富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸二甲酯用于重症银肩病的口服治疗，具有免疫调节作用，国外批准开发用 于治疗多发性硬化。但该药口服给药存在较强的胃肠道反应。
[0003] 专利申请CN1323206A公开了含有一种或多种富马酸二烷基酯（包括富马酸二甲 酯）的微片剂或丸剂形式的药学制剂。该发明将烷基氢富马酸酯及二烷基富马酸酯与适宜 辅料制备成平均直径为300-2000微米的丸剂大小或微片剂，任选地装填在胶囊或小药囊 中获得口服药学制剂。由于相同剂量的肠溶包衣的微型片剂或丸剂分散在胃中，并分批地 进入肠道，其中活性成分以更小的剂量被释放，与常规肠溶片剂相比，减少了胃肠道的副作 用。但由于微片直径较大，片重较大，相同药物量下的微片数量较少，也会导致局部药物浓 度较高。
[0004] 专利申请CN104352441A公开了富马酸二甲酯肠溶丸剂，将富马酸二甲酯与辅料 混合，采用挤出滚圆工艺制备微丸，再进行肠溶包衣，其肠溶丸释放度在0.1 N盐酸-pH 6.8 缓冲液中释放偏慢，经酸中120min后，在pH6. 8缓冲液中5min释放不足15%。
[0005] 另外，在CN104027311A公开了一种富马酸二甲酯的肠溶缓释微丸，将富马酸二甲 酯与辅料混合，采用挤出滚圆工艺制备微丸，再进行肠溶包衣。且其在PH 6. 8缓冲液中Ih 释放度低于30%。
【发明内容】
[0006] 为降低药物释放的局部药物浓度，本发明制备的肠溶微丸，使相同药物剂量下的 微丸数量远远大于微片，达到粒径更小的微丸在肠道内更易于均匀分布，降低药物对胃肠 道的刺激。
[0007] 本发明一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸，由内到外依次含有空白丸芯， 包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；所述 的空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层的重量比为：1:3~ 9:0. 1 ~0.5:0. 1 ~0.5:0. 2 ~1 ;优选重量比为：1:4 ~7.5:0. 1 ~0.5:0. 1 ~0.5:0. 5 ~ 0? 7〇
[0008] 其中活性药物层以上药丸芯重量计，含有富马酸二甲酯40%~80%、填充剂 5%~40%、粘合剂1%~4%、崩解剂1%~7%和润滑剂1%~7%;优选含富马酸二甲酯 45 %~75 %、填充剂10 %~30 %、粘合剂L 5 %~3. 5 %、崩解剂1 %~5 %和润滑剂1 %~ 3% ;在本发明的一个具体实施例中优选含富马酸二甲酯约45%、填充剂约27%、粘合剂约 2%、崩解剂约4%和润滑剂约2% ;在本发明的另一具体实施例中优选含富马酸二甲酯约 72%、填充剂约11%、粘合剂约2. 5%、崩解剂约1. 5%和润滑剂约1. 5%。本发明所述的上 药丸芯是指在空白丸芯上包覆活性药物层的丸芯。
[0009] 其中填充剂选自：微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一种或两种以上的混合物； 优选蔗糖和淀粉。
[0010] 其中粘合剂选自：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮；优选羟丙 甲纤维素。
[0011] 其中崩解剂选自：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和低取代羟丙 纤维素；优选羧甲基淀粉钠。
[0012] 其中润滑剂选自：滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅；优选滑石粉。
[0013] 隔离层含有：滑石粉和任选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素 中的一种或两种以上的混合物；优选滑石粉和羟丙甲纤维素。
