专利名称：一种埃索美拉唑钠制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种纳米埃索美拉唑钠制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑钠是奥美拉唑S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病。目前，现有技术中有几条埃索美拉唑钠合成路线，但都存在收率低，生产周期长，能耗大，成 本高，操作条件恶劣，环境污染严重等不足，其中收率低是最严重的问题，摩尔收率大多小于70%，有的工艺路线摩尔收率仅为40%左右。
发明内容
本发明为克服上述不足，对埃索美拉唑钠合成工艺和参数条件进行了改进，以吡啶甲醇为起始原料，采用超声微波协同化学反应、减压反应、射流干燥等工艺技术合成纳米埃索美拉唑钠，和现有技术相比，收率显著提高，生产周期显著缩短，成本显著降低，操作条件显著改善，并且利于环保，取得了满意效果。本发明实施方案如下
以下列步骤制备纳米埃索美拉唑钠
步骤I :
取100份4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-羟甲基吡啶和800份甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加100份氯化亚砜，控制温度10 30°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A (2-氯甲基-3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)；
步骤2
取100份中间体A和800份甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100份20%氢氧化钠溶液，80份2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入100份20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800份二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B ；
步骤3
取100份中间体B和350份甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40份酒石酸二乙酯，25份四异丙醇钛，I份水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0. 02 0. 04MPa,加入15份N，N- 二异丙基乙胺，50份过氧化氢异丙苯，反应30分钟，反应液用600份10%氨水萃取，取氨水相加入800份二氯甲烷,滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入800份5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入500份甲醇溶解，加入氢氧化钠10份，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加2份活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗品，加入乙醇1000份，搅拌溶解，加5份活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度30 50°C，压力0. 03 0. 05MPa,射流速度每秒400 800米，得纳米埃索美拉唑钠成品。上述发明实施方案所提到的关键原料如下
4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-羟甲基吡啶=CAS号=86604-78-6 ；
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑CAS号37052-78-1 ；
酒石酸二乙酯=CAS号:13811-71-7 ；
四异丙醇钛=CAS号546-68-9 ；
过氧化氢异丙苯CAS号80-15-9 ；
N，N- 二异丙基乙胺CAS 号7087-68-5 ；
以上化工原料均可从上市医药公司购买得到，只要满足质量标准均可用来实施本发明方案。上述发明实施方案所提到的关键设备如下
超声微波化学反应合成器超声频率10 40KHZ，微波频率900M 2450MHz ；
(典型生产厂家南京先欧仪器制造有限公司)
低温射流喷雾干燥机进风温度范围30 70°C，射流速度范围每秒300 900米；
(典型生产厂家北京奈诺生物科技有限公司，上海雅程仪器设备有限公司)
以上设备市场均有销售，并不限于典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发明。上述发明方案中所述的“份”指重量份。上述发明方案中未指明反应温度和压力时，皆指常温、常压。上述发明方案中所用术语为药学专用术语，如“室温”，“减压”皆遵从中国药典规 定和相关药学规范。上述发明方案中超声和微波的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家超声设备和微波设备说明书规定即可实现本发明。本发明与现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是
I在合成反应的关键步骤采用了超声微波协同反应；
2在合成反应的放热步骤采用了减压反应；
3采用了纳米技术，制成了纳米埃索美拉唑钠；
4本发明对合成反应的工艺参数进行了优化。四具体实施方式
本发明的具体实施例I
取100g4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟甲基吡啶和800g甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率20KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加IOOg氯化亚砜，控制温度10°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A (2-氯甲基-3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)129. 6g，摩尔收率为97. 6% ；
取IOOg中间体A和SOOg甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率20KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100g20%氢氧化钠溶液，80g2_巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入100g20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800g二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B146. 5g，摩尔收率为98. 8% ；
取IOOg中间体B和350g甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率20KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40g酒石酸二乙酯，25g四异丙醇钛，Ig水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0. 02MPa，加入15gN, N- 二异丙基乙胺,50g过氧化氢异丙苯,反应30分钟,反应液用600gl0%氨水萃取,取氨水相加入800g 二氯甲烷，滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入800g5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入500g甲醇溶解，加入氢氧化钠10g，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加2g活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗
品，加入乙醇lOOOg，搅拌溶解，加5g活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度30°C，压力0. 03MPa，射流速度每秒400米，得纳米埃索美拉唑钠成品100. 37g，摩尔收率为90. 0%，总摩尔收率为86. 8%，纯度99. 77%，总杂< 0. 3%，最大单杂< 0. 1%。本发明的具体实施例2
取100g4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟甲基吡啶和800g甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加IOOg氯化亚砜，控制温度30°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A (2-氯甲基-3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)130. 2g，摩尔收率为98. 0% ；
取IOOg中间体A和SOOg甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100g20%氢氧化钠溶液，80g2_巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入100g20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800g二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B146. 08g，摩尔收率为98. 5% ；
取IOOg中间体B和350g甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40g酒石酸二乙酯，25g四异丙醇钛，Ig水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0. 04MPa，加入15gN, N- 二异丙基乙胺，50g过氧化氢异丙苯,反应30分钟,反应液用600gl0%氨水萃取，取氨水相加入800g 二氯甲烷，滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入800g5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入500g甲醇溶解，加入氢氧化钠10g，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加2g活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗品,加入乙醇lOOOg，搅拌溶解，加5g活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度50°C，压力0. 05MPa，射流速度每秒800米，得纳米埃索美拉唑钠成品101. 71g，摩尔收率为91. 2%，总摩尔收率为87. 84%，纯度99. 82%。本发明优选的具体实施例3
取lKg4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-羟甲基吡啶和SKg甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加IKg氯化亚砜，控制温度20°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A (2-氯甲基-3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐)I. 31Kg，摩尔收率为98. 3% ；
取IKg中间体A和SKg甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入lKg20%氢氧化钠溶液，80g2_巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入lKg20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用8Kg二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体BI. 44Kg，摩尔收率为97. 2% ；
取IKg中间体B和3. 5Kg甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入400g酒石酸二乙酯，250g四异丙醇钛，Ig水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0. 03MPa，加入150gN, N-二异丙基乙胺，500g过氧化氢异丙苯,反应30分钟,反应液用6KglO%氨水萃取，取氨水相加入8Kg 二氯甲烷，滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入8Kg5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入5Kg甲醇溶解，加入氢氧化钠100g，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加20g活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗品,加入乙醇10Kg，搅拌溶解，加50g活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度40°C，压力0. 04MPa，射流速度每秒600米，得纳米埃索美拉唑钠成品I. 04Kg，摩尔收率为93. 5%,总摩尔收率为89. 33%,纯度99. 82%。 以上实施例说明，采用本发明实施方案的极端条件和优化条件均能制成纳米埃索美拉唑钠，下面以实施例3制得的纳米埃索美拉唑钠考察本发明的实际有益效果
本发明埃索美拉唑钠合成方法与现有埃索美拉唑钠合成方法对比
I收率对比 表I收率对比表
mm总摩尔牧率(％)
......函通..................................................................<m............................................................................................................................................................................................
