专利名称：作为抗癌化合物的蒽醌化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列带有含氮杂环取代基的、取代的烷基氨基蒽醌，以及这些化合物的N-氧化物。所述化合物可以是具有拓扑异构酶II抑制活性的烷基化剂。所述N-氧化物为前体药物。
背景技术：
对抗肿瘤药物的抗性是导致癌症化学治疗方法失败的主要原因，许多抗性机理是已知的。例如，体外模型DNA错配修复的缺失导致对许多临床上重要的抗肿瘤药物的抗性，包括对顺铂(cisplatin)和多柔比星(doxorubicin)，也已经证实这种缺失与hMLH1基因启动子区域的过甲基化(hypermethylation)有关。一种逆转该药物抗性机理的方法是采用去甲基化剂进行处理，从而恢复细胞系对常规抗肿瘤药物的敏感性。用去甲基化剂2′-去氧-5-氮杂胞苷处理A2780卵巢肿瘤细胞系(A2780/cp70)的顺铂抗性变异株的人肿瘤异种移植，可导致对各种抗肿瘤药物的敏感性增加。然而，探究抗药细胞系和非抗药细胞系的区别，使得抗肿瘤药物对抗药细胞系的治疗更为有效。
在过去的25年里，已经对非共价DNA结合1，4-二取代氨基蒽醌进行了广泛的研究。其中大部分研究关注于对称取代的试剂，例如米托蒽醌(mitoxantrone)和AQ4N，米托蒽醌是一种临床应用的蒽环类抗生素类似物，AQ4N是由Patterson L.H.在Drug Metabolism Reviews，2002，34，581-92及WO-A-9105824中所述的一种目前正在I期临床试验中的通过生物还原活化的试剂。
AQ6 R3＝H，Rb＝CH2CH2OHZP257 Ra＝CH3，Rb＝CH2CH2OHZP275 Ra＝RbCH2CH2OHAlchemix Ra＝Rb＝CH2CH2ClAQ6是一种由Patterson及其同事在WO-A-9105824中以及SmithP.J.，Blunt N.J.，Desnoyers R.，Giles Y.，Patterson LH.在CancerChemotherapy and Pharmacology，1997，39，455-461中研制的、并由Krapcho等人在Journal of Medicinal Chemistry，1991，34，2373-2380中报道的不对称取代的氨基蒽醌。Patterson发现AQ6能够通过提高的细胞毒性可能性在拓扑异构酶II的过度表达下抑制动基体DNA解连环。此外，Krapcho等人还发现它在多柔比星抗性结肠癌细胞系中具有优良的体外细胞毒性，并在L1210细胞中具有中度的体内活性。
近来对于新的氨基蒽醌的研究中，我们发现两种不对称的氨基蒽醌ZP257和ZP275在一组卵巢癌细胞系中具有显著的细胞毒性活性。PorsK，Paniwnyk Z，Teesdale-Spittle P，Plumb JA，Willmore E，AustinCA，Patterson LH.(2003)AlchemixA Novel AlkylatingAnthraquinone with Potent Activity against Anthracycline-andCisplatin-resistant Ovarian Cancer.Mol Cancer Ther.2(7)607-610。ZP257和ZP275在P-糖蛋白过度表达的细胞系(2780AD)中显示出对多柔比星具有交叉抗性，然而，它们在顺铂抗性A2780/cp70细胞系中的活性却明显高于野生型。AQ6、ZP257和ZP275是这样一种米托蒽醌的类似物，其中两个羟乙基氨基乙基侧链中的一个被N，N-二甲基氨基乙基侧链或N-甲基-N-羟乙基氨基乙基侧链代替。对A2780和A2780/cp70细胞系而言，这两种试剂具有较高的却相等的细胞毒性活性(即药物抗性系数(resistance factor，RF)约等于1)。
Pors等人所述的一种化合物，Alchemix，是基于芥子衍生物的烷基化剂。在Alchemix中，一个氨基烷基氨基侧链上的两个N取代基为2-氯乙基。该参考文献中还描述了许多其它的芥子化合物。
A2780/cp70细胞系是包括hMLH1和hMSH2的DNA错配修复蛋白的缺陷型，之前也显示任何一种的缺失与对拓扑异构酶II抑制剂的抗性有关，所述抑制剂例如多柔比星、表柔比星(epirubicin)和米托蒽醌。Fedier A.；Schwarz V.A.；Walt H.；Carpini R.D.；Haller U.；FinkD.International Journal of Cancer，2001，93，571-576。
已知某些种类的DNA相互作用剂(interacting agent)的N-氧化物在含氧量低的组织中被生物还原之前是非活性的(Patterson L.H.和Mckeown S.R.，Brit J Cancer 2000 83(12)，1589-93)。A4QN是这种N-氧化物的一个实例。DNA结合细胞毒性剂的N-氧化物的意义在于它们能够在含氧量低的肿瘤组织中被选择性地活化为较强的细胞毒素。常规的化学疗法及放射疗法将优先杀伤那些被氧合血液良好灌注的肿瘤组织。含氧量低的肿瘤组织灌注较差，具有较低的氧含量，因此难以通过常规治疗方法控制。生物还原剂在含氧量低的肿瘤组织中被优先还原为活性细胞毒素，在与辐射疗法或细胞毒性剂合用时发挥出有助于总治疗效果的杀伤细胞的作用。
我们尝试合成出Pors等人所述化合物的相应的N-氧化物，然而，氧化后的化合物并不稳定，且难以分离或无法分离。希望能够制备出具有Pors等人所述芥子化合物的优点的、能够在肿瘤中被选择性地生物还原的前体药物，及其前体。
在WO-A-9105824中，氨基烷基氨基取代基可包括环状的含N基团，但与氮原子相连的烷二基没有被取代。
发明内容
本发明提供了一种新的通式I的蒽醌化合物或其盐， 其中，R1至R4各自选自H、C1-4烷基、X1、-NHR0N(R5)2和以下式II基团，其中R0为C1-12烷二基，R5各自为H或任选取代的C1-4烷基，
其中R6、R7和R8中至少一个选自X2、和X2取代的C1-4烷基，而其它为H或C1-4烷基；R9选自H、C1-4烷基、X2、和X2取代的C1-4烷基；m为0或1；n为1或2；X1为卤原子、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基或酰氧基；并且X2为卤原子、离去基团、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基或酰氧基；条件是R1至R4中至少一个为式II基团。
本发明中，R1和R2可各自为式II基团。尽管它们可代表不同的式II基团，但通常化合物是对称的，并且R1和R2基团彼此相同。
然而，优选R1和R2并不相同，而是代表不同的部分。这种不对称化合物的优点在于能够提供对顺铂抗性癌细胞的增强的活性。优选地，R1为式II基团，R2为NHR0N(R5)2。在这种R2基团中，R5基团优选彼此相同并且通常为氢或甲基。
当R1和R2均为氨基烷基胺部分时，它们优选分别在蒽醌环体系的1位和4位上取代。蒽醌环体系的编号规则如下 R3和R4基团可各自代表一种氨基烷基胺基团，即式II基团或NHR0N(R5)2基团。然而，优选R3和R4选自氢和羟基，并优选二者相同。R3和R4优选分别位于蒽醌环体系的5位和8位。在本发明的一组化合物中，R3和R4均为氢。在另一组化合物中，R3和R4均为羟基。
在本发明中，化合物可以是N-氧化物的形式，即其中m为1。另外，化合物也可以是未被氧化的(或被还原的)形式，其中m为0。N-氧化物是在含氧量低的肿瘤中被选择性生物还原为相应胺的有益前体药物。这些胺类化合物为细胞毒性化合物。从这个意义上说，它们可在癌症治疗中使用，因此，本发明提供了这种胺在制备用于治疗动物的药物中的用途。本发明还提供了N-氧化物在制备用于治疗动物的药物中的用途。对于与氮原子的连接而言，化合物可以外消旋混合物的形式存在，或以分离的R-或S-对映体存在(即其中环状的杂环基团在选定的取向上具有侧链)。
本发明的化合物可以是吡咯烷衍生物，即其中n为1。本发明另一类的化合物为哌啶衍生物，其中n为2。
本发明优选的一类化合物为烷基化剂。在这种化合物中，或者i)R6为CH2X2且R7为氢；或者ii)R6为H且R7为X2，并且其中X3为卤原子或离去基团。另外或者此外，R6为CH2CH2X3。当R6为CH2X3时，R9可方便地为相同的基团。
适合的X1、X2或X3卤原子的实例为氟、氯、溴和碘，优选氯。适合的X1、X2或X3离去基团(即离核基团)的实例为烷基芳基磺酰基、酰氧基或芳氧基。
R0优选为C2-6烷二基、优选直链烷二基基团。
然而，其中R6和R7基团不是上述烷基化剂相关定义之一的化合物仍然可以是充当拓扑异构酶II抑制剂的DNA结合剂。其中R6、R7或R8中的一个为羟基或羟烷基的化合物具有细胞毒性特性。卤素取代的化合物也具有细胞毒性，即使它们的卤素并不在使化合物成为烷基化剂(芥子)的位置。
合成这些化合物的方法通常为常规方法。优选地，化合物通过以下方法制备制得前体环氨基烷基胺，然后在亲核取代中使其与被合适取代的蒽醌化合物发生反应。适合地，取代基为卤原子，或为离去基团。当有两个氨基烷基胺基团时，可通过连续的步骤加入这些胺，或者，在允许混合产物时，也可用氨基烷基胺的混合物制备。
本发明提供了以下一种方法，其中式III化合物
其中R11至R14各自选自H、X4、羟基、C1-4烷氧基、酰氧基、-NHR10N(R15)2基团，其中R10为C1-12烷二基，且R15各自为H或任选取代的C1-4烷基，并且其中X4为卤原子或离去基团，条件是R11至R14中至少一个为X4；与通式IV的环状的氨基烷基胺化合物发生反应， 从而使X4基团在亲核取代反应中被式V基团代替， 其中或者R16、R17和R18中至少一个选自X5和X5取代的C1-4烷基，而其它为H或C1-4烷基，R19选自H、C1-4烷基、X5和X5取代的C1-4烷基；X5为羟基或被保护的羟基，或者X5为与X4不同的离去基团或卤原子。
在上述方法中，视具体情况而定，R16、R17、R18和R19基团可与所需通式I最终产物的R6、R7、R8和R9基团相同。另外，这些基团也可以是所需端基的前体，它们可在随后的反应步骤中发生反应而生成所需的R6至R9取代基。随后反应步骤的实例为卤化步骤，该步骤在羟基上发生，或在被保护羟基去保护后于其上发生。在此过程中，作为羟基或被保护羟基的X5基团——任选在去保护后——与卤化剂发生反应，例如与氯化剂反应，用卤原子代替X5羟基或所有X5羟基。
当所需最终产物为N-氧化物时，即其中m为1且其中q＝0时，亲核取代反应的产物在环上的氮原子被氧化，生成相应的氧化胺。氧化反应采用常规氧化剂进行，例如采用氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、哑嗪(oxaziridine)或二甲基二环氧乙烷(dimethyldioxirine)(DMD)。
当所需最终产物为不对称取代的蒽醌时，即其中R1至R4基团中的一个为NHR0N(R5)2基团时，这种化合物在预先的亲核取代反应中发生反应，优选在预先的步骤中。在预先的步骤中，以下一种化合物III的前体与以下一种H2NR10N(R15)2胺发生反应，所述化合物III的前体中对应于R11至R14的待取代基团具有取代基X6，所述X6为卤原子或离去基团，所述胺中R15为H或任选取代的C1-4烷基。例如，R11可以是离去基团X5，位于蒽醌环体系的一个位置上。式III化合物中的R12可以是所述无环的烷基氨基烷基，其前体基团为离去基团X6，位于蒽醌环体系的一个位置上。式III化合物中的R12可以是所述无环的烷基氨基烷基，前体基团为离去基团X6，在预先的步骤中，X6基团被-NHR10N(R15)2基团代替。
在上述方法中，环状的氨基烷基胺为市售产品，或者也可在预先的步骤中合成制得。这种起始化合物及其合成的许多实例记载于以下制备实施例中。某些环状的氨基烷基胺为新化合物。
本发明的另一方面提供了通式VII的化合物， 其中R20为C1-12烷二基，并且，或者R26为CH2Cl且R27为H，或者R26为H且R27为Cl；R29为H，或为与R26相同的基团；R28或所有R28为H，或为与R27相同的基团；并且r为1或2。
优选R20为(CH2)2。
在一类化合物VII中，r为1。在另一类中r为2。
R29可以与R26相同，但通常为H。
新的环胺在以下预先的合成方法中制得，其中，通式VIII的羟基取代的环状叔胺被氨基保护，然后发生氯化，使OH被Cl代替，再去保护得到所需的式VII化合物，
其中R20和r如化合物VII的定义或者R21为CH2OH且R22为H或者R21为H且R22为OH；R24为H，或为与R21相同的基团；R23或所有R23为H，或为与R22相同的基团。
上述新的环胺可以是用以使其它药物衍生化并使其转化为芥子衍生物的起始物质。
当所需最终产物为带有两个环状氨基烷基胺取代基的对称取代的化合物时，式III化合物中R11和R12代表X4，二者为相同的基团，并且在反应中两当量的通式IV胺化合物与一当量的式III化合物发生反应。
本发明的N-氧化物为有益的前体药物。它们在含氧量低的肿瘤组织中被还原为活性的环胺衍生物。它们可以与相关细胞毒性剂或完全不同的细胞毒性剂联合给药，以促进总的治疗效果。另外，环胺化合物也可以作为诸如细胞毒性剂来给药，还对预定活性的部位具有靶向或不具有靶向。以下实施例中的体外实验部分论证了细胞毒性特性以及由N-氧化物前体药物生成活性的细胞毒性剂。从结果中可以合理地预期作为细胞毒性剂的有益体内活性，该活性明确地用于肿瘤治疗中。
具体实施例方式
以下实施例阐述了本发明。
实施例 路线1一般方法1
氨基烷基氨基侧链的合成——一般方法1-(2-氨基乙基)吡咯烷及哌啶侧链的合成为两步过程。用溴代乙腈对环状的仲胺进行烷基化(无水Et3N，THF，45-50℃，30min，产率63-92％)，再通过LiAlH4还原使腈转化为伯胺(THF，回流，5h，产率27-76％)。一般方法用于2-、3-及4-羟基哌啶，2-及3-羟基吡咯烷和2-及6-双羟基-甲基哌啶。
一般方法2——氨基蒽醌的合成用N，N-二甲基乙二胺处理1，4-二氟-5，8-二羟基蒽醌，得到二取代与单取代蒽醌的混合物，从该混合物中通过闪式色谱法(flashchromatography)分离出中间体HAQ107(N，N-二甲基乙二胺，C5H5N，22℃，24h，34％)(路线2，
