应 lh，将体系缓慢回温至-20~-30°C，向体系滴加2N盐酸（80ml)终止反应，滴毕继续回 温至20~30°C，体系分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（50ml)和饱和盐水（50ml)洗 涤，有机相减压浓缩除去甲苯，再加入甲基叔丁基醚（84ml)，升温至50~60°C搅拌lh， 再缓慢降温至〇~5°C析晶2h后过滤，固体烘干后得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基 苯基甲醇）]噻吩（55. 7g)，HPLC纯度98. 6%，收率94%; 实施例8:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（150ml)，甲苯（150ml)，再向体系加入对 氟苯基噻吩（30g，168mmol)，氮气保护下降温至-70~-60°C，缓慢向体系滴加正丁基锂 (69ml，2. 5M，172mmol)，滴毕继续控温-70~-60°C搅拌反应0. 5~lh，向体系缓慢滴加 5-溴-2-甲基苯甲醛（34. 2g，172mmol)的甲苯（30ml)溶液，滴毕控温-70~-60°C反应 lh，将体系缓慢回温至-20~-30°C，向体系滴加2N盐酸（86ml)终止反应，滴毕继续回 温至20~30°C，体系分液，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液（50ml)和饱和盐水（50ml)洗 涤，有机相减压浓缩除去甲苯，再加入甲基叔丁基醚（90ml)，升温至50~60°C搅拌lh， 再缓慢降温至〇~5°C析晶2h后过滤，固体烘干后得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基 苯基甲醇）]噻吩（60. 3g)，HPLC纯度99. 2%，收率95%; 实施例9:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入2-(4-氟苯 基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（92g，244mmol)，控温20~30 °C，向体系 分批加入三氯化铝（35. 8g，268mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钠 (10. lg，268mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应6h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（77. 5g)，HPLC纯度99. 2%，收率 88% 〇
[0022] 实施例10:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入2-(4-氟 苯基）_5[(5_溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（92g，244mmol)，控温20~30°C，向体系 分批加入三氯化铝（42. 3g，317mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钠 (12. 0g，317mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应5h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（83. 7g)，HPLC纯度99. 6%，收率 95%〇
[0023] 实施例11:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入2-(4-氟 苯基）_5[(5_溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（92g，244mmol)，控温20~30°C，向体系 分批加入三氯化铝（48. 8g，366mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钠 (113. 8g，366mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应4h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（84. 6g)，HPLC纯度99. 4%，收率 96% 〇
[0024] 实施例12:向IL四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入 2-(4-氟苯基）-5[(5-溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（928,244臟〇1)，控温20~30°〇，向 体系分批加入三氯化铝（42. 3g，317mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钠 (12. 0g，317mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应3h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（82. 8g)，HPLC纯度99. 7%，收率 94% 〇
[0025] 实施例13:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入2-(4-氟 苯基）_5[(5_溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（92g，244mmol)，控温20~30°C，向体系 分批加入氯化钙（35. 2g，317mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钠 (12. 0g，317mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应6h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2-(4-氟苯基）-5 [(5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（81. lg)，HPLC纯度99. 5%，收率 92%〇
[0026] 实施例14:向IL四口瓶中加入四氢呋喃（460ml)，再向体系中加入2-(4-氟 苯基）_5[(5_溴-2-甲基苯基甲醇）]噻吩（92g，244mmol)，控温20~30°C，向体系 分批加入三氯化铝（42. 3g，317mmol)加毕，控温20~30°C向体系分批加入硼氢化钾 (17. lg，317mmol)，加毕后缓慢升温至45~55°C，保温反应3h，HPLC检测反应完毕，将体 系降温至0~l〇°C，将体系滴入IN盐酸（180ml)中淬灭反应，滴加完毕回温20~30°C搅 拌2h，将体系分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（135ml)和饱和盐水（135ml)洗涤，有机 相减压浓缩除去四氢呋喃，再加入二氯甲烷（92ml)，升温至30~40°C全溶后，控温30~ 40°C滴加石油醚（276ml),滴毕将体系缓慢降温至-5~0°C析晶2h后过滤，固体烘干后 得到2- (4-氟苯基）-5 [ (5-溴-2-甲基苯基甲基）]噻吩（83. 7g)，HPLC纯度99. 6%，收率 95%〇
【主权项】
1. 一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 一、以对氟卤苄和3-卤丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，发生如下反应，得到2-对氟苯基噻吩； 二、 所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂催化下，发生如下反 应，得到产物2-(4-氟苯基）-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇）]噻吩。2. 根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一，将硫 试剂、对氟卤苄和3-卤丙烯醛分别溶于有机溶剂中，控温10~80°C，向硫试剂溶液中加入 对氟卤苄溶液，搅拌反应，再加入3-卤丙烯醛溶液，共反应3~6h，反应完全后，产物经后 处理得到2-对氟苯基噻吩。3. 根据权利要求2所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一后处 理为：产物降温至〇~l〇°C，加入水，析晶、过滤，得到粗品，再经重结晶制得2-对氟苯基噻 吩。4. 根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二， 将2-对氟苯基噻吩和5-卤代-2-甲基苯甲醛分别溶于非质子溶剂中，氮气保护下降 温至-90~-50 °C，向2-对氟苯基噻吩溶液中加入正丁基锂，搅拌反应，再加入5-卤 代-2-甲基苯甲醛溶液，共反应1. 5~3h，反应完全后，产物经后处理得到2-对氟苯基噻 吩。5. 根据权利要求4所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二后处 理为：将产物缓慢回温至-20~-30 °C，加入盐酸，终止反应，继续回温至20~30 °C，将产 物分液，所得有机相经洗涤、减压浓缩后，再加入甲基叔丁基醚，升温至50~60°C，搅拌一 段时间后，再缓慢降温至〇~5°C，析晶、过滤，所得固体烘干后得到化合物I。6. 根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述硫试剂 为硫化钾、硫化锂、硫化铝、硫化钠、九水合硫化钠中的一种。7. 根据权利要求2所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一有机 溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基咪唑啉酮、四氢呋喃、甲苯或二氯 甲烷。8. 根据权利要求4所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述非质子 溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、乙醚、甲苯中的一种或几种。9. 根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤一中， 3_卤丙烯醛用量为对氟卤苄的1. 0~2. 0摩尔当量，硫试剂用量为对氟卤苄的1. 0~3. 0 摩尔当量。10. 根据权利要求1所述的一种坎格列净中间体的制备方法，其特征在于，步骤二中， 正丁基锂用量为2-对氟苯基噻吩的1. 0~2. 0摩尔当量；5-卤代-2-甲基苯甲醛用量为 2_对氟苯基噻吩的1. 0~1. 5摩尔当量。
【专利摘要】本发明涉及药物中间体制备技术领域，具体公开了一种坎格列净中间体的制备方法，能够制备高纯度2-(4-氟苯基)-5[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩，包括下列步骤：采用对氟卤苄和3-卤代丙烯醛为原料，在硫试剂存在下，得到2-对氟苯基噻吩；所得2-对氟苯基噻吩与5-卤代-2-甲基苯甲醛在正丁基锂条件下得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤代-2-甲基苯基甲醇)]噻吩。相对于现有技术,本发明方法原料易得,收率高,反应条件易控制,所得产品纯度高,反应更加稳定,更易于商业化生产。
【IPC分类】C07D333/16
【公开号】CN104987320
【申请号】CN201510479427
【发明人】张少平, 王平, 周文峰, 张伟, 刘劲松, 于淑玲
【申请人】沧州那瑞化学科技有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年8月3日