[0014] 内层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三 乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；优选柠檬酸三乙酯。所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧 化硅；优选滑石粉。所述内层包肠溶衣层层的包衣材料为丙烯酸树脂，优选尤特奇L100。
[0015] 外层肠溶包衣层含有包衣材料、增塑剂、抗粘剂；所述增塑剂选自：聚乙二醇、三 乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯；优选柠檬酸三乙酯。所述抗粘剂选自：滑石粉、钛白粉和二氧 化硅；优选滑石粉。所述外层肠溶包衣层的包衣材料为丙烯酸树脂，优选尤特奇L30D-55。
[0016] 本发明所述的富马酸二甲醋肠溶微丸，其粒径分布为〇? 7mm~I. 5mm ;优选 1.0 mm ~I. 4mm〇
[0017] 本发明再一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸，由内到外依次含有空白丸芯， 包覆在空白丸芯上的活性药物层，以及隔离层，内层肠溶包衣层和外层肠溶包衣层；
[0018] 其中活性药物层含有：富马酸二甲酯45%~75%、填充剂10%~30%、粘合剂 1. 5%~3. 5%、崩解剂1 %~5%和润滑剂1 %~3%。
[0019] 其中隔离层含有：羟丙甲纤维素和滑石粉。
[0020] 其中内层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇L100。
[0021] 其中外层肠溶包衣层含有：柠檬酸三乙酯、滑石粉；包衣材料选自尤特奇 L30D-55。
[0022] 其中空白丸芯、活性药物层、隔离层、内层肠溶包衣层、外层肠溶包衣层的重量比 为：1:4 ~7. 5: 0? 1 ~0? 5: 0? 1 ~0? 5: 0? 5 ~0? 7。
[0023] 由于在相同药物剂量下，本发明的富马酸二甲酯肠溶微丸数量远远大于微片（如 专利申请CN1323206A)，而粒径更小的微丸在肠道内更易于均匀分布，因此本发明的微丸降 低了药物释放的局部药物浓度，从而降低药物对胃肠道的局部刺激。
[0024] 本发明另一方面提供一种富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
[0025] (1)配制粘合剂溶液；将粘合剂溶液喷于空白丸芯上；将富马酸二甲醋、填充剂、 崩解剂、润滑剂混合均匀后洒在药丸上，得到含活性药物层的药丸；
[0026] (2)配制隔离层、内层肠溶衣层、外层肠溶包衣层包衣液；将步骤（1)药丸置于流 化床中，分别进行隔离层、内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；
[0027] (3)将步骤（2)制得的肠溶包衣小丸固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸。
[0028] 优选地，所述富马酸二甲酯肠溶微丸的制备方法包括如下步骤：
[0029] 1)采用空白丸芯上药法制备上药丸芯
[0030] 取羧甲淀粉钠、滑石粉同粉碎过筛后富马酸二甲酯、蔗糖粉混合均匀。称取羟丙基 纤维素（E5)，在40% -60 %乙醇溶液中制备成粘合剂，优选为50 %乙醇溶液。将空白糖丸 丸芯填装于离心造粒机中，调整参数，将粘合剂喷于空白丸芯上，待丸芯湿润后将药粉洒在 药丸上，待上药完成后，将小丸置于烘箱中干燥，筛选适宜粒径的小丸备用；
[0031] 2)包衣
[0032] 取隔离层、肠溶衣层各原料，配制各层包衣液；将步骤1)筛选后的小丸置于流化 床中，分别进行隔离层、内层肠溶包衣和外层肠溶包衣，制得肠溶包衣小丸；
[0033] 3)固化
[0034] 将肠溶包衣小丸固化，得富马酸二甲酯肠溶微丸，所述的固化温度为40_60°C ;优 选 40-50 °C。