图1)。然后用哌啶或吡咯烷侧链处理纯的HAQ107，纯化后得到产率较高的目标化合物(HAQ71、HAQ73、HAQ110、HAQ111和HAQ121)和未羟基化的类似物HAQ148(胺，C5H5N，90℃，30min-1h，51-65％)。用1-(2-氨基乙基)哌啶侧链原位取代(ipso-substitution)C上的两个氟，一步合成出对称构型的蒽醌HAQ70和HAQ105(C5H5N，90℃，1h，34-37％)(路线3，图2)。通过用三苯基膦-四氯化碳——一种将醇转化为相应卤化物的常用配合物试剂——处理前体醇(分别为HAQ70和HAQ71)，制备出氯丙基氨基蒽醌CAQ74和CAQ75(Ph3P，CCl4，CH2Cl2，回流，N2，5h，68-81％)。
羟基化N-乙腈-哌啶及吡咯烷的合成参考实施例13-羟基-哌啶-1-基-乙腈(S1)通N2下，将BrCH2CN(3.19g，25.82mmol)滴加至3-羟基哌啶(6.53g，64.55mmol)的无水THF(25mL)溶液中，保持45-50℃的温度。加入BrCH2CN后，溶液回流30min，然后使溶液冷却至室温。真空下除去溶剂，残留的油状物通过闪式色谱法以CH2Cl2∶CH3OH(9∶1)作洗脱剂来纯化。得到稻草色的油状的题述化合物(3.04g，83％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.9-2.15(m，3H，CH2CH2CH2，1xCH2CH2CHOH)，2.25(m，1H，1xCH2CH2CHOH)，2.55(d，OH)，2.85-3(m，3H，NCH2CH2，1xNCH2CH)，3.1(2xd，1H，1xNCH2CH)，3.9(s，2H，NCH2CN)和4.3(m，1H，CH2CHOH)；FAB MS，m/z(M+H)+141。
参考实施例23-羟甲基-哌啶-1-基-乙腈(S2)用3-哌啶甲醇(4.79g，41.59mmol)、BrCH2CN(1.99g，16.64mmol)和无水THF(25mL)，方法与S1相同。以CH2Cl2∶CH3OH(9∶1)作洗脱剂通过闪式色谱法后，得到稻草色的油状的题述化合物(2.35g，92％)。dH(250MHz；CDCl3)；1.05(m，1H，CHCH2OH)，1.5-1.9(m，5H，OH，CH2CH2CH2和CH2CH2CH)，2.15(t，1H，J＝10Hz，1xNCH2CH)，2.35(3xd，1H，J＝4Hz和J＝10Hz，1xNCH2CH2)，2.7(m，1H，1xNCH2CH2)，2.85(2xd，1H，J＝4Hz和J＝12Hz，1xNCH2CH)，3.52(s，2H，NCH2CN)和3.45-3.65(m，2H，CHCH2OH)；dC(62.9MHz；CDCl3)；24.43，26.14，38.55，46.75，52.83，55.73，65.88及114.74(CN)；FAB MS，m/z(M+H)+155。
参考实施例34-羟基-哌啶-1-基-乙腈(S3)通N2下，将BrCH2CN(28.55g，0.238mmol)滴加至4-羟基哌啶(24.98g，0.216mol)和Et3N(33.18mL，0.238mmol)的无水THF(100mL)溶液中，保持45-50℃的温度。加入BrCH2CN后，溶液回流30min，然后使溶液冷却至室温。以乙醚/CH3OH(19∶1)作洗脱剂通过闪式色谱法纯化后，得到稻草色的油状的题述化合物(18.97g，63％)。dH(250MHz；CDCl3)；1.65(m，2H，1xCH2CH2CH及1xCHCH2CH2)，1.75(s，1H，OH)，1.95(m，2H，1xCH2CH2CH，1xCHCH2CH2)，2.45(m，2H，1xNCH2CH2和1xNCH2CH2)，2.78(m，2H，1xNCH2CH2和1xNCH2CH2)，3.55(s，2H，NCH2CN)和3.75(m，1H，CH2CHOH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；33.96，46.09，49.73，66.58和114.71(CN)；IRυmax/cm-1；3375(宽)，2230，1420，1330，1150和1060；FAB MS，m/z(M+H)+141。
参考实施例42-羟甲基-哌啶-1-基-乙腈(S4)用2-哌啶甲醇(26.50g，0.230mol)、BrCH2CN(30.35g，0.253mol)、Et3N(35.27mL，0.253mol)和无水THF(150mL)，方法按S3进行。以乙醚/CH3OH(19∶1)作洗脱剂，通过闪式色谱法纯化粗产物。从乙醚中结晶出题述化合物，得到奶油色晶体(31.46g，89％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.2-1.85(m，6H，NCH2CH2CH2，CH2CH2CH2CH及CH2CH2CH)，2.05(s(宽)，6H，OH)，2.4(m，1H，NCH2CH2)，2.55(3xd，1H，1xNCH2CH2)，2.95(m，1H，NCHCH2)，3.45(d，1H，J＝17Hz，1xNCH2CN)，3.5(2xd，1H，J＝3Hz和12Hz，1xCHCH2OH)，3.76(2xd，1H，J＝3Hz和12Hz，CHCH2OH)和4.05(d，1H，J＝17Hz，1xNCH2CN)；δC(62.9MHz；CDCl3)；23.71，25.25，28.69，43.43，54.04，60.73，64.46和115.05(CN)；FAB MS，m/z(M+H)+155；IRυmax/cm-1；3400(OH，m宽)，2350和2240(CN)和1650。
参考实施例52-羟甲基-吡咯烷-1-基-乙腈(S11)用2-吡咯烷甲醇(24.27g，0.241mol)、BrCH2CN(31.81g，0.265mol)、Et3N(37mL，0.265mol)和无水THF(150mL)，方法按S3进行。用乙醚/CH3OH(19∶1)通过闪式色谱法纯化后，得到稻草色的油状产物(21.60g，64％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.5-2.0(m，5H，CH2CH2CH2，CH2CH2CH，OH)，2.7(m，1H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.45(2xd，1H，J＝4Hz和J＝11Hz，1xCHCH2OH)，3.65(2xd，1H，J＝4Hz和11Hz，1xCHCH2OH)和3.75(d，2H，NCH2CN)；δC(62.9MHz；CDCl3)；23.37，27.45，40.96，53.95，62.43，63.06和115.48(CN)；IRυmax/cm-1；3375(NH2)，3300(NH2)，3200(OH)，2970-2800(CH2，CH3)，1600，1475，1375，1230和1060；FAB MS，m/z(M+H)+141。
参考实施例63-羟基-吡咯烷-1-基-乙腈(S12)用3-羟基吡咯烷(15g，0.172mol)、BrCH2CN(22.67g，0.189mmol)和无水THF(60mL)，方法按S3进行。以CH2Cl2/CH3OH(9∶1)作洗脱剂通过闪式色谱法后，得到稻草色的油状题述化合物(15.39g，71％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.9-2.25(m，2H，2x环-H)，2.3(m，1H，环-H)，2.65(d，OH)，2.85-3.05(m，3H，3x环-H)，3.95(d，2H，NCH2CN)和4.2(m，1H，CH2CHOH)；FAB MS，m/z(M+H)+127。
参考实施例72，6-双-羟甲基-哌啶-1-基-乙腈(S5)步骤1.2，6-哌啶二甲醇(S15)使2，6-哌啶二甲醇(15g，107.9mmol)悬浮于冰冷的乙酸(250mL)中，用PtO2(1.5g)作催化剂在大气压和室温下氢化48h。然后通过硅藻土过滤除去催化剂，真空下浓缩酸性溶液，得到油状残余物。油状物用EtOAc(50mL)稀释，在冰冷的温度下搅拌。缓慢加入饱和盐水及浓氨水(pH～12)直至pH为11-12。然后将有机相与水相分离，水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相干燥(MgSO4)、过滤并真空下蒸去溶剂，得到稻草色的油状物(5.21g，33％)。FAB MS，m/z(M+H)+146。
步骤2.2，6-哌啶二甲醇(3.80g，26.21mmol)、碘代乙腈(5.24g，31.45mmol)、Et3N(4.38mL，31.45mmol)和无水DMF(20mL)，方法按S5进行。以CH2Cl2/CH3OH(9∶1)作洗脱剂闪式色谱法纯化后，得到稻草色的油状题述化合物(2.5g，53％)。FAB MS，m/z(M+H)+185。
利用Finkelstein反应制备碘代乙腈。将BrCH2CN(3.77g，0.0314mmol)滴加至搅拌的NaI(4.71g，0.031mmol)的丙酮溶液中。数分钟内出现NaBr沉淀，表明卤化物的交换已经发生。滤除溴化钠，真空下除去丙酮。粗产率(5.24g，100％)。
羟基化N-2-氨基乙基哌啶及吡咯烷的合成参考实施例81-(2-氨基-乙基)-哌啶-3-醇(S6)0℃通N2下三口圆底烧瓶中，将LiAlH4(2.44g，64.2mmol)加入至无水THF(20mL)中。溶液搅拌15min，然后用注射器缓慢加入用无水THF(5mL)稀释的3-羟基哌啶-1-基乙腈(3g，21.4mmol)中。反应混合物回流5h，然后使溶液冷却至室温。滴加2.4mL H2O、2.4mL NaOH(15％)以及最后EtOAc直至不再有起泡现象，以破坏过量的LiAlH4。滤除形成的颗粒状沉淀(氢氧化锂和氢氧化铝)，用CH2Cl2和EtOAc洗涤数次。有机层干燥(MgSO4)，真空下除去溶剂，得到粘稠的浅黄色油状物。通过kugelrohr蒸馏(172℃，0.05mbar)纯化，得到稻草色油状的题述化合物(1.95g，63％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.45-1.7(m，3H，CH2CH2CH2，1xCH2CH2CHOH)，1.76(m，1H，1xCH2CH2CHOH)，1.95(s，3H，OH，NH2)，2.25-2.55(m，6H，H2NCH2CH2，NCH2CH2，NCH2CH)，2.75(t，2H，H2NCH2CH2)和3.9(m，1H，CH2CHOH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；21.93，32.01，38.88，53.84，60.80，61.06和66.36；FAB MS，m/z(M+H)+145。
参考实施例9[1-(2-氨基-乙基)-3-哌啶-2-基]甲醇(S7)用3-羟甲基-哌啶-1-基乙腈(2.95g，19.1mmol)、LiAlH4(2.18g，57.3mmol)和无水THF(15mL)，方法按S6进行。通过kugelrohr蒸馏(164℃，0.01mbar)，得到无色油状的题述化合物(2.30g，76％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.1(m，1H，CHCH2OH)，1.5-1.9(m，7H，OH，NH2，CH2CH2CH2和CH2CH2CH)，1.95(t，1H，J＝10Hz，1xNCH2CH)，2.1(3xd，1H，J＝3Hz和10Hz，1xNCH2CH2)，2.4(t，2H，J＝6Hz，H2NCH2CH2N)，2.6(m，1H，1xNCH2CH2)，2.8(t，3H，J＝6Hz，H2NCH2CH2N和1xNCH2CH)，3.45-3.65(m，2H，CHCH2OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.66，27.50，38.19，38.91，54.54，57.43，61.61和66.55；IRυmax/cm-1；3375(宽)，1675，1625，1450，1100和1050；FAB MS，m/z(M+H)+159。
参考实施例101-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-醇(S8)用4-羟基-哌啶-1-基乙腈(18.97g，0.136mol)、LiAlH4(15.48g，0.408mol)和无水THF(150mL)，方法按S6进行。通过kugelrohr蒸馏(178℃，0.05mbar)得到稻草色油状的题述化合物(8.56g，44％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.55(m，2H，1xCHCH2CH2和1xCH2CH2CH)，1.85(m，2H，1xCHCH2CH2和1xCH2CH2CH)，2-2.25(m，5H，NCH2CH2，NCH2CH2和OH)，2.38(t，2H，H2NCH2CH2N)，2.72(t，4H，H2NCH2CH2N，NH2)和3.65(m，1H，CH2CHOH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；34.56，38.98，51.35，60.84和67.64；FAB MS，m/z(M+H)+145；IRυmax/cm-1；3375(宽)，1600，1460，1370，1290和1070。
参考实施例11 甲醇(S9)用2-羟甲基-哌啶-1-基乙腈(31.96g，0.208mol)、LiAlH4(23.68g，0.624mol)和无水THF(200mL)，方法按S6进行。通过kugelrohr蒸馏(225℃，0.13mbar)得到稻草色油状的题述化合物(8.74g，27％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.2-1.75(m，6H，CH2CH2CH2，CH2CH2CH和CH2CH2CH)，2.2(m，1H，1xNCH2CH2)，2.35(m，2H，H2NCH2CH2N)，2.58(s(宽)，3H，OH和NH2)，2.75(t，2H，H2NCH2CH2N)，2.85(3xd，1H，1xNCH2CH2)，2.92(m，1H，NCHCH2)，3.4(2xd，1H，J＝4Hz和12Hz，1xCHCH2OH)和3.76(2xd，1H，J＝4Hz和12Hz，1xCHCH2OH)；FAB MS，m/z(M+H)+159。
