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[0027] 将各成分分别过100目筛备用，先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混 和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，测定马来酸依那普利的含量，根据含 量确定片重，然后压片即得。
[0028] 实施例2 :制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
[0031] 将各成分分别过100目筛备用，先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混 和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，测定马来酸依那普利的含量，根据含 量确定片重，然后压片即得。
[0032] 实施例3 :制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
[0034] 将各成分分别过100目筛备用，先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混 和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，测定马来酸依那普利的含量，根据含 量确定片重，然后压片即得。
[0035] 实施例4 :制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
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[0038] 将各成分分别过100目筛备用，先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混 和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，测定马来酸依那普利的含量，根据含 量确定片重，然后压片即得。
[0039] 实施例5 :制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂
[0041] 将各成分分别过100目筛备用，先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸钠混 和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，测定马来酸依那普利的含量，根据含 量确定片重，然后压片即得。
[0042] 试验例1 :稳定性对比实验（一）
[0043] (1)加速试验
[0044] 按照片剂加速试验方法，将本发明实施例1样品与200910234299. 6专利实施例1 样品（对照1)和201110306043. 9专利实施例1样品（对照2)置于加速稳定性试验箱中， 加速试验箱温度为40°C ±2°C，相对湿度为75% ±5%，放置3个月，分别于第1、2、3个月 末取样，进行有关物质测定，试验结果见表1。
[0045] 表1加速试验马来酸依那普利片降解数据
[0046] CN 105125514 A 说明书 6/8 页
[0047] 以上数据可以看出，本发明实施例1产品在温度40°C ±2°C、相对湿度为75% ±5%的条件下，依那普利拉和依那普利双酮的含量变化非常小，稳定性高于对照样品。
[0048] (2)长期试验
[0049] 按照片剂加速试验方法，将本发明实施例1样品与200910234299. 6专利实施例1 样品（对照1)和201110306043. 9专利实施例1样品（对照2)置于长期稳定性试验箱中， 长期稳定性试验箱温度为25°C ±2°C，相对湿度为60% ±5%，放置36个月，分别于第6、 12、24、36个月末取样，进行有关物质测定，试验结果见表1。
[0050] 表2长期试验马来酸依那普利片降解数据
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[0053] 以上数据可以看出，本发明实施例1产品在温度为25°C ±2°C，相对湿度为60% ±5%的长期试验条件下，依那普利拉含量和依那普利双酮含量变化幅度均比对照样品小 很多，稳定性更好。
[0054] 试验例2 :稳定性对比试验（二）
[0055] 对照实施例1 :比实施例5少添加 L-精氨酸，将L-精氨酸用量并入到聚乙二醇 4000,其他相同，具体见表3。
[0056] 对照实施例2 :比实施例5少添加聚乙二醇4000,将聚乙二醇4000用量并入到 L-精氨酸，其他相同，具体见表3。
[0057] 对照实施例3 :比实施例5少添加海藻酸钠，将海藻酸钠用量并入微晶纤维素，其 他相同，具体见表3。
[0058] 对照实施例4 :比照实施例5用硬脂酸镁代替泊洛沙姆407和聚乙二醇6000,用量 为原两种总用量，其他相同，具体见表3。
[0059] 表3对照实施例药物成分用量
[0061] 按照片剂加速试验方法，将本发明实施例5样品与对照实施例1、2、3、4样品置于 加速稳定性试验箱中，加速试验箱温度为40 °C ± 2 °C，相对湿度为75 % ± 5 %，放置3个月， 分别于第1、2、3个月末取样，进行有关物质测定，试验结果见表4。
[0062] 表4加速试验马来酸依那普利片降解数据
[0064] 以上数据可以看出，本发明实施例5产品在温度为40 ± 2 °C、相对湿度为75 % ± 5 %的条件下，依那普利拉含量、依那普利双酮含量均比对照实施例1~4的样品稳定。表 明未按照本发明配方组成和配比制备的产品是无法达到较高的稳定性的，随意替换本发明 的组分可引起稳定性的变化，也即，其他有效成分的选择并不是随意的，需要根据其他成分 加以配合方能达到发明目的。
[0065] 上述仅是本发明的优选实施方式，特别需要指出的是，本技术领域技术人员可以 借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现，但所有不脱离本发明原理、精神的类似替换和改 动，对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。
【主权项】
1. 一种稳定的马来酸依那普利片剂，其特征在于，药物成分包括马来酸依那普利、一水 乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精 氨酸。2. 根据权利要求1所述的稳定的马来酸依那普利片剂，其特征在于，以重量份计，所述 药物成分包括90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维 素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆 407、10~20份聚乙二醇4000和5~15份L 一精氨酸。3. 根据权利要求2所述稳定的马来酸依那普利片剂，其特征在于，以重量份计，所述药 物成分包括100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟 丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L 一精氨酸。4. 一种如权利要求1至3任一项所述的稳定的马来酸依那普利片剂的制备方法，其特 征在于，以马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛 沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸为药物成分，将各成分分别过100目筛备用，采用简单 方便易于操作，并且稳定性相对较好的直接混合压片工艺：先将马来酸依那普利与一水乳 糖等量递加混合均匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、 淀粉、海藻酸混和均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，压片即得。5. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各药物成分用量为： 90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~ 30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~ 20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。6. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，以重量份计，各药物成分用量为： 100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙甲基 纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。7. 权利要求4~6任意一项所述制备方法制备的稳定的马来酸依那普利片剂。
【专利摘要】本发明涉及一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明优选马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作为稳定的马来酸依那普利片剂的药物成分，相互协同作用显著降低了马来酸依那普利的降解速度，大大提高了马来酸依那普利片剂产品的稳定性，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。
【IPC分类】A61K31/40, A61K9/20, A61K47/38, A61P9/12
【公开号】CN105125514
【申请号】CN201510655667
【发明人】郭军亮, 孙成勇, 张文静, 刘磊, 胡瑞娟
【申请人】石药集团欧意药业有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年10月12日