一种大黄总蒽醌胶囊组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种大黄总蒽醌胶囊组合物，由以下重量比例的组分制备而成：大黄总蒽醌50-100g，微晶纤维素140-160g，氢氧化铝干凝胶18-22g,碳酸氢钠18-22g,聚维酮4-6g,硬脂酸镁4-6g。
【专利说明】一种大黄总蒽醌胶囊组合物
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种中药提取物制剂，特别涉及一种以中药大黄提取的大黄总蒽醌作 为药物活性成分的大黄总蒽醌胶囊制剂及其制备方法。
【背景技术】：
[0002] 大黄为常用中药之一，系寥科多年生草本植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄 的干燥根和根莖。
[0003] 大黄味苦，性寒，具有泻下攻击，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经之功效。现代化学 研究证明大黄的主要化学成分为蒽醌类化合物；大黄有效成分的提取分离方法主要有：煎 煮法（水提法）：煎煮法为大黄有效成分的传统提取方法，由于游离蒽醌类的极性小，故用 煎煮法对游离蒽醌类成分的提取效果不佳；而其结合蒽醌苷类极性较其苷元较大，故可用 水提取。醇提法：由于大黄中活性成分的极性分布很广，因此就总蒽醌类的提取而言，醇提 法的效率要明显高于煎煮法。目前较常用的醇提法有乙醇回流法和渗漉法。
[0004] 大黄化学成分复杂，化学结构已被阐明的至少已有136种，但其主要成分为蒽醌 类化合物，总含量在2%?5%，其中游离的羟基蒽醌类化合物只占1/10?1/5,主要为大黄 酚、大黄素、芦荟大黄素、大黄素甲醚和大黄酸等，为大黄的主要抗菌成分。结合性蒽醌衍生 物为游离蒽醌的葡萄糖苷（即大黄酚葡萄糖苷、大黄素葡萄糖苷、芦荟大黄素葡萄糖苷、大 黄酸葡萄糖苷等）和双蒽酮苷类，系大黄的主要泻下成分，其中双蒽酮苷为：番泻苷A、B、 C、D、E等。番泻苷A与番泻苷B互为异构体；番泻苷C与番泻苷D互为异构体。此外尚含 有大黄素、芦荟大黄素和大黄酚的双葡萄糖苷。大黄亦含有鞣质类化合物约5%，其中有没 食子酰葡萄糖、没食子酸、d-儿茶素及大黄四聚素等，为收敛止血有效成分。
[0005] 大黄及大黄总蒽醌的药物作用在许多文献中有报道，主要的作用有：
[0006] 大黄对多种病毒有抑制作用，如对流感病毒、肝炎病毒、伪狂犬病毒等均有灭活作 用，对病毒颗粒有直接杀灭作用。大黄对艾滋病（AIDS)病毒HIV-RT具有明显的抑制作用。
[0007] 大黄可通过对癌细胞的氧化、脱氢作用及酶酵解作用，逆转癌细胞的MDR。有研究 表明，大黄抗癌作用的主要成分为游离蒽醌衍生物和糖类。蒽醌类衍生物可通过抑制肿瘤 细胞的呼吸和物质代谢，抑制DNA、RNA的生物合成达到抗癌作用。大黄可促进胆汁、胆汁 酸和胆红素分泌，解除胆道括约肌痉挛，增强十二脂肠和胆管舒张，疏通胆道和微细胆小管 内瘀积的胆汁；大黄对病毒有明显的抑制和灭杀作用，它在肝细胞中起着类似库氏细胞的 吞噬作用，从而使肝细胞的炎症消失，肝细胞得以保护。大黄可通过对肝线粒体呼吸链电 子传递和呼吸链复合体I、II的抑制（大黄酸和大黄素 IC50分别为31. 5 μ g/ml、48. 8 μ g/ ml)以及对琥珀酸脱氢酶和氧化酶的抑制（大黄素 IC50为I. 25 μ g/ml)，使肝细胞糖元及 RNA含量明显上升，促进肝血循环，改善肝的供血、供氧功能，减轻FR对肝的损伤，促进肝细 胞的恢复和再生。这是大黄利胆保肝的药效学基础。
[0008] 大黄有促智、抗衰老作用。临床常用以大黄为主的汤剂治疗中风失语、老年记忆障 碍、脑外伤后遗症等疾病，效果良好。
[0009] 大黄具有活血降脂和降压作用。大黄能影响血液流变学，使血粘度降至正常，降低 胆固醇、甘油三酯，降低LDL浓度，升高HDLC浓度，改善脂质代谢。对高血脂血症、高血压、 冠心病及脑中风有治疗作用。
[0010] 大黄具有延缓肾功能衰竭（CRF)进程的作用。大黄具有很强的自由基清除剂和脂 质过氧化抑制剂，对多种自由基有广谱清除作用，大黄有抗凝血和活血双重作用。可缩短动 物的出血和凝血时间。大黄能延长巴比妥类药物助睡眠的时间，对小鼠扭体模型有镇痛作 用。
[0011] (大黄素）可以治疗疱疹病毒，治疗由柯萨病毒（B5)引起的小儿病毒性心肌炎及 小儿腹泻病，对HBV有明显的抑制作用，大黄素对生殖器疱疹也有治疗作用。
[0012] 大黄蒽醌类可防治流感病毒感染性疾病，治疗湿热型黄疸肝炎