参考实施例12[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-双-2，6-基]甲醇(S10)用2，6-双-羟甲基-哌啶-1-基-乙腈(2.40g，13.04mmol)、LiAlH4(1.49g，39.13mmol)和无水THF(30mL)，方法按S6进行。不纯化而得到稻草色油状的题述化合物(1.03g，42％)。发现有必要在40℃下将干燥的被破坏的LiAlH4络合物在无水THF中搅拌10h，以便优化所需的二羟基化二胺的产率。FAB MS，m/z(M+H)+189。
参考实施例13[1-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(S13)用2-羟甲基-吡咯烷-1-基-乙腈(19.5g，0.139mol)、LiAlH4(15.84g，0.417mol)和无水THF(150mL)，方法按S6进行。通过kugelrohr蒸馏(142℃，0.3mbar)得到稻草色油状的题述化合物(12.5g，63％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.6-1.9(m，4H，CH2CH2CH2，CH2CH2CH)，1.98(s(宽)，3H，NH2，OH)，2.3(m，1H)，2.45(m，1H)，2.55(m，1H)，2.75-2.85(m，3H)，3.19(m，1H，NCHCH2)，3.4(2xd，1H，J＝3Hz和J＝11Hz，1xCHCH2OH)，3.6(2xd，1H，J＝3Hz和J＝11Hz，1xCHCH2OH)；IRυmax/cm-1；3375(NH2)，3300(NH2)，3200(OH)，2970-2800(CH2，CH3)，1600，1475，1375，1230和1060；FAB MS，m/z(M+H)+145。
参考实施例14
1-氨基-乙基-吡咯烷-3-醇(S14)用3-羟基-吡咯烷-1-基-乙腈(15g，0.107mol)、LiAlH4(10.17g，0.268mol)和无水THF(150mL)，方法按S6进行。得到稻草色油状的题述化合物(9.55g，69％)，不进行纯化而用于下一步中。δH(250MHz；CDCl3)；1.55-1.85(m，2H，2x环-H)，2.05(s，3H，OH，NH2)，2.25-2.55(m，6H，4x环-H和H2NCH2CH2N)，2.9(t，2H，H2NCH2CH2N)和4.05(m，1H，CH2CHOH)；FAB MS，m/z(M+H)+131。
发色团的制备参考实施例151，5-二氨基-4，8-二羟基蒽醌在2升的圆底烧瓶中投入1，5-二氨基蒽-9，10-二酮(12g，50mmol)。加入浓硫酸(180g)，混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在45分钟内分批加入氯酸钠(14.4g，134mmol)。反应混合物升至室温，搅拌3h，然后将其倾倒入1％的冰冷的亚硫酸氢钠溶液(1L)中。滤出沉淀出的固体，顺序用冷水和热水洗涤。冷冻干燥过夜后，得到紫-蓝色固体粗产物(11.3g，83％)。FAB MS，m/z(M+H)+271。
参考实施例165，8-二羟基醌茜隐色体(5，8-dihydroxyleucoquinizarin)(leuco-1，4，5，8-四羟基蒽醌)(B)。
向粗的1，5-二氨基-4，8-二羟基蒽醌(11g，0.041mol)中加入NaOH(2.5M，200mL)，悬浮液轻度回流3小时，然后冷却至室温。分批加入亚硫酸氢钠(31.74g，0.182mol)，反应混合物再回流3小时。冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH＝3。过滤分离出沉淀物，顺序用冷水和热水洗涤。冷冻干燥过夜后，得到粗的棕色固体题述化合物(8g，73％)。FAB MS，m/z(M+H)+251。
参考实施例171，4-二氟-5，8-二羟基蒽醌(C)将经过研磨的AlCl3(2.955g，22.16mmol)、NaCl(432mg，7.39mmol)、1，4-二羟基苯(224mg，2.03mmol)和3，6-二氟邻苯二甲酸酐(difluorophthalic dry)(340mg，1.85mmol)的混合物在圆底烧瓶中剧烈搅拌，并在油浴中加热至220℃3h。移去油浴，加入冰和浓盐酸(10mL)使反应骤冷。将最终的水溶液进行抽滤，沉淀出的物质水洗然后冷冻干燥。TLC显示棕色的题述化合物(470mg，92％)为纯的物质，并经过NMR和MS确证，因此不需要其它后处理δH(250MHz；CDCl3)；7.3(s，2H)，7.55(m，2H)，12.9(s，2H)；FAB MS，m/z(M+H)+277。
参考实施例181-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-氟-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(HAQ107)室温下搅拌1，4-二氟-5，8-二羟基蒽醌(0.50g，1.812mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.16g，1.812mmol)和吡啶(3mL)24h。混合物在冷盐水(50mL)中骤冷，并放置3小时，然后过滤分离出粗产物。以1至5％的MeOH/CH2Cl2作梯度洗脱剂，使粗产物经过色谱纯化。得到紫色粉末状的产物HAQ107(0.24g，38％)。δH(250MHz；DMSO)；2.35(s，6H，2xNCH3)，2.7(t，2H，HNCH2CH2N)，3.5(q，2H，HNCH2CH2N)，7.1(s，1H)，7.1(s，1H)，7.4(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.75(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.4(s，2H，C(5)OH和C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO)；FAB MS，m/z(M+H)+344。
发色团取代反应实施例1和2醌茜隐色体(leucoquinizarin)和5，8-二羟基醌茜隐色体的胺化1-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(HAQ22)和1，4-双-{[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基]-氨基}-蒽-9，10-二酮(HAQ24)通N2下，将N-N-二甲基乙二胺(0.92g，10.42mmol)和1-(2-氨基乙基)-3-哌啶-3-醇(1.50g，10.42mmol)的EtOH(5mL)溶液同时加入至醌茜隐色体(0.63g，2.61mmol)的EtOH(25mL)悬浮液中。回流温度下搅拌8h后，室温下再搅拌反应混合物14h。真空下除去EtOH，将残余物加入至冰冷的盐水中。过滤分离出沉淀出的固体，然后冷冻干燥。使深蓝色固体通过闪式色谱短柱先用CH2Cl2除去非极性的副产物，然后逐渐提高极性，除去更多的副产物，最后用CH2Cl2/CH3OH(4∶1)洗脱，得到所需的粗组分。以CH2Cl2/CH3OH/NH3(94∶6∶0.75)作洗脱剂使粗固体通过闪式色谱。为得到纯的组分，以CH2Cl2/CH3OH/NH3(94∶6∶0.75)作洗脱剂通过制备型TCL进行最后的纯化。分别得到深蓝色固体的HAQ22(0.12g，10％)和HAQ24(0.16g，12％)。
HAQ22δH(250MHz；CDCl3)；1.5(m，2H，CH2CH2CH2)，1.8(m，1H，1xCH2CH2CH)，2.0(m，1H，1xCH2CH2CH)，2.2(t，1H，1xNCH2CH2)，2.3(s，6H，2xNCH3)，2.5(d，1H，1xNCH2CH)，2.6-2.8(m，7H，2xNCH2CH2N，1xNCH2CH和OH)，3.4(m，4H，2xH2NCH2CH2N)，3.9(m，1H，CH2CHOH)，7.1(d，2H，C(2)H，C(3)H)，7.62(m，2H，C(6)H，C(7)H)，8.32(m，2H，C(5)H，C(8)H)，10.75(t，2H，C(1)NH)和11(t，1H，C(4)NH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；21.18，31.47，39.72，41.13，45.72，53.06，56.05，58.63，60.06，65.99，110.15，123.55，126.16，131.97，134.48，145.78和182.41；FAB MS，m/z(M+H)+437；IRυmax/cm-1；3450(宽，OH)，3220(NH)，3020(Ar-CH)，2960-2800(CH2-CH3)，1650，1625，1575，1480，1380和1220。
HAQ24δH(250MHz；CDCl3)；1.5-1.9(m，10H，8x环-H和2xOH)，2.1(m，2H，2x环-H)，2.25(m，2H，2x环-H)，2.5(d，2H，2x环-H)，2.75-2.95(m，6H，4x环-H和2xHNCH2CH2N)，3.5(q，4H，2xHNCH2CH2N)，3.95(m，2H，2xCH2CHOH)，7.2(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.65(m，2H，C(6)H和C(7)H)，8.35(m，2H，C(5)H和C(8)H)和11.0(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)；FAB MS，m/z(M+H)+493。
以下为本发明的实施例及对比实施例。路线2(图1)和路线3(图2)给出了反应路线。在这些路线中，步骤(I)为加入一个氨基烷基氨基侧链，90℃下在吡啶中进行30min-1hr；步骤(II)为氯化反应，用(Ph)3PCCly和CH2Cl2，并采用醚的HCl(ethereal HCl)回流3-10h。在路线3中，步骤(III)为另一个侧链连接步骤，在乙醇中回流进行；步骤(IV)为侧链羟基的氯化反应，用醚的HCl，30-60℃下在吡啶中进行2h至5h。
实施例3
1，4-双-{[2-(3-羟甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(HAQ70)通N2下，将于EtOH(2mL)中的[1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-基]甲醇(1.9g，12mmol)加入至搅拌中的5，8-二羟基醌茜隐色体(272mg，1mmol)的EtOH(15mL)悬浮液中。回流温度下搅拌7h后，反应混合物冷却至室温，再搅拌16h。真空下除去EtOH，将残余物加入至冰冷的盐水中。过滤分离出沉淀出的固体，然后冷冻干燥。用CH2Cl2然后逐渐提高极性至CH2Cl2/CH3OH(4∶1)，使深蓝色固体经过闪式色谱。然后以CH2Cl2/CH3OH/NH3(94∶6∶0.75)作洗脱剂使粗产物经过闪式色谱。得到深蓝色固体的题述化合物(115.9mg，21％)。熔点180-183℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.1-1.95(m，12H，2xOH和10x环-H)，2.25(m，4H，4x环-H)，2.7(t，6H，2xHNCH2CH2N和2x环-H)，2.95(2xd，2H，2x环-H)，3.5(m，4H，2xHNCH2CH2)，3.65(m，4H，2xCHCH2OH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.2(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.6(s，2H，C(5)OH和C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；FAB MS，m/z(M+H)+553；IRυmax/cm-1；3400(OH)，3225(NH)，3100(Ar-CH)，2960-2800(CH2，CH3)，1650，1625，1575，1480，1370和1225；C30H40N4O6分析计算C，65.20；H，5.47；N，10.14。实测C，65.16；H，5.49；N，9.93。
实施例41，4-双-{[2-(3-羟甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(HAQ38)尽管未表示于路线3中，但用醌茜隐色体(0.23g，0.95mmol)、[1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-基]甲醇(0.06g，3.8mmol)和乙醇(25mL)，方法与HAQ70相同。得到深蓝色固体的题述化合物(0.15g，29％)。熔点112-114℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.15(m，2H，2xCH2CHCH2OH)，1.5-1.75(m，6H，2xCH2CH2CH和2xCH2CH2CH2)，1.85(m，2H，2xCH2CH2CH)，2.3(m，4H，4x环-H)，2.5(s(宽)，4H，2x环-H，2xOH)，2.65(t，4H，J＝5Hz，2xHNCH2CH2N)，2.75(2xd，2H，J＝3Hz和12Hz，2x环-H)，3.42(q，4H，J＝5Hz，2xHNCH2CH2N)，3.55(2xd，2H，J＝5Hz和12Hz，2xCHCH2OH)，3.7(2xd，2H，J＝9Hz和12Hz，2xCHCH2OH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.6(m，2H，C(6)H和C(7)H)，8.3(m，2H，C(5)H，C(8)H)和10.75(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.08，26.92，37.90，40.52，54.43，56.95，57.75，65.70，109.89，123.87，126.13，132.09，134.46，146.6和182.36；FAB MS，m/z(M+H)+521；IRυmax/cm-1；3400(OH)，3090(Ar-CH)，2960-2800(CH2，CH3)，1650，1585，1550，1520，1265，1175和1125；C30H40N4O4分析计算C，69.21；H，7.74；N，10.76。实测C，69.22；H，7.88；N，10.69。
