一种含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂及其制备方法，具体涉及一种经 合成工艺改善的原料组成的泻药组合物含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂，本发明的胶囊将 药用级别高纯度的药物选择性地递送到消化系统，提高了效果以及安全性，且减少了副作 用。
【背景技术】
[0002] 泻药分为膨胀性泻药、盐类泻药、或促动力泻药（stoolsoftner)和刺激性泻药。 盐类泻药有氧化镁、重质氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁和硫酸镁等；膨胀性泻药主要是纤维类， 例如，羧甲基纤维素钠、羧甲纤维素钙；促动力泻药也称为大便软化剂，有多库酯钠、软便剂 (surfak)、普罗沙姆等；刺激性泻药有二苯基甲烷衍生物比沙可啶、酚酞、大黄、番泻叶、芦 荟等。
[0003] 刺激性泻药是高分子，在小肠内无法吸收，在大肠内，由大肠内的细菌分解，转化 为活性物质，活性物质刺激大肠内壁促进大肠运动从而诱导大便，但是，这属于强力地引出 大便，给患者到来很多痛苦。通常情况下，刺激性泻药与起到软化大便以及润滑作用的浸润 性泻药一起使用。但即使与浸润性泻药一起使用，也无法完全避免腹痛、腹泻等副作用，这 样的副作用随着服用的刺激性泻药到达胃肠的位置不同而其强度不同。
[0004] 多库醋钠又名丁二酸二异辛醋横酸钠（Dioctylsulfosuccinatesodiumsalt)， 是一类具有优良渗透、润湿性能的阴离子表面活性剂，已被广泛用于纺织、印染、涂料、造 纸、医药、农药、日用化工等领域，口服后在肠内可使水和脂肪类物质浸入粪便，促使软化， 适用于排便无力如肛门、直肠病患者，或术后病人。多库酯钠的合成通常采用两步法，第一 步是使马来酸酐与异辛醇在无机酸或有机酸的催化下进行酯化反应；第二步是使得到的酯 化产物与亚硫酸氢钠在水溶液中进行磺化反应，得到多库酯钠。多库酯钠的市场需求量很 大，但是高纯度的产品几乎没有，制备高纯度多库酯钠的方法也鲜有报道，只有中国发明专 利申请CN10270204A公开了一种可以得到含量在99%以上的产品的方法。但该方法仍存在 收率偏低、工艺繁琐、耗时长、使用甲苯等毒性试剂等不足。
[0005] 多库酯钠的纯度低说明杂质多，而杂质多为残留溶剂或底物及副产物等，这些物 质对于人体不但无利而且有害，进一步提高其纯度更有益于人体健康。
[0006] 丹蒽醌属蒽醌甙类化合物，主要作用于大肠，对小肠无作用。它可以刺激大肠神经 丛而加强肠蠕动，减少肠内水钠吸收。
[0007] 多库酯钠和丹蒽醌组合，是一种非常有效且效果温和、减少副作用和依赖性的治 疗便秘的药物。但是，现在的市场上没有一种多库酯钠丹蒽醌组合物形式的药物在售，原因 在于，目前市面上没有可药用的丹蒽醌原料，没有高纯度的多库酯钠，以及多库酯钠独特的 物理性状（粘稠的蜡状物）决定了其很难制成颗粒剂胶囊剂片剂等固体制剂没有可以为该 组合形式的药物提供原料药。因此，研宄开发一种更为简单、高效的原料药制备含有多库酯 钠和丹蒽醌的胶囊剂势在必行。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种用于治疗便秘的含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊，以及为 了能够得到可以工业化生产的胶囊，以及得到更好的药用效果，采用优选的制备方法制备 胶囊，原料也采用优选工艺合成，制得的多库酯钠丹蒽醌胶囊在治疗便秘方面取得了很好 的临床效果。
[0009] 本发明提供了一种含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂，该胶囊由原料和辅料组成， 原料为多库酯钠和丹蒽醌，辅料为淀粉和苯甲酸钠，以丹蒽醌为1重量份计，多库酯钠为 2~3重量份，淀粉为8~10重量份，苯甲酸为1/20~1/10重量份。
[0010] 优选，多库酯钠60重量份，丹蒽醌25重量份，淀粉220-260重量份，苯甲酸钠 〇. 5-5重量份。更优选多库酯钠60重量份、丹蒽醌25重量份，淀粉243重量份，苯甲酸钠2 重量份。
[0011] 实验证明，本发明的胶囊，在原料多库酯钠和丹蒽醌为制药原料药的情况下，经过 筛选，只有辅料选择淀粉，而且是多库酯钠重量3. 5~5倍的淀粉，优选4-4. 25倍的淀粉， 才可以有效地达到分散多库酯钠蜡状物，使之能够成为过80目筛的颗粒，才能达到可以为 胶囊剂（硬胶囊）制粒的效果。
[0012] 本发明还提供了一种含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂的制备方法，该方法包括：