[0013] (大黄酸）可以治疗慢性胰腺炎及其诱发的胰腺纤维化。在抑制胰腺星状细胞活 化以控制胰腺的慢性炎症性病变、纤维化病变和肿瘤病变。大黄酸类化合物可以治疗糖尿 病。大黄素可以作为急性白血病化疗药物的增敏剂和多药耐药逆转剂；大黄素可以帮助手 术后胃肠功能恢复及预防肠粘连；大黄蒽醌类化合物具有强大的抑制SARS病毒的作用；大 黄蒽醌类衍生物能降低毛细血管通透性，改善血管脆性，促进骨髓制造血小板。大黄蒽醌 衍生物能降低腹腔感染致ALI后肺毛细血管通透性、肺湿干重比值、BALF中性粒细胞百分 率，并能改善肺间质水肿、肺出血、肺不张等病理变化。总之，大黄及其蒽醌提取物具有多种 多样的药物作用，是近年来研究最多的中药之一。
[0014] 用大黄制备的药物已经上市多年，现有的大黄制剂有新清宁片和新清宁胶囊，其 主要成分是熟大黄。具有清热解毒。活血化瘀，缓下功效。用于内结实热，喉肿，牙痛，目赤， 便秘，下痢，感染性炎症，发烧等证。
[0015] 因大黄的主要活性成分为大黄总蒽醌，因此以大黄总蒽醌作为药物成分以及相应 的提取分离方法多有报道，大黄总蒽醌提取自大黄的根茎，其颜色形状为棕黑色浸膏或棕 色粉状结晶，是游离蒽醌、结合蒽醌、蒽酮、糖、鞣质等混合物。
[0016] 已经上市的大黄总蒽醌制剂有大黄总蒽醌胶囊，其主要成分为大黄提取物。
[0017] 【功能主治】用于治疗湿热型黄疸肝炎。
[0018] 【规格】每粒装0.25g
[0019] 【用法用量】口服一次4粒，一日3次或遵医嘱。【注意事项】
[0020] 1、体弱年迈者慎用体质壮实者也当中病即止不可过用久用 [0021 ] 2、药后出现皮肤过敏者停用
[0022] 3、药期间忌食寒凉之品
[0023] 4、有感冒时停用
[0024] 【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用详情请咨询医 师或药师。
[0025] 【贮藏】密封。
[0026] 【有效期】18个月。
[0027] 中国专利申请号：200810107381.8申请日：2008-11-13公开了一种治疗湿热型黄 疸肝炎大黄总蒽醌胶囊的制备方法，其中大黄总蒽醌胶囊的主要成份为大黄活性成分组 合物大黄总蒽醌，并按大黄总蒽醌18% -22%，淀粉78% -82%的配比进行制备，本发明药 物的活性组分可以加入制备不同剂型时的各种常规辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合 剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂等。
[0028] 现有技术制备的大黄总蒽醌胶囊，保质期只有18个月，远低于普通中药制剂2-3 年的保质期，因此有必要研究一种新的大黄总蒽醌胶囊，以提高保质期。另外，现有的大黄 总蒽醌胶囊在使用过程中常发生胃肠道刺激，使患者常常中断治疗，影响疗效。
[0029] 为此，本发明人对大黄总蒽醌制剂的稳定性和适用性进行了研究，找到了一种解 决方案，取得了令人满意的效果。
【发明内容】
：
[0030] 本发明提供一种新的大黄总蒽醌胶囊配方，本发明所述大黄总蒽醌包括任何一种 方法制备的大黄蒽醌物质，包括游离蒽醌、结合蒽醌、蒽酮、糖、鞣质等或它们的混合物。特 别包括以下中国专利中提及的大黄总蒽醌、大黄蒽醌或大黄蒽醌类衍生物：
[0031]
【权利要求】
1. 一种大黄总蒽醌胶囊组合物，其特征在于，每1000粒胶囊由以下重量比例的组分制 备而成：
制备方法如下： 1) 大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀； 2) 将聚维酮用95% (v/v)的乙醇溶解，制备成含有10 %的聚维酮溶液； 3) 将10%的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥， 颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。
2. 根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于，每1000粒胶囊由以下重量比 例的组分制备而成：
制备方法如下： 1) 大黄总蒽醌，微晶纤维素，氢氧化铝干凝胶，碳酸氢钠混合均匀； 2) 将聚维酮用95% (v/v)的乙醇溶解，制备成含有10 %的聚维酮溶液； 3) 将10%的聚维酮溶液加入上述混合物中搅拌均匀，制软材，过18目筛制颗粒，干燥， 颗粒干燥后加入硬脂酸镁混匀，装1000粒胶囊。