二胺对1，4-二氟-5，8-二羟基蒽醌的氟化物的原位取代实施例51-[(2-二甲基氨基)乙基氨基]-4-[2-(3-羟甲基-哌啶-1-基)乙基氨基]-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ71)用HAQ107(200mg，0.581mmol)、[1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-基]甲醇(350mg，2.215mmol)、吡啶(2mL)，90℃，30min，方法按HAQ105(见以下实施例7)进行。得到深蓝色粉末的产物(190mg，68％)。熔点181-183℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.2(m，2H，2x环-H)，1.6-1.9(m，5H，OH和4x环-H)，2.18-2.3(m，2H，环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.6-2.75(m，4H，2xHNCH2CH2N)，2.9(2xd，1H，1x环-H)，3.46(m，4H，2xHNCH2CH2N)，3.65(2xd，2H，CHCH2OH)，7.15(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.2(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.4(t，1H，C(1)H)，10.5(t，1H，C(4)H)，13.5(s，1H，C(8)H)和13.6(s，1H，C(5)H)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.33，26.92，38.29，40.03，40.87，45.42，54.23，57.03，58.20，65.99，108.97，115.33，123.43，123.65，124.51，145.99，146.09，155.32和184.98；FAB MS，m/z(M+H)+483；IRυmax/cm-1；3425(OH)，3225(NH)，3100(Ar-CH)，2975-2800(CH2，CH3)，1650，1625，1575，1490，1360和1225；C26H34N4O5分析计算C，64.71；H，7.10；N，11.61。实测C，64.81；H，7.14；N，11.56。
实施例61-[(2-二甲基氨基)乙基氨基]-4-[2-(3-羟基哌啶-1-基)乙基氨基]-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ73)用HAQ107(120mg，0.349mmol)、1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-醇(150mg，1.047mmol)、吡啶(1mL)，90℃，30min，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物(95mg，58％)。熔点228-230℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.55-1.75(m，4H，4x环-H)，1.83-2.0(m，2H，2x环-H)，2.28(2xd，1H，环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.65-2.75(2xt，5H，2xHNCH2CH2N和OH)，3.46(m，4H，HNCH2CH2N)，3.9(m，1H，NCH2CHOH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.4(t，1H，C(1)H)，10.6(t，1H，C(4)H)，13.4(s，1H，C(8)H)和13.5(s，1H，C(5)H)；δC(62.9MHz；DMSO)；21.48，31.52，39.99，41.26，45.61，53.31，56.14，58.43，60.20，66.03，109.11，115.43，115.48，123.81，124.70，146.29，155.51和185.24；FAB MS，m/z(M+H)+469；IRυmax/cm-1；3425(OH)，3240(NH)，3100(Ar-CH)，2975-2800(CH2，CH3)，1650，1625，1575，1490，1375和1225；C28H36N4O6分析计算C，64.09；H，6.88；N，11.96。实测C，63.88；H，6.89；N，11.98。
实施例71，4-双-{[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ105)90℃下，1，4-二氟-5，8-羟基蒽醌(0.17g，0.601mmol)和[1-(2-氨基乙基)-哌啶-2-基]甲醇(0.95g，6.01mmol)在吡啶(2mL)中搅拌1h。将反应混合物加入至冰冷的盐水中，置于4℃过夜，过滤分离沉淀固体，然后冷冻干燥。通过闪式色谱法纯化所需产物，先用CH2Cl2/CH3OH(95∶5)洗脱除去非极性杂质，再将CH3OH逐渐提高至CH2Cl2/CH3OH(85∶15)。然后从CHCl3中结晶出通过色谱的产物，得到深蓝色粉末状题述化合物HAQ105(0.11g，34％)。熔点208-210℃；δH(250MHz；DMSO)；1.15-1.65(m，12H，2xOH和10x环-H)，2.25-2.4(m，6H，6x环-H)，2.6-2.7(t，4H，2xHNCH2CH2N)，2.85(m，2H，2x环-H)，3.55(t，4H，2xHNCH2CH2N)，3.6-3.65(2xd，4H，2xCHCH2OH)，7.2(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.5(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.75(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH和C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO)；22.55，24.92，28.14，50.99，52.32，61.94，62.42，107.03，116.11，123.89，125.91，147.07，154.46和182.88；FAB MS，m/z(M+H)+553；IRυmax/cm-1；3400(OH)，3225(NH)，3100(Ar-CH)，2960-2800(CH2，CH3)，1650，1625，1575，1480，1370和1225；C30H40N4O6·1H2O分析计算C，63.14；H，7.24；N，9.82。实测C，63.07；H，7.49；N，9.77。
实施例81-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ110)用HAQ107(75mg，0.218mmol)、[1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(650mg，4.114mmol)、吡啶(2mL)，90℃，1h，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ110(52mg，51％)。熔点202-203℃；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.55-1.9(m，4H，4x环-H)，2.3(s，6H，2xNCH3)，2.5-2.55(m，1H，1x环-H)，3.25-3.4(m，7H，2xHNCH2CH2N，2x环-H和OH)，3.45-3.6(m，6H，2xHNCH2CH2N和NCHCH2OH)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.2(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.6-10.7(2xt，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.5(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；22.71，27.65，41.58，44.83，53.38，53.53，57.54，64.07，64.94，107.10，114.81，123.73，125.00，125.11，146.52，154.36和183.17；FAB MS，m/z(M+H)+469；C25H32N4O5分析计算C，64.09；H，6.88；N，11.96。实测C，63.83；H，6.99；N，12.05。
实施例91-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ111)用HAQ107(18mg，0.0523mmol)、N-(2-氨基乙基)-哌啶-4-醇(140mg，0.97mmol)、吡啶(1mL)，90℃，1h，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ111(16.1mg，65％)。熔点231-233℃；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.25-1.8(m，6H，6x环-H)，2.2-2.25(m，2H，2x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.5-2.8(m，5H，2xHNCH2CH2N和1xOH)，3.5-3.55(m，5H，2xHNCH2CH2N和NCH2CHOH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.25(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.65(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；27.78，32.15，43.72，49.49，54.73，56.39，65.09，106.48，113.66，122.55，123.12，123.39，144.97，153.33，182.56；FAB MS，m/z(M+H)+469；C25H32N4O5·1H2O分析计算C，61.17；H，6.84；N，11.52。实测C，61.27；H，6.64；N，11.40。
实施例101，4-双-{[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ115)尽管未表示于路线3中，但用1，4-二氟-5，8-羟基-蒽醌(75mg，0.272mmol)、1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-3-醇(1g，7.7mmol)、吡啶(2mL)，100℃，1h，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ115(59.2mg，44％)。熔点197-199℃；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.55-1.65(m，2H，2x环-H)，2.0-2.1(m，2H，2x环-H)，2.45-2.9(m，10H，8x环-H和2xOH)，2.75-2.85(t，4H，2xHNCH2CH2N)，3.55-3.65(q，4H，2xHNCH2CH2N)，4.05-4.15(m，2H，2xCH2CHOH)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.3(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.55(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；28.01，34.73，41.22，52.18，54.42，62.33，69.26，107.01，115.04，123.79，124.90，146.43，154.38和183.21；FAB MS，m/z(M+H)+497；C26H32N4O6分析计算C，62.88；H，6.51；N，11.28。实测C，62.50；H，6.54；N，11.00。
