一种[4-(4-环丙基萘-1-基)-5-硝基- 4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯的制备方 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad所用到的中间体[4- (4-环丙基 萘-1-基)-5-硝基-4H-[1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯及其制备方法，中间体 (5-硝基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫基）-乙酸乙酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 痛风是以单钠尿酸盐(MSU)沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿 酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小 管尿酸转运子URATl ;Lesinurad (RDEA594)也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛 风的高尿酸治疗，Lesinurad和Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
[0003] 外国专利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相关专利报道 了 Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利 CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸醋，此法合 成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此 "萘胺法"操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
【发明内容】
[0004] 相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新中间体[4- (4-环丙基 萘-1-基)-5-硝基-4H-[1，2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯和中间体（5-硝基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫基）-乙酸乙酯及其制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲 击力小，适合规模化生产。
[0005] 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体[4- (4-环丙基萘-1-基）-5-硝基- 4H-[1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯及其制备方法； 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体（5-硝基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫基)-乙 酸乙酯及其制备方法。
[0006] 在1实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括： (a)在溶剂与第一种碱共存的环境中，一定温度下式1化合物与式2化合物结合生成式 3化合物；
其中： 第一种碱选自K2CO3, Na2CO3, NaOH，KOH，LiOH，TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中一种 或几种； 溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯中的一种或几种； 反应温度选自0_60°C中一种或几种。
[0007] 在2实施案例中，本发明提供了一种式4化合物的制备方法；包括： (b) 将化合物3溶于第一种酸中，低温下向第一种酸中缓慢滴入亚硝酸钠溶液得化合 物4
其中： 反应（b)中：第一种酸选自盐酸、硫酸、乙酸或乙酸酐中一种或几种；滴入温度选 自-25-25°C中的一种或几种。
[0008] 在3实施案例中，本发明提供了一种式7化合物的制备方法；包括： (c) 在铜催化剂、配体及碱存在的环境中，一定温度下式5化合物与式6化合物接触产 生式7化合物；
其中： 铜催化剂选自 Cu (OAc)2、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、Cufc、CuI、CuC104、Cu(N0 3)2、CuFAP 和CuSO4中的一种或几种； 配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几 种； 第二种碱选自K2C03、K3PO^ Cs 2C03中的一种或几种。
[0009] 实施例1 : (4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫基）-乙酸乙酯的制备 称取（10.5 g;103mmol )4H- [1，2,4]三唑-3-硫醇，（15.7 g;129mmol)氯乙酸乙 酯加入500 mL三口瓶中，加入250 mL乙酸乙酯，（31.5 g;3 eq)三乙胺，升温至50 °C，LC 跟踪反应，约1.5 h原料完全转化，抽滤，将反应液中的不溶物除去，母液50 °C下减压浓 缩，得淡黄色油状浓缩物18. I g，收率95%。
[0010] 实施例2 : (5-硝基-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫基）-乙酸乙酯的制备 向上述浓缩物中加入（55 mL ;5 vol)乙酸酐，降温至0°C，缓慢滴入40 mL 20%亚硝酸 钠溶液，用时8 h，滴完升至室温搅拌两个小时，将反应液降至0°C，滴入100 mL纯化水， 析出黄色固体，〇°C下搅拌I h，抽滤，纯化水将滤液洗至中性，80°C真空干燥，得16. 5 g黄色 固体，收率75%。
[0011] 实施例3 : [4- (4-环丙基萘-1-基)-5-硝基-4H-[1，2, 4]三唑-3-基硫烷基] -乙酸乙酯的制备 称取（12. 5 g;54 mmol)上述黄色固体，（15. 9 g;64. 8 mmol) 4-环丙基-1-溴萘， (3. 4g ;20%mmol)CuI2，（22. 9 g ;2 eq)K3P04，（ 195 mg，20% mmol) H2O ,(1.6 g；20%mmol) 8-羟基喹啉，100 mL甲苯加入250 mL三口瓶中，氮气保护，升温至回流，LC跟踪反应，约16 h原料低于3%，处理反应，将反应液降至10 °C，氮气保护下，向反应液中加入100 mL纯化 水、60 mL甲基叔丁基醚、125 mL正庚烧，保持温度在10 °C以下，搅拌两个小时，抽滤，滤饼 用30 mL甲基叔丁基醚洗两次，80 °C真空干燥，得类白色固体13.9 g，收率65%。
【主权项】
1. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I表示的化合 物，式I中： R代表H，COR1或Ci_3烧径，其中R1代表Ch烷烃；或者R代表CH2R2，其中R2代表酯基，CN或CH2OH; R3代表环丙基或卤素； R4代表NO2,OH，OTf，NH2，卤素或S03。2. 根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I中R3环丙基，R为CH2R2,R2为COOCH2CH3,R4为NO2，结构式如式7所示：3. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合 物，式II中： R代表H，C0R1或Ci_3烧径，其中R1代表Ch烷烃；或者R代表CH2R2，其中R2代表酯基，CN或CH20H; R4代表NO2,OH，OTf，NH2，卤素或S03。4. 根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II中R3环丙基，R为 CH2R2,R2为COOCH2CH3,R4为NO2，结构式如式3所示：5. -种式3化合物的制备方法；包括： (a) 在溶剂与第一种碱共存的环境中，一定温度下式1化合物与式2化合物结合生成式 3化合物；其中： 第一种碱选自K2C03,Na2C03,NaOH，KOH，LiOH，TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中一种 或几种； 溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯或甲苯中的一种或几种； 反应温度选自0_60°C中一种或几种。6. -种式4化合物的制备方法；包括： (b) 将化合物3溶于第一种酸中，低温下向第一种酸中缓慢滴入亚硝酸钠溶液得化合 物4其中： 反应（b)中：第一种酸选自盐酸、硫酸、乙酸或乙酸酐中一种或几种；滴入温度选 自-25-25°C中的一种或几种。7. -种式7化合物的制备方法；包括： (c) 在铜催化剂、配体及碱存在的环境中，一定温度下式5化合物与式6化合物接触产 生式7化合物；其中： 铜催化剂选自Cu(0Ac)2、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、Cufc、CuI、CuC104、Cu(N03)2、CuFAP 和CuS04中的一种或几种； 配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几 种； 第二种碱选自K2C03、1^04及Cs2C03中的一种或几种。
【专利摘要】本发明提供了[4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硝基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸乙酯的制备方法及其中间体（5-硝基-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫基）- 乙酸乙酯，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。
【IPC分类】C07D249/12
【公开号】CN104987311
【申请号】CN201510384858
【发明人】易加明, 陶春蕾, 陈国祥, 邵凤, 杨欣怡, 王慧
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年10月21日
【申请日】2015年6月30日