一种多酚类化合物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种多酪类化合物的应用。
【背景技术】
[0002] 哺乳动物雷帕霉素祀蛋白（mTOR)是一种非典型高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白 激酶，又被称为FK506结合蛋白12(FKBP12)-雷帕霉素复合物的结合蛋白（FRAP)，或者雷 帕霉素和FKBP12的祀标蛋白（RAFT),属于磯酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族（Phosphatidy linositolS-kinase(PI3K)-likekinase(PIKK)superfamilyofkinases)。在细胞内，主 要通过形成哺乳动物雷帕霉素祀蛋白复合物l(mTORCl)和哺乳动物雷帕霉素祀蛋白复合 物2(mT0RC2)两种功能不同的蛋白复合物，发挥其生理活性。mTORCl包含mTOR,Raptor, Deptor,PRAS40 和血ST8,而mT0RC2 包含mTOR,Riptor,Deptor,Protor,mSinl和血ST8。 mTORCl的主要功能是调节蛋白质的合成和细胞周期进程，mT0RC2则在肌动蛋白细胞骨架 组织和细胞存活方面发挥重要作用。
[0003] mTOR是PI3K/Akt/mT0R信号通路的一个效应分子，它作为细胞内重要的生长和代 谢调节中枢，参与细胞分化与存活、蛋白质合成、细胞调亡、细胞自吞瞻等重要的细胞生理 过程。mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，通过抑制mTOR通路可W有效阻断各种 生长因子异常信号的转导，从而抑制癌症的发生、发展，mTOR已成为治疗癌症的重要祀标， 因此，对其抑制剂的筛选显得尤为重要。
[0004] mTOR的抑制剂主要有两类，一类是别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物， 通过与FKBP12形成复合物，再祀向结合到mTOR的非磯酸化催化位点域而抑制其激酶活性 和mTOR复合物的形成，将肿瘤细胞阻滞在G1期，从而抑制肿瘤细胞生长并阻滞其细胞增殖 甚至促使细胞调亡。另一类是ATP竞争型的小分子抑制剂，属于小分子ATP类似物，可W 与ATP竞争结合mTOR的激酶结构域，从而抑制mTOR的激酶活性W及自身磯酸化，同时抑制 mTORCl和mT0RC2 的活性。
[0005] 据 "Zhang,Y.J.DrugDiscovToday2011, 325-331 和Benjamin,D.化tRevDrug Discov2011，868-880"报道，mTOR抑制剂的骨架结构为大环内醋类化合物和/或含氮杂环 化合物。其中，大环内醋类化合物属于别构抑制剂，主要是雷帕霉素及其结构类似物，虽然 送类化合物作为药物已成功应用于肿瘤的治疗，但是抗瘤谱窄，仅被用来治疗淋己癌、肾癌 和子宫内膜癌等某些癌症，同时，该类抑制剂也会激活mTOR依赖的存活通路从而导致治疗 效果不好，在临床上已表现出了抗药性。而ATP竞争型的小分子抑制剂主要是含氮杂环化 合物，但是部分含氮杂环化合物的ATP竞争型抑制剂特异性较低，容易对正常细胞产生细 胞毒性；而且在临床实验中，细胞活性弱，血药浓度低。综上所述，发现新的mTOR抑制剂受 到学术界和制药界的广泛关注。
【发明内容】
[0006] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的已用于肿瘤治疗的mTOR的抑制剂 抗瘤谱窄，具有耐药性；特异性较低，容易对正常细胞产生细胞毒性；在临床实验中，细胞 活性弱，血药浓度低等缺陷，而提供了一种多酪类化合物的应用。本发明的多酪类化合物可 用于制备mTOR抑制剂，尤其是mTORCl抑制剂。本发明的多酪类化合物还可用于制备预防和 /或治疗癌症、代谢奈乱综合症、神经退行性疾病或炎症的药物。本发明的多酪类化合物能 够有效抑制mTOR的酶的催化活性，其最小抑制浓度为纳摩尔级，对癌症、代谢奈乱综合症、 神经退行性疾病或炎症表现出很好的疗效。
[0007] 本发明提供了一种如式I所示的多酪类化合物、其立体异构体、互变异构体、水合 物或药学上可接受的盐在制备mTOR抑制剂中的应用；