实施例111，4-双-{[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ116)用1，4-二氟-5，8-羟基-蒽醌(45mg，0.163mmol)、1-(2-氨基乙基)-哌啶-4-醇(1g，42.6mmol)、吡啶(2mL)，90℃，1h，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ116(36.2mg，42％)。熔点241-244℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.25-1.65(m，12H，12x环-H)，1.7-2.0(m，4H，4x环-H)，2.65-3.0(m，6H，2xNCH2CH2N和2xOH)，3.6-3.8(q，4H，2xHNCH2CH2N)，4.1(m，2H，2xCH2CHOH)，7.2(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.6(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.6(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；31.67，39.45，41.56，49.56，54.66，109.22，115.40，124.82，125.45，146.39，154.70，164.022和183.54；FAB MS，m/z(M+H)+525。
实施例121-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ120)用HAQ107(45mg，0.13mmol)、1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-3-醇(880mg，6.77mmol)、吡啶(1mL)，100℃，30min，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ120(24mg，41％)。熔点195-198℃；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.55-1.7(m，1H，1x环-H)，1.95-2.05(m，2H，2x环-H)，2.3(s，6H，2xNCH3)，2.35-2.4(m，1H，1x环-H)，2.5-2.6(t，4H，2xNCH2CH2N)，2.6-2.85(m，2H，1x环-H和OH)，3.5-3.55(q，4H，2xHNCH2CH2N)，4.25(m，1H，CH2CHOH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.4(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.5(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；34.19，41.22，52.18，54.42，62.33，69.26，107.18，114.78，123.79，124.90，146.90，154.38和183.16；FAB MS，m/z(M+H)+455。
实施例131-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(2-羟甲基哌啶-1-基)乙基]-氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ121)用HAQ107(30mg，0.0872mmol)、[1-(2-氨基乙基)-哌啶-2-基]甲醇(700mg，4.43mmol)、吡啶(1mL)，100℃，30分钟，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ121(21.3mg，51％)。熔点201-203℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.7-2.1(m，7H，6x环-H和OH)，2.6(s，6H，2xNCH3)，2.8(m，2H，2x环-H)，2.9(t，4H，2xHNCH2CH2N)，2.9-3.1(m，1H，1xNCHCH2)，3.6-3.65(t，4H，2xHNCH2CH2N)，3.9-4.1(2x，2H，CHCH2OH)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；23.06，23.93，26.94，40.57，41.13，45.59，50.42，51.88，58.35，61.44，62.65，108.67，115.43，123.45，124.12，146.11，155.24和184.63；FAB MS，m/z(M+H)+483；C26H34N4O5分析计算C，64.71；H，7.10；N，11.61。实测C，64.45；H，6.85；N，11.79。
实施例141，4-双-{[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ125)如路线3所示，用1，4-二氟-5，8-羟基-蒽醌(75mg，0.272mmol)、[1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(1.5g，10.42mmol)、吡啶(2mL)，100℃，2小时，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ125(58.1mg，41％)。熔点202-204℃；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.6-1.9(m，8H，8x环-H)，2.2-2.3(m，2H，2x环-H)，2.6-2.75(m，6H，2xHNCH2CH2N和2x环-H)，3.1-3.2(m，2H，2x环-H)，3.3-3.6(m，10H，2xHNCH2CH2N，2xNCHCH2OH和2xOH)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.5(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.7(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；22.75，27.65，41.59，53.56，64.08，64.96，107.14，114.92，123.79，125.30，146.65，154.37和183.15；FAB MS，m/z(M+H)+525；C28H36N4O6分析计算C，64.14；H，6.87；N，10.69。实测C，64.09；H，6.98；N，10.77。
实施例151-{[2-(2，6-二羟甲基哌啶-1-基)乙基]-氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(HAQ143)用HAQ107(78mg，0.227mmol)、[1-(2-氨基乙基)-哌啶-双-2，6-基]甲醇(420mg，2.283mmol)、吡啶(2mL)，100℃，30min，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ143(63mg，54％)。熔点216-218℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.4-1.8(m，6H，6x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.65(t，2H，1xHNCH2CH2N)，2.75-2.85(s，2H，2xNCHCH2)，3.0(t，2H，HNCH2CH2N)，3.35-3.45(m，6H，2xHNCH2CH2N和2xOH)，3.7(d，4H，2xCHCH2OH)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；20.90，24.85，41.27，42.35，45.63，50.50，58.42，61.95，64.60，107.01，115.38，123.89，124.92，146.39，155.85和185.21；FAB MS，m/z(M+H)+513；C27H36N4O6分析计算C，63.26；H，7.08；N，10.93。实测C，62.93；H，7.12；N，10.84。
实施例161-{[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(HAQ163)(路线2)向吡啶(10mL)中的[1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(1.63g，11.3mmol)中加入1-氯蒽醌(1.37g，5.646mmol)，混合物在65℃下搅拌24小时。真空下除去吡啶，将得到的油状物与固体的混合物溶于CH2Cl2中，用H2O(3×50mL)洗涤以除去所有未反应的胺。在真空下除去分离的有机层，用CH2Cl2/CH3OH(97∶3)使粗产物经过色谱。得到红色粉末的所需产物(0.21g，11％)。熔点113-115℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.75-2.0(m，4H)，2.25-2.35(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，3.15-3.3(m，2H)，3.35-3.55(m，4H)，3.75-3.85(2xd，1H)，7.0(2xd，1H)，7.45-7.6(m，2H)，7.65-7.8(m，2H)，8.2(2xd，H)，8.45(2xd)和10.05(s，1H，C(1)NH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.11，27.15，41.64，52.99，53.82，62.61，65.26，113.15，115.60，126.57，132.86，133.81，135.32，151.49，183.77和184.89；FAB MS，m/z(M+H)+351；C21H22N2O3分析计算C，71.98；H，6.33；N，8.00。实测C，71.79；H，6.13；N，8.07。
实施例171-{[2-(3-氯哌啶-1-基)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ166M)CAQ166M的制备包括5步，其中对所有中间体产物均不进行分离和纯化。制备方法一般先按照路线5(图4)再按照路线3(图2)进行。
(i)一羟基化二胺侧链的叔丁氧羰基(boc)保护(ii)叔丁氧羰基保护的一羟基化二胺侧链的甲磺酰基化(iii)一甲磺酰基化二胺侧链的氯化(iv)氯化的二胺侧链的叔丁氧羰基的去保护(v)通过氯化的二胺对1-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-氟-5，8-二羟基蒽醌的氟化物进行原位取代(i)将1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-醇(1g，6.94mmol)和Et3N(1.16mL，8.33mmol)与CH3OH(10mL)一起搅拌5min，然后在15-20min内滴加溶于CH3OH(5mL)的Boc2O(1.82g，8.33mmol)。反应混合物在45℃下搅拌20h，然后在真空下浓缩。将油状物稀释于EtOAc(40mL)中，用2×H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机相用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤后在真空下浓缩，得到稻草色的不需另外纯化的油状物(1.35g，80％)。FAB MS，m/z(M+H)+245。
(ii)通N2下，将MsCl(420μL，5.41mmol)滴入被叔丁氧羰基保护的胺(880mg，3.61mmol)和Et3N(755μL，5.41mmol)的无水CH2Cl2的冰冷溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1h后，溶液用冷的CH2Cl2稀释，用冰冷的NaHCO3和冰冷的盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤，并在室温下在真空中浓缩。得到粗的稻草色油状的甲磺酰基化产物(965mg，83％)。FAB MS，m/z(M+H)+323。
(iii)将四正丁基氯化铵(2g，7.20mmol)加入至搅拌中的粗甲磺酰化物(965mg，3.01mmol)的无水DMF(5mL)溶液中。反应混合物在90℃下搅拌30min，然后真空下除去DMF。残留的油状物在CH2Cl2中处理，并用冰冷的NaHCO3和冰冷的盐水洗涤。有机相干燥(MgSO4)、过滤，并在室温下在真空中浓缩溶剂。得到稻草淡黄色油状的粗产物(624mg，79％)。FAB MS，m/z(M+H)+263。
(iv)将粗的氯化物(624mg，2.38mmol)在EtOAc中的4M HCl中搅拌1小时，以除去叔丁氧羰基基团。向在冰浴中冷却的酸性EtOAc溶液中缓慢加入盐水和NH3(pH＝12)的溶液，直至水相为pH～11。然后将氯化后的二胺萃取到有机相中，有机相用MgSO4干燥。真空下除去溶剂，得到带棕色的油状的粗产物(175mg，45％)，该粗产物直接用于下一步骤中。FAB MS，m/z(M+H)+163。
(v)室温下，使HAQ107(36mg，0.105mmol)与粗的叔丁氧羰基去保护的氯化物(175mg，1.08mmol)的混合物在吡啶(2mL)中反应2h。反应混合物在真空下浓缩，粗产物通过以下方法纯化先用CH2Cl2洗脱以除去非极性的杂质，然后从CH3OH逐渐提高至CH2Cl2/CH3OH(97∶3)。从CHCl3中结晶出经过色谱的产物。得到深蓝色固体的题述化合物CAQ166M(35mg，60％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；CDCl3)；1.5-1.9(m，4H，4x环-H)，2.15-2.25(m，3H，3x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.65-2.8(2xt，4H，2xHNCH2CH2N)，3.15-3.2(2xd，1H，环-H)，3.45(t，4H，2xHNCH2CH2N)，4.1(m，1H，CH2CHCl)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.5(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.95，29.65，34.88，40.37，41.26，45.36，52.85，55.78，56.28，58.39，61.43，109.23，115.39，123.64，123.78，124.66，146.05，146.24，155.41，185.28和185.35；FAB MS，m/z(M+H)+487。
