一种埃索美拉唑肠溶微丸及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种埃索美拉唑的肠溶微丸制剂及其制备方法，其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；该含药微丸包括空白丸芯、埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；所述埃索美拉唑活性成分为埃索美拉唑锶盐或镁盐的结晶水合物；所述晶型稳定剂为聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的混合物或聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂和碱化剂的重量配比为20：4-10：10-20。本发明所在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定剂、碱化剂使埃索美拉唑锶或镁盐获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。该制剂临床应用上安全、有效，解决了目前同类产品所存在的突释风险、服药后副作用较大的缺陷，产品具有更高的质量稳定性。
【专利说明】-种埃索美拉睡肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉哇肠溶微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 胃溃瘍及药物治疗随着我们社会发展，环境变迁，人口结构W及人们生活方式的 变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃瘍，成为一种常见病和多发 病。据统计，我们胃肠道疾病发病率为11. 43%，其中消化性溃瘍发病率为4. 54%，给患者带 来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于该些原因，消化性溃瘍的治疗在临床上越来越 受到关注和重视。
[0003] 目前常用的药物有质子粟抑制剂（PPIsXH,受体枯抗剂、抗酸药、胃粘膜保护药、 抗幽口螺杆菌药等等。由于消化性溃瘍起病急，病症比较严重，给患者带来很大的痛苦，因 此，起效较慢的中成药在医院使用相对零售市场要少。而质子粟抑制剂时常用药中的主流 品种，约占医院用药市场75. 5%的份额，另有两成的市场被胃粘膜保护药及&受体枯抗剂 所占据，其他之类药品的使用则相对较低。H7K+-ATP酶抑制剂，即质子粟抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs)是一类无活性的前体药，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁 细胞中H7K+-ATP酶活性，从而显著抑制多种因素导致的酸生产，因而对基础、夜间胃酸和 五肤胃泌素等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸 分泌抑制剂。主要用于治疗胃溃瘍、十二指肠溃瘍、反流性食道炎和卓-艾综合症等于胃酸 分泌失调有关的疾病。该类药物较组胺H,-受体枯抗剂及其他抑制胃酸分泌的药物。具有 明显的优越性，如选择性高、治疗好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂可消除幽口螺旋 杆菌（胃溃瘍致病菌）等。因此，质子粟抑制剂目前成为许多医院的一线用药。
[0004] 埃索美拉哇为质子粟抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞的H7K+-ATP酶抑制胃酸 分泌。用于治疗成人胃食管反流病（GERD);降低成人NSAID-相关的胃溃瘍风险；根除幽口 螺旋杆菌减少成人十二指肠溃瘍复发风险；成人病理性分泌过多包括卓-艾综合征。目前 上市产品中主要存在产品稳定性差、临床应用存在突释 风险、无菌保证水平低、患者用药顺从性差等一系列问题。从专利CN 102940611 A可 W得知，其采用普通的湿法制粒压片工艺，即物料预处理一制软材一制湿粒一干燥一整粒 一总混一压片等工艺流程制备制剂，该工艺所制备的制剂存在着稳定性差，临床服用存在 着突释风险，对一些体弱或者耐药性差的患者会因服药后局部生物浓度高导致的恶也、胃 肠道灼痛等副作用，专利CN 103845734 A虽然在混合工艺中对辅料加入方式进行了改进， 该样会对制剂稳定性有一定的提高，但是其所制备出来的制剂依旧不能解决临床服用所存 在的问题。专利CN103565747 A中论述了采用抑值调节剂调节溶剂叔了醇和己醇的抑值， 再将活性成分溶解，经低温冷冻干燥的方法制成注射剂，采用该技术所制备的制剂临床用 法为静注或肌注，患者顺从性差，风险高，且因为原料自身的稳定性问题在制备过程中及制 剂长期存放过程中会存在杂质明显增大、异构体比例不稳定，生产成本高等缺点。鉴于W上 问题，急需制备一种埃索美拉哇的制剂，该制剂生产成本低、产品安全有效，质量稳定，制备 工艺能够方便的适用于工业化大生产。