本发明埃.索*捡哇钠制备方法39- m
上述结果表明，本发明埃索美拉唑钠制备方法相对现有技术埃索美拉唑钠制备方法总摩尔收率显著提高，p < 0. 01。2生产周期对比 表2生产周期对比表
mm生产周爾(小时)
......■■.福亟面福面丽......................................................................................................................................................................................................................'
本发明埃索英拉哇钠Il备方法30 40氺时
上述结果表明，采用本发明埃索美拉唑钠制备方法比采用现有技术埃索美拉唑钠制备方法生产周期显著缩短，P < 0. 01。3生产成本对比 表3生产成本对比表
权利要求
1.一种埃索美拉唑钠制备方法，其特征在于采用以下步骤制备 步骤I: 取100份4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-羟甲基吡啶和800份甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加100份氯化亚砜，控制温度10 30°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A ; 步骤2 取100份中间体A和800份甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100份20%氢氧化钠溶液，80份2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入100份20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800份二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B ； 步骤3 取100份中间体B和350份甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率20 30KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40份酒石酸二乙酯，25份四异丙醇钛，I份水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0.02 0. 04MPa,加入15份N，N- 二异丙基乙胺，50份过氧化氢异丙苯，反应30分钟，反应液用600份10%氨水萃取，取氨水相加入800份二氯甲烷,滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加入800份5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，加入500份甲醇溶解，加入氢氧化钠10份，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加2份活性炭脱色，过滤，减压蒸干，得粗品，加入乙醇1000份，搅拌溶解，加5份活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度30 50°C，压力0. 03 0. 05MPa，射流速度每秒400 800米，得纳米埃索美拉唑钠成品。
2.根据权利要求I所述中药的制备方法，其特征在于采用以下步骤制备 步骤I : 取100份4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-羟甲基吡啶和800份甲苯加入超声微波化学反应器中，搅拌至澄清，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下滴加100份氯化亚砜，控制温度20°C，反应10分钟，抽滤，减压干燥，得中间体A ; 步骤2 取100份中间体A和800份甲醇加入超声微波化学反应器中，搅拌至溶解，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加入100份20%氢氧化钠溶液，80份2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑，回流10分钟，再加入1000份20%氢氧化钠溶液，回流20分钟，用800份二氯甲烷萃取，分液，减压抽除二氯甲烷，得中间体B ； 步骤3 取100份中间体B和350份甲苯，加入超声微波化学反应器中，搅拌溶解，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下，加入40份酒石酸二乙酯，25份四异丙醇钛，I份水，保持温度50°C，反应20分钟，停止超声和微波，降至室温，减压至0. 03MPa,加入15份N，N- 二异丙基乙胺，50份过氧化氢异丙苯，反应30分钟，反应液用600份10%氨水萃取，取氨水相加入800份二氯甲烷，滴加冰乙酸调节反应液pH值至9，二氯甲烷层加A 800份5%碳酸氢钠溶液，室温搅拌30分钟，分液，取二氯甲烷层减压蒸干，得油状物，力口A 500份甲醇溶解，加入氢氧化钠10份，室温搅拌至氢氧化钠完全溶解，加20份活性炭脱色， 过滤，减压蒸干，得粗品，加入乙醇1000份，搅拌溶解，加50份活性炭脱色I小时，过滤，滤液加入超声微波化学反应器中，选择超声频率40KHz，回流5分钟，置喷雾干燥器中，采用超音速射流干燥，选择温度40°C，压力0. 04MPa,射流速度每秒600米，得纳米埃索美拉唑钠成品。
全文摘要
本发明公开了一种纳米埃索美拉唑钠制备方法，其特征在于以吡啶甲醇为起始原料，采用超声微波协同化学反应、减压反应、射流干燥等工艺技术合成纳米埃索美拉唑钠，和现有技术相比，收率显著提高、生产周期显著缩短、成本显著降低、操作条件显著改善，并且利于环保，取得了满意效果。
文档编号C07D401/12GK102702172SQ20121019773
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月15日 优先权日2012年6月15日
发明者姚晓明, 孙喆夫, 孙威 申请人:孙威