[0035] 所述的步骤1)中经过粉碎的原辅料后过筛，优选120目筛网；离心造粒机主机参 数200-500转/分钟；所述的步骤2)中具体操作方法为，将隔离层和肠溶包衣材料、增塑剂 和抗粘剂溶解分散于溶剂中，分别配制成各层包衣液备用。将筛分后的小丸置于流化床中， 控制物料温度为30-35°C，进行隔离层包衣，将已包隔离层的小丸置于流化床中，进行内层 肠溶包衣，将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣，即得富马酸二甲 酯肠溶微丸。
[0036] 本发明的富马酸二甲酯肠溶微丸的隔离层可有效隔绝药物与肠溶衣接触，增加药 丸表面圆整度和光洁度，降低药丸不规则度，有效减少肠溶衣层增重，降低批间溶出差异。 本发明的两层肠溶衣可避免活性成分富马酸二甲酯在胃中释放，使富马酸二甲酯在肠中释 放吸收。
[0037] 同时，本发明采用了区别于现有技术的制备方法，通过将含药层包覆在空白丸芯 上的制备方法使得释药层在上药丸芯中相对更加集中于丸芯表面，一方面有利于上药丸芯 干燥、另一方面由于释药层的相对集中，在相同溶出释放条件下，使得崩解剂和肠溶层增重 降低，有利于肠溶微丸获得更集中的释放，从而获得更好的生物利用度。
[0038] 本发明还提供了一种富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊，其由上述富马酸二甲酯肠溶微 丸填充入胶囊壳中制得。
[0039] 本发明提供的富马酸二甲酯肠溶微丸及胶囊工艺简单，释放完全且重现性好，胃 肠道刺激小，安全有效。
【具体实施方式】
[0040] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均按照常规方法和条件，或按照 商品说明书选择。如未特别说明，所用试剂均为市售购得。
[0041] 实施例1
[0042]富马酸二甲酯肠溶微丸胶囊组成：
[0043]
[0044]
[0045] 制备工艺：
[0046] (1)称量粉碎过筛后的富马酸二甲酯、蔗糖，及其他辅料（羧甲基淀粉钠、滑石粉） 在湿法制粒机中混合。
[0047] (2)将乙醇/水混合均匀（50% )。将羟丙基纤维素溶于上述溶液中，配置成羟丙 基纤维素乙醇溶液作粘合剂。
[0048] (3)开启离心造粒机，加入空白丸芯（粒径0? 6-0. 7mm)，向离心造粒机料斗中加上 述混合原辅料粉末，同时向离心造粒机内缓缓喷洒粘合剂，待丸芯微湿后开启料斗搅拌电 机，向离心造粒机内输送粉末。
[0049] (4)输粉结束后将上药丸取出，置于烘箱中40°C干燥，将干燥后小丸用筛网筛分 出在14-20目之间的小丸。
[0050] (5)将羟丙甲纤维素加入热水中搅拌待冷却澄清后加入滑石粉制备成隔离液。将 筛分后的小丸置于流化床中，控制物料温度为30_35°C，进行内隔离层包衣。包衣结束后干 燥，将干燥后小丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸。
[0051] (6)将尤特奇L100、枸橼酸三乙酯及滑石粉溶解分散于乙醇中。将筛分后的小丸 置于流化床中，进行内层肠溶包衣。包衣结束后干燥。
[0052] (7)将尤特奇L30D-55水分散体、枸橼酸三乙酯、吐温80、及滑石粉分散于水中。将 已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中，进行外层肠溶包衣。包衣结束后干燥，将干燥后小 丸用筛网筛分出在14-20目之间的小丸，置于40°C烘箱中固化2小时。得实施例1的富马 酸二甲酯肠溶微丸。
[0053] (8)将所得富马酸二甲酯肠溶微丸装入胶囊壳，得实施例1的富马酸二甲酯肠溶 微丸胶囊。
[0054] 实施例2
[0055] 富马酸二甲酯肠溶微丸组成：
[0056]
[0058] 制备工艺：
[0059] (1)称量粉碎过筛后的富马酸二甲酯、蔗糖或淀粉，及其他辅料（羧甲基淀粉钠、 滑石粉）在湿法制粒机中混合。
[0060] (2)将乙醇/水混合均匀（50% )。将羟丙基纤维素溶于上述溶液中，配置成羟丙 基纤维素乙醇溶液作粘合剂。
[0061] (3)开启离心造粒机，加入空白