一种坎格列净中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 坎格列净，别名卡格列净，英文名称为Canagliflozin，是由强生制药旗下杨森制 药公司开发的可有效控制血糖药物，于2013年3月29日经美国食品药品管理局（FDA)批 准用于2型成人糖尿病患者的血糖控制。坎格列净为日服一次的口服糖尿病药物，属于选 择性纳葡萄糖共转运体2 (sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂的一类新 药，通过阻断肾脏对血糖的重吸收及增加尿液中血糖的排泄，来降低机体血糖水平。其分子 式为：
目前降血糖药坎格列净的制备路线中，2-(4-氟苯基）-5[(5_卤代-2-甲基苯基甲 基）]噻吩(化合物II)是用于合成坎格列净的重要中间体。化合物II现有的制备方法是先 进行制备2-(4-氟苯基）-5 [(5-卤代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩(化合物I )，再将化合物 I经还原制备成化合物II。
[0003]
其中制备化合物I的方法有如下几种： 1)申请号20050233988A1的美国专利公开了一种合成路线，通过Suzuki偶联合成 2_芳基取代噻吩，再与苯甲酰卤在AlCl3催化下进行傅克反应合成化合物I，再经三氟化 硼乙醚和三乙基硅烷还原生成化合物II。反应式如下：
该方法的缺点在于： ① Suzuki偶联需要使用昂贵的Pd或Ni试剂催化剂，且反应中原料自身偶联很难控 制，不适合工业化生产； ② 傅克反应很难反应完全，剩余原料很难纯化，所得产品纯度较低，且收率偏低。
[0004] 2)文献（Comptes Rendus des seances de I' Academie des Sciences, C: 1971， 273(2)，148-151 )报道了化合物III和化合物IV发生环合反应的方法，反应式如下：
利用此方法可以合成制备化合物I:
此方法的缺点在于： ① 所用原料价格贵，且很难购得，不利于工业化生产； ② 反应收率偏低，只有50~55%。
[0005] 3)CN102115468B公开了一种2, 5-二取代噻吩化合物的制备方法，化合物I制备 方法如下：
此方法缺点在于： ①所用原料不易购得，且价格偏高； ②产品纯度较低。
[0006] 4)CN102115468B，CN101801371均报道了用化合物I制备化合物II的方法， 反应式如下：
此方法缺点在于： ① 所用原料三乙基硅烷价格高，且收率只有78%，成本偏高； ② 三氟化硼乙醚和三乙基硅烷有刺激性气味，对环保要求很高，不利于工业化生产。
【发明内容】
[0007] 本发明要解决的技术问题是提供一种坎格列净中间体的制备方法，能够制备高纯 度2-(4-氟苯基）_5[(5_卤代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩，该方法反应温和，操作条件更利 于控制，整体反应周期短，收率高且稳定，成本低，污染低，更有利于工业化生产。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种坎格列净中间体的制备 方法，包括以下步骤： 一、 以对氟卤苄和3-卤丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，发生如下反应，
得到2-对氟苯基噻吩； 二、 所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂催化下，发生如下反 应，
得到产物2-(4-氟苯基）-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩。
[0009] 进一步地，步骤一，将硫试剂、对氟卤苄和3-卤丙烯醛分别溶于有机溶剂中，控温 10~80°C，向硫试剂溶液中加入对氟卤苄溶液，搅拌反应，再加入3-卤丙烯醛溶液，共反 应3~6h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻吩。
[0010] 进一步地，步骤一后处理为：产物降温至0~10°c，加入水，析晶、过滤，得到粗品， 再经重结晶制得2-对氟苯基噻吩； 进一步地，步骤二，将2-对氟苯基噻吩和5-卤代-2-甲基苯甲醛分别溶于非质子溶剂 中，氮气保护下降温至-90~_50°C，向2-对氟苯基噻吩溶液中加入正丁基锂，搅拌反应， 再加入5-卤代-2-甲基苯甲醛溶液，共反应1. 5~3h，反应完全后，产物经后处理得到2-对 氟苯基噻吩。
[0011] 进一步地，步骤二后处理为：将产物缓慢回温至-20~-30°C，加入盐酸，终止反 应，继续回温至20~30°C，将产物分液，所得有机相经洗涤、减压浓缩后，再加入甲基叔丁 基醚，升温至50~60°C，搅拌一段时间后，再缓慢降温至0~5°C，析晶、过滤，所得固体 烘干后得到化合物I。
[0012] 进一步地，所述硫试剂为硫化钾、硫化锂、硫化错、硫化钠、九水合硫化钠中的一 种。
[0013] 进一步地，步骤一有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基 咪唑啉酮、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷。
[0014] 进一步地，所述非质子溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、乙醚、甲苯中的 一种或几种。
[0015] 进一步地，步骤一中，3-卤丙稀醛用量为对氟卤节的I. 0~2. 0摩尔当量，硫试 剂用量为对氟卤苄的1. 〇~3. 0摩尔当量。
[0016] 进一步地，步骤二中，正丁基锂用量为2-对氟苯基噻吩的I. 0~2. 0摩尔当量； 5-卤代-2-甲基苯甲醛用量为2-对氟苯基噻吩的I. 0~1. 5摩尔当量。
[0017] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： (1) 本发明方法所用原料容易采购，反应稳定，收率高； (2) 本发明方法操作条件易于控制，所得产物纯度高，收率稳定，周期短，成本低，无污 染，适合于工业化生产。
【具体实施方式】
[0018] 实施例1 :将Na2S(57.8g，741mmol)加入2L四口瓶中，再向体系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控温65~75°C滴加对氟溴苄（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴毕，控温65~75 °C搅拌反应1~2h，再缓慢滴加3-溴丙烯醛 (100g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完毕控温70~80°C继续反应 2~3h，HPLC检测反应完全后降温至0~10°C，将水（140ml)滴入体系中，滴毕搅拌析晶 2h，将体系过滤，固体再用甲醇（420ml)重结晶，降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体烘 干后得到对氟苯基噻吩（122. 8g，HPLC:98. 4%，收率93%)。