【发明内容】
[0005] 本发明供了一种埃索美拉哇肠溶微丸制剂及其制备方法，该制剂临床应用上安 全、有效，解决了目前同类产品所存在的突释风险、服药后副作用较大的缺陷，产品具有更 高的质量稳定性。本发明还提供了该种制剂的制备工艺，该工艺制备流程简洁、工艺参数稳 定，涉及设备常见易于维护、操作，适合大生产推广。
[0006] 本发明是采用W下技术方案实现的： 一种埃索美拉哇肠溶微丸，其特征在于：其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；该含 药微丸包括空白丸芯、埃索美拉哇活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；所述埃索美拉哇活性成 分为埃索美拉哇餓盐或镇盐的结晶水合物；所述晶型稳定剂为聚氧己帰阳0与轻丙甲纤 维素的混合物或聚氧己帰阳0与聚己帰化咯焼丽的混合物；所述埃索美拉哇活性成分、晶 型稳定剂和碱化剂的重量配比为20 :4-10 ;10-20,其中埃索美拉哇活性成分按埃索美拉哇 C1A9N3O3S 计算。
[0007] 优选的，所述晶形稳定剂中聚氧己帰阳0与轻丙甲纤维素的重量比为1:1，聚氧己 帰阳0与聚己帰化咯焼丽的重量比为2:1 ;所述聚氧己帰阳0优选为聚氧己帰WSR N10、聚 氧己帰WSR N80、聚氧己帰WSR N750、聚氧己帰WSR N205、聚氧己帰WSR Nl 105、聚氧己帰 WSR N12K、聚氧己帰WSR60K的一种或多种的混合物；所述碱化剂为碳酸氨轴、碳酸巧、碳酸 轴、碳酸钟、碳酸氨钟、碳酸铅、碳酸镇、氨氧化镇、氧化镇、氨氧化铅和碳酸镇铅的一种或一 种W上。
[0008] 优选的，所述隔离衣为欧己代胃溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成；所述肠溶 衣为雅克宜肠溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成。
[0009] 优选的，该药物制剂形式为；胶囊剂、片剂或干混息剂，其规格W埃索美拉哇 C17H19N3O3S 计，为 20mg 或 40mg。
[0010] 优选的，所述的肠溶微丸的制备工艺，其特征在于包括W下步骤： a) 将微晶纤维素、藏糖、淀粉中的一种或多种置于离也制丸中，预热，制得空白丸芯，或 直接使用市售空白丸芯； b) 将上述空白丸芯置于流化床设备中，预热；将晶型稳定剂按照一定比例的溶解于浓 度30%-70%的丙丽或己醇的水溶液中，加入活性成分，揽拌混合，加入预处理后的粒径处于 0. 5 y m-15 y m的碱化剂，采用固相积层或液相积层上药工艺，制得含药微丸； C)将含药微丸进行包隔离衣和肠溶衣，获得肠溶微丸。
[0011] 本发明人通过大量实验验证，发现保证埃索美拉哇餓或镇盐制剂稳定性的一个重 要因素就是需要活性成分埃索美拉哇餓或镇盐光学、晶型纯度极高。通过系统的设计试验 及归纳对比，本发明人出乎意料的发现如果想制备出一种高光学、晶型纯度的活性成分埃 索美拉哇餓或镇盐不仅仅是一个极大的困难且会明显的提高成本，而通过本发明所提供的 巧惊U制备技术，在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定齐U、碱化齐U、埃索美拉哇餓或镇盐制 备的制剂，可W获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。
[0012] 相当于现有技术，本发明的埃索美拉哇餓或镇盐的药物制剂及其制备工艺，具有 W下优点： ① 处方组成简单，所涉及的辅料均为制剂工艺中常见物料，价格低廉，来源广泛，安全 性高； ② 本发明制备的肠溶微丸在人工胃液中耐酸力良好，人工肠液中溶出迅速且完全，工 艺稳定；制剂成品质量均一稳定，临床应用安全可靠，无突释风险，极大的降低了药物副作 用； ③ 制备工艺流程简洁，操作简单，涉及设备易于维护、操作，工艺稳定，适宜批量化生 产； ④ 通过加速和长期稳定性试验、DSC测试结果表明，本发明的制剂较对比实施例具有显 著的稳定性；本发明所在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定剂、碱化剂使埃索美拉哇餓 或镇盐获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。该工艺有效的解决了埃索美拉哇餓盐或镇盐 的稳定性问题且制备工艺简单易行，重现性好，适用于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0013] 下面结合附图对本发明作进一步的说明。
