实施例1~4、对比例1~2的微丸胶囊的 制备方法如下：
[0048] 1、载药层微丸的制备
[0049] (1)载药层包衣液的配制：按照表1中的处方称取载药层组合物的各组分，取部分 热水边搅拌边向其中加入粘合剂，充分分散后，放冷至室温得澄清溶液，另取部分纯水将处 方量的增溶剂完全溶解后，依次加入酸碱调节剂、增溶剂溶液及过筛的崩解剂，待充分分散 后，避光下边电动搅拌边向上述溶液中加入药物活性成分，搅拌至形成均一的混悬液，并对 该混悬液进行避光，备用。
[0050] (2)包载药层：安装好流化床仪器，将按照表1中的处方称取的糖丸缓慢倒入料斗 内。打开空气压缩栗，打开电源，进入流化床操作界面，启动程序及风机，加热装置，待物料 温度上升至所需温度时，启动喷雾，调节风量、喷雾压力，包衣工艺参数为进风温度50°C~ 65 °C，物料温度40 °C~42 °C，0· 16MPa~0· 20MPa喷雾压力，喷液速度20r/min~80r/min。 使得加料斗内较多的微丸从导流筒口吹出，稳定该状态。启动蠕动栗，边磁力搅拌边开始喷 包衣液，并透过可视窗观察微丸是否粘连、成团等，同时根据现象调节流化床各参数。包衣 结束后，称重；倒出加料斗内微丸，称重并记录，从而制得载药层微丸。
[0051] 2、隔离层微丸的制备
[0052] (1)隔离层包衣液的配制：边磁力搅拌边向热纯化水中缓慢加入表1中处方量的 粘合剂，放冷至室温得澄清溶液，待用。
[0053] (2)包隔离衣：调节包衣工艺参数，进风温度50 °C~60 °C，物料温度40 °C~ 45°C，0. 16MPa~0. 20MPa喷雾压力，喷液速度20~80r/min。将隔离层包衣液喷包于载药 层微丸上，即得隔离层微丸。
[0054] 3、肠溶层微丸的制备
[0055] (1)肠溶层包衣液的配制：按照表1中处方称取抗粘剂、乳化剂、增塑剂加入沸水 中，并立即用剪切乳化搅拌机以600r/min速度搅拌，放冷至室温，过120目筛，向其中加入 表1中处方量的肠溶材料，搅拌待用。
[0056] (2)包肠溶层：调节包衣工艺参数，进风温度40°C~45°C，物料温度30°C~ 32°C，0· 16MPa~(λ 20MPa喷雾压力，喷液速度20r/min~80r/min。将肠溶层包衣液喷包 于隔离层微丸上即得肠溶层微丸。
[0057] 4、防护层微丸的制备
[0058] (1)防护层包衣液的配制：按照表1中处方向纯化水加入粘合剂，充分溶胀后，向 其中加入表1中处方量的抗粘剂，搅拌待用。
[0059] (2)包防护层：调节包衣工艺参数，进风温度50°C~60°C，物料温度40°C~ 45°C，0· 16MPa~0· 20MPa喷雾压力，喷液速度20r/min~80r/min。将防护层包衣液喷包 于肠溶层微丸上即得防护层微丸
[0060] (3)固化：将上述防护层微丸置于40°C ±2°C烘箱中干燥2h，即得埃索美拉唑镁肠 溶微丸。
[0061] 5、胶囊填装
[0062] 根据埃索美拉唑镁肠溶微丸含量计算应装装量（规格：20mg、40mg)，采用硬胶囊 充填机，选择3号胶囊壳模具，调节好胶囊灌装设备，灌装胶囊即得。
[0063] 试验例1实施例1~4、对比例1~2的肠溶微丸胶囊的释放度的测定
[0064] 照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），采用溶出度测定第 二法的装置进行埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的释放实验，释放度实验取样样品采用高效液 相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)检测含量，具体如下：
[0065] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐 缓冲液（ρΗ7· 3)(含磷酸二氢钠 0· 0105mol/L 与磷酸氢二钠 0· 0300mol/L)-水（35:50:15) 为流动相；检测波长为302nm。埃索美拉唑峰的保留时间应不小于3. 5min，理论板数按埃索 美拉唑峰计算不低于2000。
[0066] 分别取实施例1~4、对比例1~2中制得的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，照释放 度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），采用溶出度测定第二法的装置，以 0. lmol/L盐酸溶液300ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，随即在各 溶出杯中加入预热至37°C ±0. 5°C的0. 086mol/L磷酸氢二钠溶液700ml，混匀，转速不变， 继续依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0. 