[0019] 实施例2:将Na2S(58.9g，755mmol)加入2L四口瓶中，再向体系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控温65~75°C滴加对氟溴苄（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴毕，控温65~75 °C搅拌反应1~2h，再缓慢滴加3-溴丙烯醛 (103g，763mmol)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完毕控温70~80°C继续反应 2~3h，HPLC检测反应完全后降温至0~10°C，将水（140ml)滴入体系中，滴毕搅拌析晶 2h，将体系过滤，固体再用甲醇（420 ml)重结晶，降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体 烘干后得到对氟苯基噻吩（125. 4g，HPLC:98. 9%，收率95%)。
[0020] 实施例3:将Na2S(60. 7g，778mmol)加入2L四口瓶中，再向体系加入N，N-二 甲基甲酰胺420ml，控温65~75°C滴加对氟溴苄（140g，741mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺（140ml)溶液，滴毕，控温65~75 °C搅拌反应1~2h，再缓慢滴加3-溴丙烯醛 (110g，815mm〇l)的N，N-二甲基甲酰胺（140ml)溶液，滴加完毕控温70~80°C继续反应 2~3h，HPLC检测反应完全后降温至0~10°C，将水（140ml)滴入体系中，滴毕搅拌析晶 2h，将体系过滤，固体再用甲醇（420 ml)重结晶，降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体 烘干后得到对氟苯基噻吩（125. 4g，HPLC:98. 1%，收率95%)。
[0021] 实施例4:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（336ml)，再向体系加入对氟苯基 噻吩（56g，314mmol)，氮气保护下降温至-70~-60°C，缓慢向体系滴加正丁基锂 (126ml，2. 5M，314mmol)，滴毕继续控温-70~-60°C搅拌反应0. 5~lh，向体系缓慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（62. 5g，314mmol)的四氢呋喃（56ml)溶液，滴毕控温-70~-60°C 反应lh，将体系缓慢回温至-20~-30°C，向体系滴加2N盐酸（160ml)终止反应，滴毕 继续回温至20~30°C，体系分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（100mL)和饱和盐水 (100mL)洗涤，有机相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升温至 50~60°C搅拌lh，再缓慢降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（107. 9g)，HPLC纯度99. 3%，收率91% 实施例5:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（336ml)，再向体系加入对氟苯基噻 吩（56g，314mmol)，氮气保护下降温至-70~-60 °C，缓慢向体系滴加正丁基锂 (128ml，2. 5M，320mmol)，滴毕继续控温-70~-60°C搅拌反应0. 5~lh，向体系缓慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（64. 4g，324mmol)的四氢呋喃（56ml)溶液，滴毕控温-70~-60°C 反应lh，将体系缓慢回温至-20~-30°C，向体系滴加2N盐酸（160ml)终止反应，滴毕 继续回温至20~30°C，体系分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（100mL)和饱和盐水 (100mL)洗涤，有机相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升温至 50~60°C搅拌lh，再缓慢降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（I 11. 5g)，HPLC纯度99. 6%，收率94% 实施例6向IL四口瓶中加入四氢呋喃（336ml)，再向体系加入对氟苯基噻 吩（56g，314mmol)，氮气保护下降温至-70~-60 °C，缓慢向体系滴加正丁基锂 (132ml，2. 5M，330mmol)，滴毕继续控温-70~-60°C搅拌反应0. 5~lh，向体系缓慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（65. 7g，330mmol)的四氢呋喃（56ml)溶液，滴毕控温-70~-60°C 反应lh，将体系缓慢回温至-20~-30°C，向体系滴加2N盐酸（165ml)终止反应，滴毕 继续回温至20~30°C，体系分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（100mL)和饱和盐水 (100mL)洗涤，有机相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入甲基叔丁基醚（168ml)，升温至 50~60°C搅拌lh，再缓慢降温至0~5°C析晶2h后过滤，固体烘干后得到2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（109. lg)，HPLC纯度99. 1%，收率92%; 实施例7向IL四口瓶中加入甲苯（336ml)，再向体系加入对氟苯基噻 吩（28g，157mmol)，氮气保护下降温至-70~-60 °C，缓慢向体系滴加正丁基锂 (64ml，2. 5M，160mmol)，滴毕继续控温-70~-60°C搅拌反应0. 5~lh，向体系缓慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（31. 9g，160mmol)的甲苯（28ml)溶液，滴毕控温-70~-60°C反