3. 根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于，所述大黄总蒽醌为任何一种 方法获得的大黄蒽醌类物质的混合物。
4. 根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于，所述大黄总蒽醌，其【性状】为 褐黄色粉末，气微，味微苦。
5. 根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于， 所述大黄总蒽醌，其【鉴别】方法如下：取大黄总蒽醌〇. lg，加三氯甲烷40mL超声处理 10分钟，滤过，滤液作为供试品溶液，另取芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄酸 对照品，加甲醇溶解，分别制成每Iml含0. 2mg、0. lmg，0. Img, 0. Img, 0. 2mg的溶液作为对照 溶液，照中国药典2010年版一部附录VIB薄层层析法试验，吸取上述两种供试品和对照品 溶液各5?10 Ii L分别点于同一以羧甲基纤维素纳为黏合剂的娃胶H薄层板上，30?60°C 以石油醚一甲酸乙酯一甲酸=15:5:1，KTC以下放置的上层溶液为展开剂，在25°C以下展 开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上， 显相同颜色的荧光斑点。
6. 根据权利要求1所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于，所述大黄总蒽醌，其制备方法 如下： 步骤1， 取大黄1000g，照中国药典2010年版一部附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，用 乙醇作溶剂，浸渍48小时后，以每公斤药粉每分钟1?I. 5ml的速度缓缓渗漉，收集初漉液 5000ml备用；继续渗漉，收集续漉液10000ml减压回收乙醇至60°C相对密度0. 90?0. 9,， 放冷，静置，滤过，得析出物I，滤液1备用； 步骤2， 取初漉液加50%乙醇稀释至含醇量75%，用10%氢氧化钠的65%乙醇溶液碱化至漉 液中无没食子酸斑点，静置12小时，取上清液用盐酸调节pH值至6. 0?7. 0,减压回收乙醇 至60°C相对密度1. 00?1. 02,放冷，静置，滤过，得沉淀物1和滤液2， 步骤3， 滤液2与滤液1合并，减压浓缩至80°C相对密度1. 40?1. 45,加6倍稠膏重量的乙醇 回流2次，每次0. 5小时，滤过，滤液用10%氢氧化钠的65%乙醇溶液碱化至溶液中无没食 子酸斑点，静置12小时，滤过，滤液调节pH值至6. 0?7. 0，减压回收乙醇，浓缩至80°C相对 密度为1. 45?1. 48,并与上述沉淀物1合并，称定重量，加入10倍量0. 5%氢氧化钠水溶 液溶解，浓盐酸调节pH值至6. 0?7. 0,加入0. 2倍合并物重量的明胶，加热，浓缩至80°C 相对密度为1. 40?1. 45,趁热缓缓加入4倍量乙醇，加热搅拌至明胶析出，滤过，收集沉淀 和滤液，沉淀加入适量沸水，加热使溶解，使80°C相对密度为1. 40?1. 45,趁热缓缓加入4 倍量乙醇，加热搅拌至明胶析出，滤过，收集沉淀和滤液，沉淀再重复操作1次，合并3次滤 液，减压回收乙醇至60°C相对密度0. 95?0. 97,放冷，滤过，收集析出物II和滤液3， 步骤4， 滤液3检查鞣质至阴性，加4倍量乙醇沉淀除尽残留明胶，滤过，回收乙醇，蒸干，85°C， 0. 07MPa减压干燥，粉碎，加6倍干固物重量乙醇回流2次，每次0. 5小时，合并乙醇液，减压 回收乙醇，得残留物， 步骤5， 残留物与析出物I、析出物II合并，混匀，65°C以下减压干燥，即得。
7. 根据权利要求6所述的大黄总蒽醌胶囊，其特征在于， 所述大黄总蒽醌，其含总蒽醌以大黄素计，为50% -60%，含游离蒽醌以大黄素计，为 48% -58%，按干燥品计算，含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚的总量不少 于50%，按干燥品计算，含游离芦荟大黄素、游离大黄酸、游离大黄素、游离大黄酚、游离大 黄素甲醚的总量不少于40%， 其【性状】为褐黄色粉末，气微，味微苦， 其【鉴别】方法如下：取本发明的大黄总蒽醌〇. lg，加三氯甲烷40ml超声处理10分钟， 滤过，滤液作为供试品溶液，另取芦荟大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、大黄素、大黄酸对照品， 加甲醇溶解，分别制成每Iml含0. 2mg、0. lmg，0. lmg, 0. lmg, 0. 