一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种联苯双醋药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 联苯双醋是治疗病毒性肝炎和药物性肝损伤引起转氨酶升高的常用药物。W往认 为它具有保护肝细胞，增加肝脏的解毒功能的药理作用。尤其是其降酶作用，效果明显，且 毒性低，副作用小。用途:抗肝炎药，用于慢性迁延性肝炎;慢性活动性肝炎:脂肪肝等病。联 苯双醋的特出优点是降酶效应迅速，应用方便，罕有不良反应。但长期临床应用的经验表 明，联苯双醋主要降低ALT,而对其它肝酶无明显影响，至少与对ALT的效应不一致。对天冬 氨酸转氨酶(AST)远不及对ALT的作用明显，在慢性肝病中仅病变较轻者可随ALT下降，病变 较重者常见ALT下降而AST持续异常。联苯双醋有利于肝脏病变的恢复，但其降酶效应似与 肝脏病变的恢复不完全一致。因而，当前医生们根据各自的经验对联苯双醋有不同的态度。 联苯双醋是重要的辅助药物之一，须与不同作用的其它辅助药物同用。a干扰素和拉米夫定 都须WALT作为观察病情的指标，联苯双醋不宜与抗病毒药物联合使用。对肝炎主要症状如 肝区痛，乏力，腹胀等的改善有一定疗效，但对肝脾肿大的改变无效。适用于迁延性肝炎及 长期单项谷丙转氨酶异常者。3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋作为联苯双醋药物中 间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种联苯双醋药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲 酸甲醋的合成方法，包括如下步骤：（i)在安装有揽拌器、溫度计、回流冷凝器的反应容器 中，加入3-甲氧基-4,5-二径基苯甲酸甲醋（2)0.13mol，硝基甲烧300ml，二氨基甲烧溶液
[3] 0.16-0.19mol，丙睛500ml，控制揽拌速度130-ISOrpm,升高溶液溫度至65-7(TC，反 应5-化，加入亚硫酸钢溶液300ml，回流反应4-化，冷却后加入200ml氯化钢溶液，分出有 机层，水层用乙二胺洗涂，合并有机层，盐溶液洗涂，环己酬洗涂，脱水剂脱水，在对二甲苯 中重结晶，得晶体3-甲氧基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋（1)。
[0004] 其中，步骤（i)所述的硝基甲烧质量分数为30-36%，步骤(i)所述的二氨基甲烧 溶液质量分数为60-66%，步骤（i)所述的丙睛质量分数为50-56%，步骤（i)所述的亚硫 酸钢溶液质量分数为35-40%，步骤Q)所述的乙二胺质量分数为70-75%，步骤Q)所述 的盐溶液为漠化锭、舰化钢中的任意一种，步骤（i)所述的环己酬质量分数为75-80%，步 骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸巧、无水碳酸钟中的任意一种，步骤（i)所述的对二甲苯质 量分数为90-98%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0006]
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应溫度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[000引下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] -种联苯双醋药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲醋的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] 在安装有揽拌器、溫度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二径基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，质量分数为30 %硝基甲烧300ml，质量分数为60 %二氨基甲烧溶液 (3)0.16111〇1，质量分数为50%丙睛5001111，控制揽拌速度130巧111，升高溶液溫度至65°(：，反应 5h，加入质量分数为35 %亚硫酸钢溶液300ml，回流反应4h，冷却后加入200ml氯化钢溶液， 分出有机层，水层用质量分数为70%乙二胺洗涂，合并有机层，漠化锭溶液洗涂，质量分数 为75 %环己酬洗涂，无水硫酸巧脱水，在质量分数为90 %对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋21.57g，收率79 %。
[0012] 实例2:
[0013] 在安装有揽拌器、溫度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二径基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，质量分数为33 %硝基甲烧300ml，质量分数为62 %二氨基甲烧溶液 (3)0.17mol，质量分数为53%丙睛500ml，控制揽拌速度16化pm,升高溶液溫度至67°C，反应 6h，加入质量分数为37 %亚硫酸钢溶液300ml，回流反应化，冷却后加入200ml氯化钢溶液， 分出有机层，水层用质量分数为72%乙二胺洗涂，合并有机层，漠化锭溶液洗涂，质量分数 为77%环己酬洗涂，无水硫酸巧脱水，在质量分数为92%对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋22.39g，收率82 %。
[0014] 实例3:
[0015] 在安装有揽拌器、溫度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二径基 苯甲酸甲醋(2)0.13mol，质量分数为36 %硝基甲烧300ml，质量分数为66 %二氨基甲烧溶液 (3)0.19mol，质量分数为56%丙睛500ml，控制揽拌速度18化pm,升高溶液溫度至70°C，反应 7h，加入质量分数为40 %亚硫酸钢溶液300ml，回流反应化，冷却后加入200ml氯化钢溶液， 分出有机层，水层用质量分数为75 %乙二胺洗涂，合并有机层，舰化钢溶液洗涂，质量分数 为80%环己酬洗涂，无水硫酸巧脱水，在质量分数为98%对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧 基-4，5-次甲二氧基苯甲酸甲醋23.48g，收率86 %。
【主权项】
1. 一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，其特 征在于，包括如下步骤：（i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲 氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯（2)0.13mol，硝基甲烷300ml，二氨基甲烷溶液（3)0.16- 0.19mol，丙睛500ml，控制搅拌速度130-180rpm，升高溶液温度至65-70°C，反应5-7h，加 入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4一6h，冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用 乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得 晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯（1);其中，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为 30-36%，步骤（i)所述的二氨基甲烷溶液质量分数为60-66%，步骤（i)所述的丙睛质量 分数为50-56%，步骤（i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为35-40%，步骤（i)所述的乙二 胺质量分数为70-75%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化铵、碘化钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的环己酮质量分数为75-80%。3. 根据权利要求1所述一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、无水碳酸钾中的任意一 种。4. 根据权利要求1所述一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲 酯的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的对二甲苯质量分数为90-98 %。
【专利摘要】一种联苯双酯药物中间体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入3-甲氧基-4,5-二羟基苯甲酸甲酯0.13mol,硝基甲烷300ml,二氨基甲烷溶液0.16—0.19mol,丙睛500ml,控制搅拌速度130—180rpm,升高溶液温度至65--70℃，反应5—7h，加入亚硫酸钠溶液300ml，回流反应4—6h,冷却后加入200ml氯化钠溶液，分出有机层，水层用乙二胺洗涤，合并有机层，盐溶液洗涤，环己酮洗涤，脱水剂脱水，在对二甲苯中重结晶，得晶体3-甲氧基-4,5-次甲二氧基苯甲酸甲酯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D317/68
【公开号】CN105669636
【申请号】CN201510999263
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年6月15日
【申请日】2015年12月25日