[0008]
[000引其中，Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ri°、Rii、护、R"、RM和Ris各自独立地为氨、因 素（优选氣、氯、漠或贿）、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取代的C3~C2。的环 烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的环帰基、取代或未取代的 C2~C2。的快基、取代或未取代的Cg~C2。的芳基、取代或未取代的C2~C2。的杂芳基、取代或 未取代的C2~C2。的杂环基、-氯基、硝基
或
R16和R"各自独立地为氨、取代或未取代的。~C2。的烷基、取代或未取 代的C3~C2。的环烷基、取代或未取代的C2~C2。的帰基、取代或未取代的C3~C2。的环帰 基、取代或未取代的C2~Cw的快基、取代或未取代的Cs~C2。的芳基、取代或未取代的C2~ C2。的杂芳基，或者，取代或未取代的C,~C,。的杂环基；
[0010] 所述的"取代的Cl~C2。的烷基"、所述的"取代的C3~C2。的环烷基"、所述的"取代 的C2~C2。的帰基"、所述的"取代的C3~C2。的环帰基"、所述的"取代的C2~C2。的快基"、 所述的"取代的Cs~C,。的芳基"、所述的"取代的C,~C,。的杂芳基"，W及所述的"取代的 C2~C2。的杂环基"中所述的"取代"是指被一个或多个下列取代基取代；Cl~C4的烷基（所 述的Cl~C4的烷基较佳地为甲基、己基、正丙基、异丙基、正了基、异了基或叔了基）、Cl~ C4的烷氧基（所述的Cl~C4的烷氧基较佳地为甲氧基、己氧基、正丙氧基、异丙氧基、正了 氧基、异了氧基或叔了氧基）、因素（所述的因素较佳地为氣、氯、漠或贿）、居基或氨基，当 取代基为多个时，所述的取代基相同或不同；
[0011] " =rrr：.'"表示单键或双键；\表示单键或无；
[001引Rl、R2、R3、R4、R5、R6、护、护、r9、Rl0、Rll、r12、r13和rM中至少s个为居基。
[0013] 所述的"取代或未取代的Cl~Cz。的烷基"较佳地为取代或未取代的Cl~Cl。的焼 基，更佳地为取代或未取代的。~C4的烷基。所述的取代或未取代的Cl~C4的烷基较佳 地为取代或未取代的甲基、取代或未取代的己基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的 异丙基、取代或未取代的正了基、取代或未取代的异了基，或者，取代或未取代的叔了基。
[0014] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的环烷基"较佳地为取代或未取代的C3~。。的 环烷基，更佳地为取代或未取代的C3~Q的环烷基。所述的取代或未取代的C3~Q的环 烷基较佳地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环了基、取代或未取代的环戊基，或 者，取代或未取代的环己基。所述的"取代或未取代的C2~C2。的帰基"较佳地为取代或未 取代的C2~。。的帰基，更佳地为取代或未取代的C2~C4的帰基。所述的取代或未取代的 C2~C4的帰基较佳地为取代或未取代的己帰基、取代或未取代的丙帰基、取代或未取代的 帰丙基、取代或未取代的1-了帰、2-了帰，或者，取代或未取代的异了帰。
[0015] 所述的"取代或未取代的C3~C2。的环帰基"较佳地为取代或未取代的C3~。。的 环帰基，更佳地为取代或未取代的C3~Q的环帰基。所述的取代或未取代的C3~Q的环 帰基较佳地为取代或未取代的环丙帰基、取代或未取代的环了帰基、取代或未取代的环戊 帰基，或者，取代或未取代的环了帰基。
[0016] 所述的"取代或未取代的C2~C2。的快基"较佳地为取代或未取代的C2~。。的快 基，更佳地为取代或未取代的C2~C4的快基。所述的取代或未取代的C2~C4的快基较佳 地为取代或未取代的己快基、取代或未取代的丙快基或者，取代或未取代的2- 了快基。
[0017] 所述的"取代或未取代的Cs~C2。的芳基"较佳地为取代或未取代的Cs~。。的芳 基。所述的取代或未取代的Ce~。。的芳基较佳