实施例181-{[2-(4-氯哌啶-1-基)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ172)方法按CAQ166M进行。
(i)1-(2-氨基乙基)-哌啶-4-醇(2g，13.89mmol)、Et3N(2.32mL，16.65mmol)、CH3OH(20mL)、溶于CH3OH(5mL)中的Boc2O(3.63g，16.65mmol)。反应混合物搅拌18h。得到不需另外纯化的稻草色油状产物(2.35g，69％)。FAB MS，m/z(M+H)+245。
(ii)被叔丁氧羰基保护的胺(1.70g，6.94mmol)、MsCl(810μL，10.41mmol)、Et3N(1.45mL，10.41mmol)、无水CH2Cl2(20mL)。得到粗的稻草色油状的甲磺酰基化产物(1.39g，62％)。FAB MS，m/z(M+H)+323。
(iii)粗的甲磺酰基化物(1.39g，4.29mmol)、四正丁基氯化铵(2.38g，8.58mmol)、无水DMF(10mL)，120℃，30min。得到稻草色/浅黄色油状的粗的氯化物(0.73g，65％)。FAB MS，m/z(M+H)+263。
(iv)粗的氯化物(0.73g，2.78mmol)、4M HCl EtOAc，1h。得到带棕色的油状的粗的叔丁氧羰基去保护的胺(160mg，35％)。FAB MS，m/z(M+H)+163。
(v)HAQ107(36mg，0.105mmol)、粗的去保护的侧链(160mg，0.98mmol)、吡啶(2mL)，45℃，5h。得到深蓝色固体的题述化合物(CAQ172)(31.4mg，54％)。熔点200-202℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.3-1.75(m，6H，6x环-H)，1.95-2.1(m，2H，2x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.6-2.8(t，4H，2xHNCH2CH2N)，3.3(q，4H，2xHNCH2CH2N)，3.45(m，1H，CH2CHCl)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.1(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.06，34.69，45.38，50.79，56.25，58.96，109.09，115.31，123.77，123.95，124.61，146.12，146.22，155.34，161.33和185.29；FAB MS，m/z(M+H)+487；C25H31ClN4O4·2HCl·3H2O分析计算C，48.90；H，6.24；N，9.12。实测C，48.77；H，6.00；N，9.10。
实施例191-{[2-(2-氯甲基吡咯烷-1-基)乙基]-氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ176M)方法按CAQ166M进行。
(i)[1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(5g，34.72mmol)、Et3N(5.8mL，41.67mmol)、CH3OH(40mL)、溶于CH3OH(10mL)中的Boc2O(9.10g，41.67mmol)。反应混合物搅拌18h。得到不需另外纯化的稻草色油状产物(6.9g，82％)。
(ii)被叔丁氧羰基保护的胺(5.1g，20.9mmol)、MsCl(2.43mL，31.35mmol)、Et3N(4.32mL，31.35mmol)、无水CH2Cl2(50mL)。得到粗的稻草色油状的甲磺酰基化产物(5.63g，84％)。FAB MS，m/z(M+H)+245。
(iii)粗的甲磺酰基化物(5.63g，17.48mmol)、四正丁基氯化铵(9.72g，11.26mmol)、无水DMF(30mL)，90℃，30分钟。得到稻草色/浅黄色油状的粗的氯化物(2.2g，48％)。FAB MS，m/z(M+H)+323。
(iv)粗的氯化物(2g，7.58mmol)、4M HCl EtOAc，1h。得到带棕色的油状的粗的叔丁氧羰基去保护的胺(675mg，55％)。FAB MS，m/z(M+H)+263。
(v)HAQ107(95mg，0.276mmol)、粗的去保护的侧链(675mg，4.15mmol)、吡啶(2mL)，2h，30℃。得到深蓝色固体的题述化合物CAQ176M(63.8mg，41％)。FAB MS，m/z(M+H)+163；熔点253-255℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.5-1.85(m，4H，4x环-H)，2-2.25(m，3H，3x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.6-2.8(2xt，4H，2xHNCH2CH2N)，3.15(d，1H，1xNCHCH2Cl)，3.4(m，5H，2xHNCH2CH2N和1xNCHCH2Cl)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.1(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.93，34.86，40.33，41.19，45.59，52.82，55.78，56.03，56.27，58.35，61.43，109.02，115.40，123.55，123.69，124.49，146.01，146.2，155.32和185.11；FAB MS，m/z(M+H)+487；C25H31ClN4O4·2HCl·2H2O分析计算C，50.38；H，6.60；N，9.40。实测C，49.81；H，6.23；N，9.29。
实施例201，4-双-{[2-(2-氯甲基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ177M)方法按CAQ166M进行。
(i)[1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-2-基]甲醇(7g，48.61mmol)、Et3N(8.12mL，58.33mmol)、CH3OH(50mL)、溶于CH3OH(15mL)中的Boc2O(12.73g，58.33mmol)。反应混合物搅拌20h。得到不需另外纯化的稻草色油状产物(9.36g，79％)。FAB MS，m/z(M+H)+245。
(ii)被叔丁氧羰基保护的胺(8g，32.8mmol)、MsCl(3.81mL，49.2mmol)、Et3N(6.85mL，49.2mmol)、无水CH2Cl2(50mL)。得到粗的稻草色油状的产物(9.06g，86％)。FAB MS，m/z(M+H)+323。
(iii)粗的甲磺酰基化物(9g，28mmol)、四正丁基氯化铵(13.34g，42mmol)、无水DMF(50mL)，90℃，30min。得到稻草色油状的粗产物(6.78g，61％)。FAB MS，m/z(M+H)+263。
(iv)粗的氯化物(6.78g，25.7mmol)、4M HCl EtOAc，1h。得到带棕色的油状的粗的叔丁氧羰基去保护的胺(1.98g，47％)。FAB MS，m/z(M+H)+163。
(v)HAQ107(125mg，0.363mmol)、粗的去保护的侧链(1.98mg，12.1mmol)、吡啶(5mL)，4h，30℃。得到深蓝色固体的题述化合物CAQ177M(88.5mg，39％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；DMSO)；1.45-1.85(m，6H，6x环-H)，2.15-2.35(m，6H，6x环-H)，2.65-2.85(m，6H，2xHNCH2CH2N和2x环-H)，3.15(d，2H，2xNCHCH2Cl)，3.45-3.55(q，4H，2xHNCH2CH2N)，4.15(m，2H，2xNCHCH2Cl)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.45(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO)；28.11，35.05，41.78，50.83，55.43，60.52，65.26，107.91，114.93，124.33，127.56，144.33，156.69，183.28；FAB MS，m/z(M+H)+561；C28H34Cl2N4O4·2HCl分析计算C，53.05；H，5.72；N，8.84。实测C，53.35；H，5.84；N，8.72。
实施例211-{[2-(3-氯吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ188M)方法按CAQ166M进行。
(i)1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-3-醇(1g，7.94mmol)、Et3N(1.32mL，9.52mmol)、CH3OH(10mL)、溶于CH3OH(5mL)中的Boc2O(2.08g，9.52mmol)。反应混合物搅拌16小时。得到不需另外纯化的稻草色油状产物(1.54g，86％)。FAB MS，m/z(M+H)+230。
(ii)被叔丁氧羰基保护的胺(960mg，4.16mmol)、MsCl(483μL，6.24mmol)、Et3N(868μL，6.24mmol)、无水CH2Cl2(10mL)。得到稻草色油状的粗产物(1g，78％)。FAB MS，m/z(M+H)+308。
(iii)粗的甲磺酰基化物(1g，3.24mmol)、四正丁基氯化铵(1.35g，4.86mmol)、无水DMF(10mL)，100℃，30min。得到稻草色/浅黄色油状的产物(705mg，81％)。FAB MS，m/z(M+H)+248。
(iv)粗的氯化物(705mg，2.88mmol)、4M HCl EtOAc，1h。得到带棕色的油状的粗的叔丁氧羰基去保护的胺(124mg，30％)。FAB MS，m/z(M+H)+148。
(v)HAQ107(50mg，0.18mmol)、粗的去保护的侧链(124mg，0.86mmol)、吡啶(2mL)，2小时，60℃。得到深蓝色粉末的题述化合物CAQ188M(15mg，15％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.8-2.15(m，2H，2x环-H)，2.3(m，1H，环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.85-3.05(m，7H)，3.8-4.1(m，5H)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.2(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；37.19，42.31，52.01，55.05，62.05，68.95，107.65，114.40，124.91，125.15，146.09，154.74，184.44；FAB MS，m/z(M+H)+473；C24H29ClN4O4·2HCl·4H2O分析计算C，46.65；H，6.04；N，9.07。实测C，47.10；H，5.80；N，9.07。
Ph3P-CCl4配合物对羟基化蒽醌的氯化实施例221，4-双-{[2-(3-氯甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(CAQ39)Ph3P(377.7mg，1.44mmol)和CCl4(425μL，432mmol)搅拌15min，通N2下在回流温度下将其滴入搅拌中的HAQ38(125mg，0.24mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中。反应混合物在回流温度下4h，然后冷却至室温。将醚的HCl加入至溶液中，搅拌1h后，滤出沉淀出的固体。为除去过量的Ph3P和Ph3PO，将沉淀出的固体溶于温的CH3OH(10mL)中。在回流搅拌深蓝色溶液的同时，加入EtOAc和EtOH(1∶1)的混合物直至出现固体沉淀。溶液放置1h，然后过滤分离出沉淀出的产物；过量的Ph3P和Ph3PO留在EtOAc/EtOH溶液中。得到深蓝色固体的题述化合物(98.3mg，65％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；CDCl3)；1.1(m，2H，2xCH2CHCH2Cl)，1.75(m，6H，CH2CH2CH和2xCH2CH2CH2)，2.05(m，4H，环-H)，2.18(3xd，2H，J＝3Hz和10Hz，2xNCH2CH2)，2.73(t，4H，J＝9Hz，2xHNCH2CH2N)，2.8(m，2H，环-H)，2.96(2xd，2H，2xNCH2CH)，3.5(m，8H，2xCHCH2Cl和2xHNCH2CH2N)，7.25(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.7(m，2H，C(6)H和C(7)H)，8.3(m，2H，C(5)H，C(8)H)和10.75(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)；dC(62.9MHz；CDCl3)；24.42，28.34，38.47，40.56，48.14，54.22，57.52，57.60，110.30，123.52，126.12，132.01，134.56，145.82和182.65；FAB MS，m/z(M+H)+557；IRυmax/cm-1；3400(NH)，3090，2960-2825(CH2，CH3)，1650，1600，1585，1525，1275，1025和740；C30H38Cl2N4O2·2HCl·2H2O分析计算C，54.06；H，6.65；N，8.41。实测C，54.07；H，6.27；N，8.14。
