华科贸有限公司