2mg的溶液作为对照溶液，照 薄层层析法（中国药典2010年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种供试品和对照品溶液 各5?10 iU分别点于同一以羧甲基纤维素纳为黏合剂的硅胶H薄层板上（新活化），以石 油醚（30?60°C) -甲酸乙酯一甲酸（15:5:1) KTC以下放置的上层溶液为展开剂，在25°C 以下展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的 位置上，显相同颜色的荧光斑点， 其【检查】方法如下： 没食子酸的检查：取本发明的大黄总蒽醌细粉25mg，置5ml量瓶中，加甲醇4?5ml 超声处理30分钟使溶解，冷却，加甲醇稀释至刻度，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，另取 没食子酸对照品，加甲醇制成每Iml含0. Img的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法（中 国药典2010年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5 ill分别点于同一硅胶G薄 层板上，以甲苯一乙酸乙酯一甲酸（5:4:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1%三氯化铁 乙醇溶液，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，出现的斑点颜色应不得深于对照 品斑点的颜色，土大黄苷的检查：取本发明的大黄总蒽醌0. 2g，加甲醇2ml，温浸10分钟， 放冷，取上清液IOul点于滤纸上，以45%乙醇展开，取出，晾干，放置10分钟，置紫外光灯 (365nm)下检视，不得显持久的亮紫色荧光， 其【含量测定】方法如下： (1) 、总蒽醌 对照品溶液的制备 取大黄素对照品约l〇mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得， 标准曲线的制备：精密量取对照品溶液〇ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、I. 2ml、I. 6ml 置IOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0. 8%醋酸镁甲醇溶液IOml使溶解， 摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录VA)，在 510nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线， 测定法：取本品约40mg，精密称定，置IOOml园底烧瓶中，加8%盐酸溶液20ml，再加三 氯甲烷20mL置沸水浴中加热回流1小时，冷却，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器至 无色，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次（20ml、15ml、10ml)， 合并三氯甲烷提取液置IOOml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，精密量取0. 4ml置 IOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8%醋酸镁甲醇溶液IOml使溶解，摇匀， 以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的 波长处测定吸光度，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品中总蒽醌的量，计算，即得， (2) 、游离蒽醌 对照品溶液的制备 取大黄素对照品约l〇mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得， 标准曲线的制备：精密量取对照品溶液〇ml、0. lml、0. 2ml、0. 4ml、0. 8ml、I. 2ml、I. 6ml 置IOml具塞试管中，蒸发至干，残渣分别精密加入0. 