实施例231-{[2-(3-氯哌啶-1-基)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(CAQ46M)用HAQ22(167mg，0.384mmol)、Ph3P(302mg，0.152mmol)、CCl4(333μL，3.456mmol)和无水CH2Cl2(2mL)，方法按CAQ39进行。回流6h后停止反应。得到深蓝色固体的题述化合物(131mg，75％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.4-1.8(m，4H，CH2CH2CH2和CH2CH2CH)，2.2(3xd，1H，J＝3Hz和11Hz，1xNCH2CH2)，2.25(d，1H，J＝11Hz，1xNCH2CH)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.7(t，2H，J＝7Hz，HNCH2CH2N)，2.75(t，2H，J＝7Hz，HNCH2CH2N)，2.9(m，1H，1xNCH2CH2)，3.15(2xd，1H，J＝3Hz和11Hz，1xNCH2CH)，3.5(m，4H，2xHNCH2CH2N)，4.05(m，1H，CH2CHCl)，7.1(d，2H，C(2)H，C(3)H)，7.6(m，2H，C(6)H，C(7)H)，8.3(m，2H，C(5)H，C(8)H)和10.75(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.50，34.95，40.42，41.02，45.65，52.99，55.88，56.85，58.55，61.61，110.23，123.41，126.12，132.03，134.48，145.73和182.62；FAB MS，m/z(M+H)+455。
实施例241，4-双-{[2-(3-氯甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ74)用HAQ70(142mg，0.26mmol)、Ph3P(404mg，1.54mmol)、CCl4(447μL，4.63mmol)和5mL CHCl3/CH3CN(4∶1)作溶剂，方法按CAQ39进行。回流5h后停止反应。得到深蓝色固体的题述化合物(117mg，68％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；CDCl3/D2O(10∶1))；1.4(m，2H，2xCH2CHCH2OH)，1.85-2.3(m，8H，8x环-H)，3.0(m，4H，环-H)，3.4-3.8(m，16H，2xHNCH2CH2N，2xHNCH2CH2N和8x环-H)，6.96(s，2H，C(2)H和C(3)H)和7(s，2H，C(6)H和C(7)H)；δC(62.9MHz；CDCl3/D2O(10∶1))，27.99，38.45，40.03，48.97，56.36，58.40，111.43，117.38，126.78，127.37，148.32，156.32和187.18；FAB MS，m/z(M+H)+589；C30H38Cl2N4O4·2HCl·2H2O分析计算C，51.59；H，6.35；N，8.02。实测C，51.49；H，6.14；N，8.22。
实施例251-{[2-(2-氯甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ75)用HAQ71(48mg，0.1mmol)、Ph3P(78.7mg，0.3mmol)、CCl4(300μL，3.11mmol)和无水CH2Cl2(10mL)，方法按CAQ39进行。回流5h后停止反应。得到深蓝色粉末的产物(CAQ75)(46.3mg，81％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；DMSO/CDCl3(1∶1))；1.3-1.45(m，3H，3x环-H)，1.45-1.6(m，2H，2x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.9-3(m，6H)，3-3.2(m，2H)，3.9(m，4H)，4.1(d，2H，CHCH2Cl)，7.15(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.6(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；22.45，25.33，41.70，42.56，54.63，54.95，61.95，107.94，114.43，124.41，125.03，145.03，145.81，155.05和184.03；FAB MS，m/z(M+H)+501；C26H33ClN4O4·2HCl·2H2O分析计算C，51.20；H，6.44；N，9.19。实测C，51.30；H，6.18；N，9.01。
实施例261-{[2-(2-氯甲基哌啶-1-基)乙基]-氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ183M)用HAQ121(105mg，0.21mmol)、Ph3P(165.23mg，0.63mmol)、CCl4(500μL，5.25mmol)和无水CH2Cl2(10mL)，方法按CAQ39进行。回流3小时后停止反应。得到深蓝色粉末的产物(CAQ183M)(88.8mg，73％)。熔点233-235℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.55-2.1(m，8H，8x环-H)，2.8(s，6H，2xNCH3)，3.2-3.35(m，4H)，3.6-3.75(m，2H)，3.9-4.15(m，4H)，4.2(m，1H)，7.15(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.6(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.35(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；21.60，26.03，36.70，42.21，51.73，54.85，62.25，108.34，114.23，124.81，124.93，145.83，145.90，154.65和184.20；FAB MS，m/z(M+H)+501；C26H33ClN4O4·2HCl·3H2O分析计算C，49.73；H，6.58；N，8.92。实测C，50.09；H，6.27；N，8.96。
实施例271-{[2-(2，6-二氯甲基哌啶-1-基)乙基]-氨基}-4-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ187M)用HAQ143(14mg，0.0273mmol)、Ph3P(43mg，0.164mmol)、CCl4(79μL，0.82mmol)和无水CH2Cl2(5mL)，方法按CAQ39进行。回流5小时后停止反应。得到深蓝色粉末的产物(CAQ187M)(12.2mg，81％)。δH(250MHz；CDCl3)；1.3-1.65(m，6H，6x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.7(t，2H，1xHNCH2CH2N)，2.8-2.9(m，2H，2xNCHCH2)，3.0(t，2H，1xHNCH2CH2N)，3.35-3.45(q，4H，2xHNCH2CH2N)，3.8-3.9(d，4H，2xCHCH2Cl)，7.1(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.55(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；FABMS，m/z(M+H)+549。
实施例281，4-双-{[2-(2-氯甲基哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ190M)用HAQ105(60mg，0.109mmol)、Ph3P(171.5mg，0.654mmol)、CCl4(190μL，1.96mmol)和无水CH2Cl2(5mL)，方法按CAQ39进行。回流5小时后停止反应。得到深蓝色粉末的产物(CAQ190M)(49.8mg，78％)。熔点＞300℃分解；δH(250MHz；DMSO)；1.5-1.65(m，4H，4x环-H)，1.75-2.15(m，10H，10x环-H)，3.4-3.8(m，8H，2xHNCH2CH2N和4x环-H)，4-4.1(q，4H，2xHNCH2CH2N)，4.15(2xd，4H，2xNCHCH2Cl)，7.2(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.65(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.45(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；DMSO)；26.11，37.05，42.78，50.78，51.83，60.32，62.26，108.41，114.33，125.00，126.56，145.93，154.69，184.28；FAB MS，m/z(M+H)+589。
实施例291-{[2-(2-氯甲基吡咯烷-1-基)乙基]氨基}-蒽-9，10-二酮(CAQ191M)用HAQ163(115mg，0.329mmol)、Ph3P(260mg，0.99mmol)、CCl4(100μL，9.86mmol)和无水CH2Cl2(5mL)，方法按CAQ39进行。回流3小时后停止反应。得到橙色粉末的产物(CAQ191M)(91.9mg，69％)。熔点250-253℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.6-2.1(m，4H)，2.15-2.35(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.8(2xd，1H)，7.2(2xd，1H)，7.45-7.65(m，2H)，7.75-7.95(m，2H)，8.1-8.3(m，2H)和9.95(s，1H，C(1)NH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；FAB MS，m/z(M+H)+351；C28H36N4O6分析计算C，62.23；H，5.47；N，6.91。实测C，62.15；H，5.11；N，6.77。
N-氧化物衍生化(路线4，图3)实施例301-{[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基-N-氧化)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基-N-氧化)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ132N)通N2下，将溶于无水二甲基二环氧乙烷DCM(1mL)的氧化剂间氯过氧苯甲酸m-CPBA(25mg，0.145mmol)滴入搅拌中的HAQ110(20mg，0.043mmol)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中。-10℃下(丙酮-冰浴)搅拌15分钟后，4℃下反应搅拌3h。然后用己烷稀释溶液，2小时后，滤出沉淀出的固体，顺序用冰冷的己烷、乙醚、CH2Cl2和EtOAc洗涤。得到粗的深蓝色固体的粗产物HAQ132N(15.5mg，73％)。C25H32N4O7分析计算C，59.99；H，6.44；N，11.19。实测C，52.94；H，6.15；N，10.01。
实施例311-{[2-(3-氯哌啶-1-基-N-氧化)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基-N-氧化)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ167MN)用CAQ166M(19mg，0.0391mmol)、m-CPBA(21.6mg，0.125mmol)、无水CH2Cl2(5mL)，方法按HAQ132N进行。得到粗的深蓝色固体的产物CAQ167MN(12.5mg，62％)。C25H31ClN4O6分析计算C，57.86；H，6.02；N，10.8。实测C，54.82；H，4.93；N，7.43。
实施例321-{[2-(4-氯哌啶-1-基-N-氧化)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基-N-氧化)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ179N)用CAQ172(17mg，0.035mmol)、m-CPBA(21.5mg，0.119mmol)、无水CH2Cl2(5mL)，方法按HAQ132N进行。得到粗的深蓝色固体的产物CAQ179N(15.5mg，86％)。C25H31ClN4O6分析计算C，57.86；H，6.02；N，10.80。实测C，54.62；H，4.84；N，6.80。
实施例33