25mol/L氢氧化 钠溶液lml，摇匀，作为供试品溶液；另取埃索美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100mL量 瓶中，加乙醇IOml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH6. 8)(取0. 086mol/L磷酸氢二钠溶液700ml 与0· lmol/L盐酸溶液300ml，混勾，即得）稀释至刻度，摇勾，精密量取5ml (20mg规格）或 IOml (40mg规格），置50ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH6. 8)稀释至刻度，摇匀，精密量取 5ml，精密加0. 25mol/L氢氧化钠溶液Iml，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法 测定，计算每粒的释放量。限度为标示量的75%，应符合规定。检验结果于下表2中，结果 比较见图3。
[0067] 中国药典2010版二部附录XD释放度测定法中规定，肠溶制剂在酸（0.1 M的盐 酸溶液）中2h时的损失量不得大于标示量的10%，缓冲液（pH6. 8的磷酸盐缓冲液）中 30min~60min时的释放度不得小于标示量的70% ;针对埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，美 国药典（USP35-NF30)则详细规定其在pH6. 8的磷酸盐缓冲液中30min的释放度不得小于 75%。
[0068] 试验例2实施例1~4、对比例1~2的肠溶微丸胶囊的耐酸力的测定
[0069] 分别取实施例1~4、对比例1~2中制得的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊（规格： 20mg)，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第一法），以氯化钠的盐酸溶液 (取氯化钠 lg，加盐酸3. 5ml，加水至500ml) 500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法 操作，经2h时，取下转篮，用水洗转篮内微丸至洗液呈中性，用少量磷酸盐缓冲液（pHll. 0) 将颗粒分别移至100ml (20mg规格）或200ml (40mg规格）量瓶中，照含量测定项下的方法， 自"加乙醇20ml (20mg)或40ml (40mg) "起依法测定，按外标法以峰面积计算，6粒中每片含 量不得少于标示量的90% ;如有1~2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的 90%。检测结果见表2。
[0070] 表2.耐信1g (片剂）和实施例1~4、对比例1~2释放度和耐酸力测定结果
[0071] CN 105125517 A 1>兀 h/i -p 9/14 贞
[0072] 试验例3实施例3~4的肠溶微丸胶囊与耐信?^pH6. 0介质的释放曲线的测定
[0073] 分别取实施例3~4中制得的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊（规格：20mg)，照释 放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第二法），采用溶出度测定第二法的装置， 以pH6. 0磷酸盐缓冲液1000 ml为释放介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于15、20、 25、30、45、60、90min时取溶液滤过，精密量取续滤液5ml到西林瓶中，加0. 5mol/L氢氧化 钠600 μ1，混匀，精密吸取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见图4。由于参比制剂 耐信@在pH6. 8介质中桨法100转15min累积释放量达到92 %，释放速度较快，在pH6. 0介 质中45min累积释放量达到85 %以上，释放速率缓慢，相比较于pH6. 8介质，更具有区分力。
[0074] 试验例4实施例3~4、对比例1的肠溶微丸胶囊的稳定性试验测定
[0075] 分别取实施例3~4、对比例1制得的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊（规格：20mg)、 耐信?适量，研细，分别取研磨后细粉适量（约相当于埃索美拉唑20mg)，精密称定，置 100mL量瓶中，加甲醇l〇ml，振摇，加磷酸盐缓冲液（pHll. 0) 20ml，振摇，超声使埃索美拉 唑镁溶解，用水稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国 药典