对上药丸芯包覆隔离层，干燥过 筛，得包隔离层丸芯，包衣增重约10% ;
[0135] 6、按配方6分别配制用于微丸1和微丸2的肠溶衣溶液，用流化床底喷法分别对 包隔离层丸芯再进行包衣，微丸1的肠溶衣增重约30%，微丸2的肠溶衣增重约30% );
[0136] 7、将所得微丸1和微丸2置30°C鼓风干燥箱愈合6小时；
[0137]8、过筛，按微丸1和微丸2的重量比为1:3的比例灌装胶囊。
[0138]球磨方式对释放曲线的影响
[0139]由于球磨方式的多样性，可以将主药单独球磨，也可将其与各辅料分别球磨。所以 本申请还以实施例6的配方6做了球磨对比实验。其中，球磨机为WL21型球磨机（重庆化 工机械厂）；考虑原料稳定性将参数设置为装球量1. 5KG，转速30转/分钟，球磨时间5小 时。
[0140] (1)方案1:将配方中右旋兰索拉唑以上述参数单独球磨，依次加入其他辅料上药 包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。
[0141] (2)方案2 :将配方中右旋兰索拉唑与蔗糖混合共同球磨，依次加入其他辅料上药 包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。
[0142] (3)方案3:将配方中右旋兰索拉唑与淀粉共同球磨，依次加入其他辅料上药包 衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。
[0143] (4)方案4 :将配方中右旋兰索拉唑与低取代羟丙基纤维素共同球磨，依次加入其 他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。
[0144] (5)方案5:将配方中右旋兰索拉唑与碳酸镁共同球磨，依次加入其他辅料上药包 衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度，绘制释放曲线。
[0145] (6)方案6:将配方中右旋兰索拉唑与蔗糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素与碳酸镁 共同混合球磨，依次加入其他辅料上药包衣，其他按照实施例6进行制备，测定其释放度， 绘制释放曲线。
[0146] 结果见附图1。由图1可知方案2和方案6对释放影响最为明显有利，其它研 磨法对释放的影响相对较小。蔗糖为亲水性水溶性高分子，右旋兰索拉唑不溶于水，将药 物与亲水性辅料研磨时体系混乱度增大，熵值增大，由热力学第二定律AG=AH_T*AS 可知此时表面吉布斯自由能减少，因此物料的粒径可进一步减小，药物的结晶尺寸越小， 则它与溶出介质或体液的接触面积越大，药物的溶出或吸收也就越快，同时亲水性蔗糖 提高了药物的润湿性，有利于药物分子的分散和溶出（共研法提高兰索拉唑溶出度：毛 利娟，王永禄，李学明，朱卫，陈卫.中图分类号：R975+. 2,文献标志码：A.文章编号： 1001-8255(2011)08-0595-05)。而将全部辅料研磨会增加工艺生产繁琐性且效果也不明 显，因此最终工艺选用方案2右旋兰索拉唑与蔗糖共研法来提高右旋兰索拉唑的释放度。
【主权项】
1. 一种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂的制备方法，其包括如下步骤： (1) 配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液： 将0. 3重量份的右旋兰索拉挫与0. 1-1重量份的稀释剂混合后在球磨机上球磨，然 后过200目筛，得主药混合粉末；将所述主药混合粉末与0. 05-0. 5重量份的崩解剂和 0. 1-0. 8重量份的稳定剂混合得上药混合粉末； 将0. 05-0. 5重量份的粘合剂用水或50% -95%乙醇配成2wt% -5wt%的粘合剂溶液； (2) 空白丸芯上药： 使用离心造粒机，一边吸入所述上药混合粉末一边侧喷所述粘合剂溶液对〇. 2-2重量 份的空白丸芯进行上药，而后干燥过筛，得上药丸芯； (3) 包隔离层： 将0. 1-1重量份的粘合剂、0. 05-0. 5重量份的抗粘剂和0-0. 5重量份的遮光剂用水或 者50%-80%乙醇配成隔离层溶液，采用流化床底喷法对步骤（2)获得的上药丸芯包覆隔 离层，而后干燥过筛，得包隔离层丸芯； (4) 包肠溶衣： 将0. 2-2重量份的肠溶衣功能材料、0. 05-0. 5重量份的抗粘剂、0. 03-0. 3重量份的增 塑剂、0-0. 5重量份的遮光剂用水或者50% -95%乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷法对 所述包隔离层丸芯再进行包衣，得微丸1 ; 将0. 2-2重量份的肠溶衣功能材料、0. 05-0. 5重量份的抗粘剂、0. 03-0. 3重量份的增 塑剂、和0-0. 5重量份的遮光剂用水或50% -95%的乙醇配成肠溶衣溶液，用流化床底喷对 所述包隔离层丸芯再进行包衣，得微丸2 ; 其中，微丸1与微丸2所用的肠溶衣功能材料不同； (5) 灌装： 将微丸1和微丸2按1:1-1:4的重量比例混合均勾，灌装胶囊。2. 根据权利要求1所述的方法，其中， 在（1)配制离心造粒用的上药混合粉末和粘合剂溶液中，在球磨机上以20-40转/分 钟速度球磨3-5小时； 在（2)空白丸芯上药中，进粉速度与进粘合剂溶液速度的比值为3:1-1:1。