8%醋酸镁甲醇溶液IOml使溶解， 摇匀，以第一份为空白，照紫外一可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录VA)，在 510nm的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线， 测定法：取本品约40ml，精密称定，置IOOml锥形瓶中，加三氯甲烷约60ml超声处理 (功率250W，频率25KHz) 40分钟，放冷，滤过，用三氯甲烷冲洗滤器及锥形瓶，并入滤液中， 滤液转移至IOOml量瓶中，加三氯甲烷稀释至刻度，摇匀，精密量取0. 4ml置IOml具塞试管 中，蒸发至干，残渣分别精密加入0.8%醋酸镁甲醇溶液IOml使溶解，摇匀，以第一份为空 白，照紫外一可见分光光度法（中国药典2010年版一部附录VA)，在510nm的波长处测定吸 光度，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品中游离蒽醌的量，计算，即得， (3) 、芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚总量：照高效液相色谱法（中国 到典2010年版一部附录VID)测定， 色谱条件与系统适用性试验以十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂；以甲醇-0. 1 %磷酸 溶液（85:15)为流动相：检测波长为440nm，理论板数按大黄素峰计算应不低于3000， 对照品溶液的制备取芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品适量，精 密称定，加甲醇制成每Iml含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素各10 y g、大黄素甲醚20 y g、大黄 酚50 yg的混合溶液，即得， 供试品溶液的制备：取本品约15mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加入甲醇适量，超声处 理（功率250W，频率25KHz) 30分钟，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过， 精密量取续滤液IOml (剩余滤液备用），置烧瓶中，挥去溶剂，加8 %盐酸溶液20ml再加三 氯甲烷20ml加热回流2小时，放冷，置分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗涤容器，并入分液漏 斗中，分取三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷振摇提取3次，每次10时，合并三氯甲烷液，减压 回收溶剂至干，残渣加甲醇使溶解并转移至IOml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续 滤液，即得， 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 iU注入液相色谱仪，测定，即得， (4) 游离芦荟大黄素、游离大黄酸、游离大黄素、游离大黄酚、游离大黄素甲醚总量照高 效液相色谱法（中国药典2010年版一部附录VID)测定， 照高效液相色谱法（中国到典2010年版一部附录VID)测定， 色谱条件与系统适用性试验以十八炕基硅炕键合硅胶为填充剂；以甲醇-0. 1 %磷酸 溶液（85:15)为流动相：检测波长为440nm，理论板数按大黄素峰计算应不低于3000， 对照品溶液的制备取芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄素甲醚对照品适量，精 密称定，加甲醇制成每Iml含芦荟大黄素、大黄酸、大黄素各IOy g、大黄素甲醚20 yg、大黄 酚50 yg的混合溶液，即得， 供试品溶液的制备：取本品约15mg，精密称定，置IOOml量瓶中，加入甲醇适量，超声处 理（功率250W，频率25KHz) 30分钟，使其溶解，取出，放冷，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过， 滤液的一部分作为供试品溶液， 测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20 iU注入液相色谱仪，测定，即 得。
【文档编号】A61K36/708GK104324090SQ201410504867
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月28日 优先权日:2014年9月28日
【发明者】付诚, 付志高 申请人:江西百神昌诺药业有限公司