[0013] 将多库酯钠用1 :1的淀粉混合，搅拌，重复2-4次，过80目筛，得到多库酯钠与淀 粉混合均匀后的细小颗粒物；将丹蒽醌与余量淀粉混合均匀；将多库酯钠淀粉混合物与丹 蒽醌淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98%的乙醇，在制粒机中混合制粒，干燥，整粒，填充 胶囊。以丹蒽醌为lg计，乙醇的量不超过lml，优选0.9ml以下（含0.9ml)。
[0014] 上述衡量得到多库酯钠与淀粉混合的细小颗粒物的指标可以参照两点：其一是 经多次将多库酯钠反复用1 :1的淀粉混合，搅拌，打散后，直至淀粉量达到多库酯钠量的2. 5-3. 5倍；其二是得到的多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物可以过80目筛。干燥 温度是45°C。
[0015] 由于丹蒽醌极易氧化，需要控制生产过程中的水分含量，经过试验筛选，选择98% 的高浓度乙醇制粒，并且控制乙醇的量，以丹蒽醌为lg计，制粒用乙醇的量不应该超过 lml，优选0. 9ml以下（含0. 9ml)，这样得到的产品含水率可控制在0. 1%以下。
[0016] 在本发明优选实施例中，还提供了含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂的制备方法， 包括：
[0017] 将重量比1 :1的多库酯钠和淀粉混合，搅拌，然后再用1 :1的多库酯钠和淀粉混 合，搅拌，第三次再用1 :1的多库酯钠和淀粉混合，搅拌，过80目筛，得到多库酯钠与淀粉 混合后的细小颗粒物；将丹蒽醌与余量淀粉混合均匀，过80目筛；将多库酯钠淀粉混合物 与丹蒽醌淀粉混合物混合，加入苯甲酸钠和98 %的乙醇（也可先将苯甲酸钠溶入98 %的乙 醇溶液中形成苯甲酸钠乙醇液，再制粒）；在制粒机中混合制粒，45°C下干燥，整粒，填充胶 裳。
[0018] 以丹蒽醌为lg计，制粒用乙醇的量不应该超过lml，优选0. 9ml以下（含0. 9ml)， 得到的产品胶囊水分含量在0. 1 %以下，可以最大限度避免丹蒽醌被氧化。
[0019] 在申请人研发的过程中发现，多库酯钠具有不同一般的化学药或者原料药的特 性，即其具有独特的物理性状，为粘稠的蜡状物，这一特性决定了其很难制成颗粒剂、胶囊、 片剂等固体制剂，即使采用传统的工艺勉强制粒，也完全达不到工业生产上要求的产品流 水线填充胶囊，只能手工填充，此为开发含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂的难点之一，因 此，本发明的制备方法，以及该制备方法得到的多库酯钠丹蒽醌胶囊，也是本发明的创新点 之一。
[0020] 申请人还发现，没有可为该胶囊药物提供的药用级别高纯度的原料药，即，目前市 面上很难得到可药用的丹蒽醌原料，没有高纯度的多库酯钠，在本发明的产品中，多库酯钠 和丹蒽醌均可采用药用级别的原料，目前以进口原料为主。现实中，理论上虽然可以采用进 口的原料，但受限于进口的限制，国内难以得到可以药用的原料。在优选实施例中，本发明 的胶囊，其原料药有两种，即多库酯钠和丹蒽醌，均可采用并且优先采用自制的丹蒽醌和多 库酯钠，尤其是难以制粒装胶囊的多库酯钠，优选采用自制的多库酯钠原料。因此，本发明 提供自制的药用级别的丹蒽醌及其工艺，其为本发明的创新点之二；自制的药用级别的多 库酯钠及其工艺合成，其为本发明的创新点之三。
[0021] 以下为详述：
[0022] 制备丹蒽醌的工艺，包括：
[0024] 第一步为常规工艺的取代，以-OMe取代_N02，第二步为脱甲基，其均为本领域技术 人员公知的工艺，在此不再赘述；将第二步所得粗品加入10倍体积或以上的醋酸溶液，加 热不低于100°c，搅拌使其完全溶解，保温半小时后，缓慢降至室温，过滤，得到橙色针状晶 体，即为药用级的丹蒽醌。
[0025] 制备多库酯钠的工艺，包括：马来酸酐与异辛醇的酯化步骤，以及得到的双酯与亚 硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤，所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成，其中的酯 化步骤分为80~95°C的预酯化和115~125°C的减压反应两个阶段进行；所述的磺化步骤 以多库酯钠为催化剂，该催化剂用量不小于双酯用量的5% ;所述的预酯化为：于反应容器 中，在氮气保护下加入马来酸酐，异辛醇及对甲苯磺酸，在85~95°C常压下搅拌反应；所述 马来酸酐与异辛醇的摩尔比为1:(1. 8~1. 9)。
[0026] 本发明提供了一种含有多库酯钠和丹蒽醌的胶囊剂的制备方法，该方法包括：
[0027] 将多库酯钠反复用1 :1的淀粉混合，搅拌，直至淀粉量达到多库酯钠量的2. 5-3. 5 倍，得到多库酯钠与淀粉混合均匀后的细小颗粒物；将丹蒽