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中， 所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一 种或多种； 所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种； 所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠中的一种或多种； 所述遮光剂为二氧化钛； 所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种； 所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯、乙 酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二 醇-8000 ;丙二醇； 所述肠溶衣功能材料为：丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物； 所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮中的一种或多种； 所述空白丸芯由蔗糖、淀粉或微晶纤维素一种或多种组成。4. 根据权利要求3所述的方法，其中， 对于肠溶衣功能材料，所述丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。5. 根据权利要求4所述的方法，其中， 所述丙烯酸树脂为：其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:1的甲基丙烯 酸共聚物A型、其中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯单体重量比为1:2的甲基丙烯酸共聚物B 型、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯单体重量份为1:1的甲基丙烯酸共聚物C型中的一种或者多 种。6. 根据权利要求3所述的方法，其中， 所述粘合剂为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素； 所述稀释剂为淀粉、蔗糖、微晶纤维素或乳糖； 所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、丙二醇或聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000 ; 所述微丸1的肠溶衣功能材料为选自甲基丙烯酸共聚物B型和甲基丙烯酸共聚物C型 中的一种或者多种；所述微丸2的肠溶衣功能材料为甲基丙烯酸共聚物A型和甲基丙烯酸 共聚物B型中的一种或多种； 所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。7. 根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法制备的右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶 囊制剂。8. -种右旋兰索拉唑双相缓释肠溶胶囊制剂，其包含微丸1和微丸2,微丸1和微丸2 的重量比为1:1-1:4,微丸1和微丸2各自由内至外由空白丸芯、上药层、隔离层及肠溶衣构 成，其中， 微丸1由以下成分组成： (1) 0. 2-2重量份的空白丸芯； (2) 上药层，其组成成分为： 右旋兰索拉唑0.3重量份 粘合剂 0.05-0.5重量份 崩解剂 0.05-0.5重量份 稀释剂 0.1-1重量份 稳定剂 0.1-0.8重量份 (3) 隔离层，其组成成分为： 粘合剂〇. 1-1重量份 抗粘剂〇. 05-0. 5重量份 遮光剂〇_〇. 5重量份 (4) 肠溶衣，其组成成分为： 肠溶衣功能材料 0.2-2重量份 抗粘剂 0.05-0.5重量份 增塑剂 0.03-0.3重量份 遮光剂 0-0.5重量份 微丸2由以下成分组成： (1) 0. 2-2重量份的空白丸芯； (2) 上药层，其组成成分为： 右旋兰索拉唑0.3重量份 粘合剂 0.05-0.5重量份 崩解剂 0.05-0.5重量份 稀释剂 0.1-1重量份 稳定剂 0.1-0.8重量份 (3) 隔离层，其组成成分为： 粘合剂〇. 1-1重量份 抗粘剂〇. 05-0. 5重量份 遮光剂〇-〇. 5重量份 (4) 肠溶衣，其组成成分为： 肠溶衣功能材料 0.2-2重量份 抗粘剂 0.05-0.5重量份 增塑剂 0.03-0.3重量份 遮光剂 0-0.5重量份。9.根据权利要求8所述的制剂，其中， 所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一 种或多种； 所述稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种； 所述稳定剂选自碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钠中的一种或多种； 所述遮光剂为二氧化钛； 所述抗粘剂为选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种； 所述的增塑剂选自多元醇酯类，如甘油三醋酸酯；柠檬酸酯类，如柠檬酸三乙酯、乙 酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯；聚乙二醇类，如聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二 醇-8000 ;丙二醇； 所述肠溶衣功能材料为：丙烯酸树脂、纤维素及其衍生物； 所述的崩解剂选自干淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮中的一种或多种；
【专利摘要】本发明属于制药领域。具体地，本发明涉及一种右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂及其制备方法。所述方法采用球磨工艺和离心造粒机上药，所得右旋兰索拉唑双相缓释胶囊制剂具有优异的稳定性和释放度。
【IPC分类】A61K31/4439, A61K9/52, A61P1/04
【公开号】CN104940168
【申请号】CN201510394991
【发明人】吴宗好, 周小兴, 孙立云, 何勇, 陈玉洁, 李春妮
【申请人】合肥华方医药科技有限公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2015年7月6日