2010年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（推荐色谱柱为 MicrospherC18,4. 6X 100mm，3 μπι，或效能相当的色谱柱），以水-磷酸盐缓冲液（ρΗ7· 6) (含磷酸二氢钠〇· 〇〇52mol/L与磷酸氢二钠0· 0315mol/L)-乙腈（80:10:10)为流动相A ; 以乙腈-磷酸盐缓冲液（PH7. 6)-水（80:1:19)为流动相B，检测波长为302nm，流速为每分 钟lml，柱温为40°C。按下表进行梯度洗脱。分别取埃索美拉唑和杂质I各适量，加流动相 A溶解并稀释制成每1ml中均约含0. 02mg的混合溶液，作为系统适用性溶液，取20 μ 1注入 液相色谱仪，埃索美拉唑峰的保留时间应为14~19min，埃索美拉唑峰与杂质I峰的分离 度应不小于2. 5。
CN 105125517 A I兄明 10/14 页
[0078] 取供试品溶液20 μ I注入液相色谱仪，记录色谱图至30分钟。供试品溶液的色谱 图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，杂质I含量不得过0.5%，其他单个杂质含量不得 过0. 2%，杂质总量不得过2. 0%。
[0079] 检验结果见表3及表4。
[0080] 表3.埃索美拉唑镁制剂（规格：20mg)影响因素考察结果
[0081] CN 105125517 A 況 明十ι 11/14 页
CN 105125517 A 说明书 12/14 页
[0083] 表4.埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂（规格：20mg)稳定性考察结果（40°C ±2°C， 75% ±5% RH)
[0084] CN 105125517 A 说明书 13/14 页
[0086] 表2~4中的检验结果表明：本发明实施例1~4的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊， 测得其在〇. IM的盐酸溶液中2h的损失量低于5%，在pH6. 8的磷酸盐缓冲液中30min的释 放度高于85%;与阿斯利康制药有限公司生产的耐信·?同规格产品在pH6. 8及pH6. 0介质 进行释放曲线对比研究，结果表明实施例1~4与耐信《在PH6.8介质中15min的释放度 均在85%以上，在具有区分力的pH6. O释放介质中实施例3~4与而于信#具有较好的相似 性（f2> 50)。影响因素考察结果表明未包隔离层的对比例1在高温、高湿条件下放置10 天变色，有关物质最大单杂及杂质I显著增加，稳定性较差；实施例3~4在高温、高湿及关 照条件下放置10天最大单杂、杂质I无明显变化，总杂量增加较低；与参比制剂耐信$ (片 剂与胶囊）相比，实施例3~4具有相同的稳定性。经6个月的加速试验，本发明实施例 3~4提供的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的酸中损失量均符合要求，30min释放度均不低于 85%，最大单杂、杂质I及总杂随着时间延长稍有增加，但增加量较低，进一步证明实施例 3~4与参比制剂耐信?具有相同或更好稳定性。
[0087] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并 不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员 来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保 护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
【主权项】
1. 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，其是以埃索美拉唑镁肠溶微丸灌装 胶囊而成，以埃索美拉唑镁肠溶微丸总量为100%计，所述埃索美拉唑镁肠溶微丸从内到外 依次包括10 %~60%的空白丸芯、10%~40%的载药层、3. 5 %~30%的隔离层、20 %~ 60%的肠溶层和1%~10%的防护层；所述载药层包括活性药物成分、粘合剂、酸碱调节 剂、表面活性剂和崩解剂；所述活性药物成分为埃索美拉唑镁、埃索美拉唑镁二水合物和埃 索美拉唑镁三水合物的一种或几种；所述活性药物成分的粒径d(0. 9)不高于20 ym。2. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述活性药物成 分的粒径d (0. 9)不高于10 y m。3. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃索美拉唑 镁肠溶微丸的表面活性剂为聚山梨酯-80和/或十二烷基硫酸钠；所述崩解剂为低取代羟 丙纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。4. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃索美拉唑 镁肠溶微丸的空白丸芯的粒径为10目~80目。5. 根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃索美拉唑 镁肠溶微丸的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素的一种或多种，所述酸碱调节剂 为碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢钙、氧化镁、氢氧化钠的一种或多种。6. 根据权利要求1~5任一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃 索美拉唑镁肠溶微丸的隔离层包括粘合剂，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维 素的一种或多种。7. 根据权利要求1~5任一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃 索美拉唑镁肠溶微丸的肠溶层包括肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和乳化剂，所述肠溶材料为羟 丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物中的一 种或多种；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯和癸 二酸二丁酯的一种或多种；所述抗粘剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石 粉的一种或多种；所述乳化剂为聚山梨酯-80、聚山梨酯-40、聚山梨酯-20的一种或多种。8. 根据权利要求1~5任一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，其特征在于，所述埃 索美拉唑镁肠溶微丸的防护层包括粘合剂和抗粘剂，所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、 羟丙纤维素的一种或多种；所述抗粘剂为硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂富马酸钠、滑石 粉的一种或多种。9. 权利要求1~8任一项所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤： (1) 、取部分热纯化水边搅拌边向其中加入粘合剂，使其充分分散，放冷至室温即得澄 清溶液；另取部分纯化水分别将酸碱调节剂、表面活性剂溶解后，依次加入澄清溶液中，边 搅拌边缓慢向其中加入崩解剂，分散均匀后，避光下边搅拌边加入活性药物成分，搅拌至分 散均匀，避光，采用流化床设备喷包于空白丸芯表面，得到有载药层的微丸；所述活性药物 成分为埃索美拉唑镁、埃索美拉唑镁二水合物和埃索美拉唑镁三水合物的一种或几种； (2) 、将粘合剂分散于纯化水中充分溶胀得澄清溶液，采用流化床设备喷包于载药层微 丸表面，即得有隔离层的微丸； (3) 、在抗粘剂、乳化剂、增塑剂中加入沸水，并立即用高速剪切机剪切，放冷至室温，过 筛，加入已分散的肠溶材料，得到包衣液，采用流化床设备喷包于隔离层微丸表面，即得有 肠溶层的微丸； (4) 、将粘合剂、抗粘剂分散于纯化水中充分溶胀得混悬液，采用流化床设备喷包于肠 溶层微丸表面，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸； (5) 将埃索美拉唑镁肠溶微丸装入胶囊，即得。10.根据权利要求9所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于，所 述流化床设备喷包参数为：进风温度为40 °C~65 °C，物料温度30 °C~45 °C，雾化压力 0? 16MPa ~0? 20MPa，喷液速度 20r/min ~80r/min。
【专利摘要】本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊及其制备方法，所述埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊是由肠溶微丸装胶囊而成，肠溶微丸从内到外依次包括空白丸芯、载药层、隔离层、肠溶层和防护层；本发明通过控制载药层活性药物成分的粒径和pH值、隔离层的使用防止活性成分与酸性肠溶衣结合而发生降解以及防护层的使用避免溶出时肠溶微丸粘连等手段，结合流化床包衣技术制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊稳定性好、释放度高，对胃酸抑制作用显著，可广泛应用于胃食管反流病和幽门螺旋杆菌阳性的消化性溃疡的治疗。制备方法操作简单、生产成本低、环境友好，适合于埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊工业化生产。
【IPC分类】A61K31/4439, A61P1/04, A61K47/02, A61K47/32, A61K47/38, A61K9/48
【公开号】CN105125517
【申请号】CN201510419567
【发明人】谭银合, 余思琴, 杨松明, 杨新明
【申请人】广东彼迪药业有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年7月16日