一类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物及其治疗ii型糖尿病的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化合物领域，具体涉及海洋真菌来源的药物化合物，更具体地，涉 及一类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物及其治疗II型糖尿病的应用。
【背景技术】
[0002] 目前，全球范围内的II型糖尿病患病人数超过3. 7亿人，而且患者的人数还正在 快速增长。该增长与经济发展、人口老龄化、日益城市化、饮食习惯改变、体力活动减少和其 他生活方式的改变有关。因而，II型糖尿病被认为是21世纪全球各国公共卫生安全最严 峻的挑战之一。在II型糖尿病中，机体能够产生胰岛素，但因胰岛素分泌相对不足或作用 缺陷（也称为胰岛素抵抗），导致血糖升高。而α -葡萄糖苷酶是治疗早期II型糖尿病的 一种重要的靶标。它是一类能够从含有α-葡萄糖苷键底物的非还原端催化水解α-葡萄 糖基的酶的总称。α -葡萄糖苷酶广泛分布于生物体中，参与食物消化、糖蛋白的生物合成， 多糖及糖复合物的合成与分解代谢等许多生物过程。α-葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓 肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病的口服降糖药，其作用原理是：竞争性抑制位于小 肠的各种α -葡萄糖苷酶，使分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，改 善餐后血糖的高峰。研宄证实，α-葡萄糖苷酶抑制剂可以防治餐后高血糖症和缓解高胰 岛素血症，同时可以提高糖耐量。当前，临床用药的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要有阿卡波糖 和伏格列波糖。为了避免或减少当前药物的不良副作用或耐药性，同时提供更多候选药物， 因此寻找新的α-葡萄糖苷酶抑制剂并发展成为药物是十分必要的。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于针对目前II型糖尿病治疗药物存在的缺陷，提供一类海洋真 菌来源的缩酚酸类化合物。
[0004] 本发明的另一个目的是提供一类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物的制备方法。
[0005] 本发明的在一个目的是提供一类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物在制备治疗II 型糖尿病药物中的应用。
[0006] 为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：
[0007] -类海洋真菌来源的缩酚酸类化合物，其结构式如式（I )所示：
[0008]
[0009] 所述缩酷酸类化合物I - 6是从海洋真菌Meyerozyma sp. HZ-Y2的发酵液中分离 获得的；所述海洋真菌Meyerozyma sp.HZ-Y2于2015年4月6日保藏在中国典型培养物保 藏中心，保藏地址为中国武汉市武汉大学，保藏编号为CCTCC NO :M 2015203。
[0010] 优选地，上述缩酚酸类化合物的制备方法如下：
[0011] SI.将海洋真菌Meyerozyma sp.取_￥2接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养 液；
[0012] S2.将种子培养液接入发酵培养基中，静置培养；
[0013] S3.将发酵产物过滤得到菌体，菌体用甲醇浸泡，减压浓缩，得到浸膏，再经层析分 离，得到缩酚酸类化合物1 - 6。
[0014] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤Sl所述种子培养基的组分为：马铃薯 200g，葡萄糖20g，水1L。
[0015] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S2所述发酵培养基的组分为：东北大 米 7000g，海盐 210g，水 7L。
[0016] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤Sl所述摇床培养条件为：转速200rpm， 温度28°C，培养时间72h。
[0017] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S2所述静置培养温度为25°C，培养时 间为28天。
[0018] 作为一种优选方案，上述制备方法中，步骤S3所述浸膏用硅胶柱层析进行分离， 分离用10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、100%的乙酸乙酯/石油醚梯度淋 洗。
[0019] 浸膏经层析分离时，第6组分采用葡聚糖凝胶S印hadex LH-20层析，用体积比为 I : 1的甲醇-氯仿为洗脱剂进行洗脱，再用硅胶柱层，25 %乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，获 得化合物2和6。第8组分采用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20层析，用体积比为甲醇为洗脱 剂进行洗脱，再用硅胶柱层，30%乙酸乙酯-石油醚为洗脱剂，获得化合物3和4。第15组 分采用葡聚糖凝胶Sephadex LH-20层析，用体积比为1 :1的甲醇-氯仿为洗脱剂进行洗 脱，再用半制备反相高效液相色谱制备得到化合物1和5。
[0020] 本发明的缩酚酸类化合物1-6对α -葡萄糖苷酶有抑制作用，可用于制备α -葡 萄糖苷酶抑制剂药物，治疗II型糖尿病。因此，本发明要求保护缩酚酸类化合物1-6在制 备治疗II型糖尿病药物中的应用。另外，本发明还保护缩酚酸类化合物1-6在制备α-葡 萄糖苷酶抑制剂中的应用。
[0021] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0022] 本发明从广东惠州海域红树植物秋前的根部分离获得一株真菌Meyerozyma sp. HZ-Y2，并从该菌株的发酵液中首次分离获得一类缩酚酸类化合物1 -6,这些化合物具 有显著抑制α -葡萄糖苷酶活性，在制备α -葡萄糖苷酶抑制剂药物，治疗II型糖尿病中 具有良好的市场前景。另外，本发明的缩酚酸类化合物1 - 6来源于海洋真菌，从真菌提取 分离的方法简单，成本低廉。
【附图说明】
[0023] 图1为化合物1的α -葡萄糖苷酶抑制作用的双倒数酶动力学曲线。
[0024] 图2为化合物3的α -葡萄糖苷酶抑制作用的双倒数酶动力学曲线。
[0025] 图3为化合物5的α -葡萄糖苷酶抑制作用的双倒数酶动力学曲线。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例 只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特 殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂 和材料。
[0027] 实施例1
[0028] 本发明海洋真菌Meyerozyma sp. HZ-Y2是从广东惠州海域红树植物秋前的根部分 离得到，分离方法参考本领域常规分离方法。分离后将海洋真菌Meyerozyma sp.取-丫2于 2015年4月6日保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏地址为中国武汉市武汉大学，保藏编 号为 CCTCC NO :M 2015203。
[0029] 从海洋真菌Meyerozyma sp. HZ-Yd^发酵液中分离获得缩酷酸类化合物，具体步 骤如下：
[0030] SI.种子培养：
[0031] SlL配制种子培养基：马铃薯200g，葡萄糖20g，自来水1L，平均分装于5个500mL 锥形瓶，121°C灭30分钟。
[0032] S12.种子的培养：将海洋真菌Meyerozyma sp. HZ-Yj^菌株接入种子培养基，在 28°C的温度下，置摇床上以200rpm的转速，培养72小时得种子培养液。
[0033] S2.发酵培养：
[0034] S2L配制发酵培养基：东北大米7000g，海盐210g，自来水水7L，121°C灭30分钟。
[0035] S