[0014] 附图1是实施例一制备的埃索美拉哇镇肠溶胶囊0月样品有关物质图谱； 附图2是实施例一制备的埃索美拉哇镇肠溶胶囊加速6月样品有关物质图谱； 附图3是实施例一制备的埃索美拉哇镇肠溶胶囊长期24月样品有关物质图谱； 附图4是对比实施例制备的埃索美拉哇镇肠溶片0月样品有关物质图谱； 附图5是对比实施例制备的埃索美拉哇镇肠溶片加速6月样品有关物质图谱； 附图6是对比实施例制备的埃索美拉哇镇肠溶片长期24月样品有关物质图谱； 附图7是实施例一中样品的在抑值6. 8的磯酸盐缓冲介质中的释放曲线； 附图8是对比实施例中样品在抑值6. 8的磯酸盐缓冲介质中的释放曲线； 附图9是实施例一中样品（0月、加速6月、长期12月）DSC测量结果； 附图10是对比实施例中样品（0月、加速6月、长期12月）DSC测量结果。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述。W下各实施例均是对本发明 的一种详细说明而非是对本发明的限制。
[0016] 实施例一：埃索美拉哇镇肠溶胶囊的制备
【权利要求】
1. 一种埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；该 含药微丸包括空白丸芯、埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；所述埃索美拉唑活性 成分为埃索美拉唑锶盐或镁盐的结晶水合物；所述晶型稳定剂为聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤 维素的混合物或聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述埃索美拉唑活性成分、晶 型稳定剂和碱化剂的重量配比为20 :4-10 :10-20,其中埃索美拉唑活性成分按埃索美拉唑 C17H19N303S 计算。
2. 根据权利要求书1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述晶形稳定剂中聚 氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的重量比为1: 1，聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为 2:1 ;所述聚氧乙烯PEO优选为聚氧乙烯WSR N10、聚氧乙烯WSR N80、聚氧乙烯WSR N750、聚 氧乙烯WSR N205、聚氧乙烯WSR N1105、聚氧乙烯WSR N12K、聚氧乙烯WSR 60K的一种或多 种的混合物；所述碱化剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铝、碳酸镁、 氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝和碳酸镁铝的一种或一种以上。
3. 根据权利要求书1或2所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述隔离衣为欧 巴代胃溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成；所述肠溶衣为雅克宜肠溶型包衣粉采用流化 床包衣工艺制成。
4. 根据权利要求书1-3任一所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于该药物制剂形式 为：胶囊剂、片剂或干混悬剂，其规格以埃索美拉唑C 17H19N303S计，为20mg或40mg。
5. 根据权利要求1所述的肠溶微丸的制备工艺，其特征在于包括以下步骤： a) 将微晶纤维素、蔗糖、淀粉中的一种或多种置于离心制丸中，预热，制得空白丸芯，或 直接使用市售空白丸芯； b) 将上述空白丸芯置于流化床设备中，预热；将晶型稳定剂按照一定比例的溶解于浓 度30%-70%丙酮或乙醇的水溶液中，加入活性成分，搅拌混合，加入预处理后的粒径处于 0. 5 μ m-15 μ m的碱化剂，采用固相积层或液相积层上药工艺，制得含药微丸； c) 将含药微丸进行包隔离衣和肠溶衣，获得肠溶微丸。
【文档编号】A61K31/4439GK104224728SQ201410436020
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年8月29日 优先权日:2014年8月29日
【发明者】张颖, 刘鹏, 时耿青, 杨江勇, 赫红, 曲延伟, 王学斌 申请人:济南康和医药科技有限公司