1-{[2-(2-氯甲基吡咯烷-1-基-N-氧化)乙基]氨基}-4-{[(2-二甲基氨基-N-氧化)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ181MN)用CAQ176M(48.3mg，0.0994mmol)、m-CPBA(58.3mg，0.338mmol)、无水CH2Cl2(10mL)，方法按HAQ132N进行。得到粗的深蓝色固体的产物CAQ181MN(46.2mg，90％)。C25H31ClN4O6分析计算C，57.86；H，6.02；N，10.80。实测C，54.66；H，4.51；N，6.81。
实施例341，4-双-{[2-(2-氯甲基哌啶-1-基-N-氧化)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(CAQ192MN)用CAQ190M(11mg，0.0187mmol)、m-CPBA(12.9mg，0.075mmol)、无水CH2Cl2(5mL)，方法按HAQ132N进行。得到粗的深蓝色固体的产物CAQ192MN(10.2mg，83％)。C30H38Cl2N4O6分析计算C，57.97；H，6.16；N，9.01。实测C，55.46；H，4.49；N，6.93。
对比实施例11，4-双-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基-蒽-9，10-二酮(HAQ145)用1，4-二氟-5，8-羟基-蒽醌(50mg，0.181mmol)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(232mg，1.81mmol)、吡啶(1mL)，30min，100℃，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ145(31.7mg，35％)。熔点219-212℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.45-1.55(m，4H，4x环-H)，1.55-1.7(m，8H，8x环-H)，2.55(m，8H，2xNCH2CH2)，2.65(t，4H，2xHNCH2CH2N)，3.55(q，4H，2xHNCH2CH2N)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.15(s，2H，C(6)H和C(7)H)，10.5(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.65(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.37，26.09，40.72，54.64，57.63，109.21，115.48，123.63，124.63，146.31，155.46和185.35；FAB MS，m/z(M+H)+493；C28H36N4O6·1.5H2O分析计算C，64.66；H，7.27；N，10.78。实测C，64.70；H，7.55；N，10.67。
对比实施例21-{[(2-二甲基氨基)乙基]氨基}-4-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}-5，8-二羟基蒽-9，10-二酮(HAQ148)用HAQ107(62mg，0.18mmol)、1-(2-氨基乙基)-哌啶(250mg，1.953mmol)、吡啶(1mL)，30min，100℃，方法按HAQ105进行。得到深蓝色粉末的产物HAQ148(42.9mg，65％)。熔点220-223℃；δH(250MHz；CDCl3)；1.45-1.7(m，6H，6x环-H)，2.35(s，6H，2xNCH3)，2.55(m，4H，2xNCH2CH2)，2.75(2xt，4H，2xHNCH2CH2N)，3.5(q，4H，2xHNCH2CH2N)，7.05(s，2H，C(2)H和C(3)H)，7.1(m，2H，C(6)H和C(7)H)，10.45(t，2H，C(1)NH和C(4)NH)和13.55(s，2H，C(5)OH，C(8)OH)；δC(62.9MHz；CDCl3)；24.28，25.93，40.51，41.24，45.63，54.62，57.50，58.39，109.23，115.41，123.73，123.99，124.75，146.24，155.44和185.41；FAB MS，m/z(M+H)+453。
生物学评价取代的吡咯烷基(pyrollidinyl)-及哌啶基-烷基氨基蒽醌的细胞毒性表1对比了具有侧链羟基部分的化合物(HAQ71、HAQ73、HAQ111)与HAQ148的活性，表明羟基对这些被哌啶基/吡咯烷基取代的烷基氨基蒽醌的nM活性而言至关重要(见表1)。
对A2780野生型细胞系而言，不对称取代的化合物(HAQ71、HAQ73、HAQ110、HAQ111、HAQ121和CAQ75)具有类似的效力。
用Cl取代OH(对比HAQ71与CAQ75)可导致细胞毒性降低超过10倍，然而CAQ75仍然保留了对抗性细胞的增强的活性(RF＝0.4)。此外，与对称的氯丙基同类化合物CAQ74相比，CAQ75显示在A2780细胞系中明显更有效，这也进一步强调了这些1，4-二取代烷基氨基蒽醌的不对称取代的重要性。
氯甲基哌啶基和吡咯烷基1，4二取代的烷基氨基蒽醌显示在多柔比星抗性(2780AD)和顺铂抗性(A2780/cp70)的卵巢癌细胞系中具有较低的交叉抗性(表2)。羟基和氯取代的化合物显示在小鼠体内的人异种移植卵巢癌中具有显著的抗肿瘤活性(表3)。
体内研究对针对顺铂抗性细胞的测试化合物组而言，化合物HAQ71具有最低的RF(0.2)，选择HAQ71及其氯丙基取代类似物进行小鼠体内研究，采用在小鼠体内作为异种移植生长的肿瘤A2780和A2780/cp70细胞。显示HAQ71和CAQ75具有显著的体内抗癌活性；两种化合物在人异种移植的野生型及所得的顺铂抗性肿瘤(A2780/cp70)中发挥了相似的肿瘤生长延迟作用。而后者很难通过顺铂及其它共价结合剂治疗，它具有以下特征升高的谷胱甘肽水平、药物摄取/排出的改变以及包括错配修复缺陷在内的DNA修复机制的改变。
氨基蒽醌及氯代烷基氨基蒽醌的二-N-氧化物的体外细胞毒性在卵巢癌野生型细胞系A2780、多柔比星抗性2780AD和顺铂抗性2780CP细胞系中研究了新的CAQ的二-N-氧化物和非共价结合氨基蒽醌的细胞毒性。
全部二-N-氧化物的细胞毒性均明显低于其母体细胞毒性剂，所述氧化物的IC50值在μM范围。全部测试试剂的细胞毒性顺序为HAQ132N(＞100μm)＜CAQ179N(46μM)＜CAQ181MN(38μM)＜CAQ167MN(36μM)＜CAQ192MN(8μM)。用细胞毒性比(CR＝烷基氨基蒽醌-二-N-氧化物IC50/烷基氨基蒽醌IC50)计算相对活性。在A2780细胞系中，三种二-N-氧化物，HAQ132N、CAQ181MN和CAQ167MN的细胞毒性比其胺对应物低1000倍以上。CAQ的细胞毒性比其胺对应物低约40-100倍。测得CR的顺序为AQ4N(17,000)＞＞HAQ132N(1,450)＞＞CAQ181MN(1293)＞CAQ179N(80)＞CAQ167MN(4167)＞CAQ192MN(44)。
所选化合物的N-氧化物具有非常低的细胞毒性(表4)，有可能作为生物还原性的前体药物。
表11，4-二取代氨基蒽醌的细胞生长(IC50，nM)抑制作用
表21，4-二取代蒽醌的细胞生长抑制作用
HAQ＝羟基衍生物；CAQ＝氯代衍生物；M＝芥子除非另外说明，所有化合物均为R和S混合物。
除非另外说明，所有化合物均为混合的侧链(不对称)。
IC50为抑制细胞生长50％所需的药物浓度(nM)。
A2780为野生型卵巢细胞系；A2780/cp70顺铂抗性和2780AD多柔比星抗性变异细胞系。
RF＝药物抗性系数(抗性细胞系中的IC50/母细胞系中的IC50)。
表3化合物HAQ71和CAQ75在人卵巢肿瘤异种移植(A2780)和顺铂抗性变异细胞系(A2780/cp70)的双倍时间下的作用
HAQ＝羟基衍生物；CAQ＝氯代衍生物()＝寿命中位数(median life span)提高的百分比-计算成肿瘤达到其起始体积两倍时所经过的时间。
化合物HAQ71的剂量为20mg/kg，化合物CAQ75为16mg/kg，二者均为腹腔注射。
表4氨基蒽醌和氯代烷基氨基蒽醌的二-N-氧化物对卵巢癌细胞系的生长抑制作用(IC50)
HAQ＝羟基衍生物；CAQ＝氯代衍生物；N＝N-氧化物；M＝芥子；MN＝芥子的N-氧化物CR＝细胞毒性比(胺的IC50/N-氧化物的IC50)。
权利要求
1.通式I的蒽醌化合物或其盐， 其中，R1至R4各自选自H、C1-4烷基、X1、-NHR0N(R5)2和以下式II基团，其中R0为C1-12烷二基，且R5各自为H或任选取代的C1-4烷基， 其中R6、R7和R8中至少一个选自X2、和X2取代的C1-4烷基，而其它为H或C1-4烷基；R9选自H、C1-4烷基、X2、和X2取代的C1-4烷基；m为0或1；n为1或2；X1为卤原子、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基或酰氧基；并且X2为卤原子、羟基、C1-6烷氧基、芳氧基或酰氧基；条件是R1至R4中至少一个为式II基团。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为式II基团。
3.权利要求1的化合物，其中R1为式II基团，且R2为NHR0N(R5)2。
4.权利要求3的化合物，其中所有R5相同，且为H或CH3。
5.权利要求2至4之一的化合物，其中R1在蒽醌环体系的4位，且R2在1位。
6.前述任一权利要求的化合物，其中R3和R4选自H和羟基。
7.权利要求6的化合物，其中R3和R4均为羟基，且在蒽醌环体系的5位和8位上取代。
8.权利要求6的化合物，其中R3和R4均为H。
9.前述任一权利要求的化合物，其中m为1。
10.权利要求1至8之一的化合物，其中m为0。
11.前述任一权利要求的化合物，其中n为2。
12.前述任一权利要求的化合物，其中X2为卤原子或离去基团。
13.权利要求12的化合物，其中X2为氯。
14.前述任一权利要求的化合物，其中或者i)R6为CH2X3且R7为H；或者ii)R6为H且R7为X3其中X3为卤原子或离去基团。
15.权利要求14的化合物，其中R6为CH2X3，且R7为H。
16.权利要求15的化合物，其中n为2，且R9为CH2X3，其中X3与R6中的X3相同。
17.在治疗动物的方法中使用的权利要求9或10和/或权利要求12的化合物。
18.一种组合物，包括权利要求9或10和/或权利要求12的化合物以及赋形剂。
19.权利要求18的组合物，所述组合物为药用组合物，且所述组合物中的赋形剂为可药用的赋形剂。
20.权利要求9或10和/或权利要求12的化合物在制备用于治疗动物的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述动物为人。
22.权利要求20或21的用途，其中所述动物患有肿瘤，且所述治疗为抗肿瘤治疗。
23.权利要求22的用途，其中所述化合物为权利要求9的化合物，且所述治疗还包括细胞毒性剂给药和/或肿瘤的放射治疗。
24.一种合成方法，其中式III化合物 其中R11至R14各自选自H、X4、羟基、C1-4烷氧基、酰氧基、-NHR10N(R15)2基团，其中R10为C1-12烷二基，且R15各自为H或任选取代的C1-4烷基，并且其中X4为卤原子或离去基团，条件是R11至R14中至少一个为X4；与通式IV的环状的氨基烷基胺化合物发生反应， 从而使X4基团在亲核取代反应中被式V基团代替， 其中或者R16、R17和R18中至少一个选自X5和X5取代的C1-4烷基，而其它为H或C1-4烷基，并且R19选自H、C1-4烷基、X5和X5取代的C1-4烷基X5为羟基或被保护的羟基，或者X5为与X4不同的离去基团或卤原子，且q为0或1。
25.权利要求24的方法，其中至少一个X5为羟基或被保护的羟基，并且产物——任选在去保护之后——与卤化化合物发生反应，用卤原子代替X5羟基或所有X5羟基。
26.权利要求25的方法，其中所述卤化剂为氯化剂。
27.权利要求24至26之一的方法，其中q为0，并且产物在氮环原子上被氧化，形成相应的氧化胺(q为1)。
28.权利要求24至28之一的方法，其中R11至R14中的一个为-NHR10N(R15)2基团，并且所述方法包括以下预先步骤在预先的亲核取代反应中，使下述的前体化合物与通式VI的无环的氨基烷基胺化合物发生反应，所述前体化合物中相应的基团X6，其中X6为卤原子或离去基团H2NR10N(R15)2(VI)所述亲核取代反应中X6被-NHR10N(R15)2基团代替，其中R15为H或任选取代的C1-4烷基。
29.权利要求23至26之一的方法，其中R11和R12相同且为X5，并且其中2当量的环状的氨基烷基胺化合物IV发生反应，从而两个X4基团均被所述通式V基团所代替。
30.通式VII的化合物 其中R20为C1-12烷二基，并且，或者R26为CH2Cl且R27为H，或者R26为H且R27为Cl；R29为H，或为与R26相同的基团；R28或所有R28为H，或为与R27相同的基团；并且r为1或2。
31.权利要求30的化合物，其中R20为(CH2)2。
32.权利要求30或31的化合物，其中R26为CH2Cl，R27为H，并且R29选自H和CH2Cl。
33.权利要求30或31的化合物，其中R26为H，R27为Cl，R29为H并且R28为H。
34.权利要求30至33之一的化合物，其中r为1。
35.权利要求30至33之一的化合物，其中r为2。
36.合成权利要求30的化合物的方法，其中通式VIII的羟基取代的环状的叔胺被氨基保护，然后发生氯化，使OH被Cl代替，再去保护得到所需的式VII化合物， 其中R20和r如权利要求30的定义或者R21为CH2OH且R22为H或者R21为H且R22为OH；R24为H，或为与R21相同的基团R23或所有R23为H，或为与R22相同的基团。
全文摘要
通式(I)的蒽醌化合物或其盐(式I)，其中，R
文档编号C07D207/46GK1934079SQ200480041751
公开日2007年3月21日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月23日
发明者L·H·帕特森, K·波斯, P·H·蒂斯戴尔－斯皮特尔 申请人:索曼塔有限公司