新型化合物及其用图
【专利说明】新型化合物及其用途 发明领域
[0001] 本发明涉及新型蒽醌化合物及新型蒽醌化合物在癌症治疗中的用途。
[0002] 背景
[0003] 抗癌药物的治疗优势主要取决于所述药剂显示针对肿瘤细胞的选择性活性和针 对非靶组织的限制性毒性的程度。生长的肿瘤团块内维管结构的较差质量频繁地损害药 物、养分和氧的递送。人们认识到与正常组织（~5. 5%氧；42mmHg)相比，肿瘤可能具有 较低的中值氧水平（大约1 %氧；P〇27. 5mmHg)(从Brown和Wilson, 2004所提供的数据总 结）。此外。氧合水平可根据肿瘤血管的间歇性开放和闭合而在整个肿瘤中变化；特别是在 肿瘤核心中不良血管化有助于产生通常低于0. 1%氧（1mmHg)的氧水平。经历了各自程度 缺氧的肿瘤细胞相对于正常灌注的组织可损害治疗效果并有助于产生恶性肿瘤。缺氧-选 择性药剂（如生物还原药物）包括一类可用于在氧合减少的情况下依靠选择性活化细胞毒 性形式而在低氧环境下靶向肿瘤细胞的药剂，进而解决了非靶组织毒性、缺氧细胞药物耐 受性和癌症进展的问题。
[0004] 当与其中氧合未被损害的含氧量正常的条件相比时，较差的氧合导致相对的缺 氧状体。肿瘤内较差的氧合可改变对治疗形式的响应并促进癌症进展。此类缺氧区域中 的细胞对用许多常用的抗癌药物进行的治疗特别耐受；这是由于较差的药物递送和/或 缺乏活跃而非静止细胞的固有肿瘤细胞敏感性。在极低的氧水平下放疗的效果也较差， 因为电离福射的细胞毒性被存在的氧增强（RadiobiologyForTheRadiologist,Hall EJ，GiacciaAJ，LippincottWilliams&Wilkins，（2005))。近期的证据显示肿瘤细 胞可适于低氧条件并且通过诱导活性细胞保护机制改变对抗癌剂的药效动力学响应 (Vaupel和Mayer2007,CancerMetastasisRev26(2) :225-239)。此外，人们认识到 经受住缺氧应激的肿瘤细胞通常显示出更加恶性的转移性表型（VaupelP,Metabolic microenvironmentoftumorcells:akeyfactorinmalignantprogression,ExpOncol 2010 ;32, 125-127);对于患者，这具有显著的结果。在用主要靶向较佳氧合细胞的形式治 疗之后，耐应激缺氧细胞通常使包含具有增强的扩散至远处组织潜力的细胞的肿瘤再殖 (repopulate)。更加恶性的转移性肿瘤的发展通常是更加显著的疾病相关的发病率和患者 死亡的先兆。
[0005] 一种具有吸引力的方式是使用缺氧活化的前药，所述前药对全身组织中发现的完 全氧合的细胞没有毒性但在氧合减少的条件下变为活化的或转化为细胞毒性形式。细胞毒 性的烷基氨基蒽醌的N-氧化物衍生物提供几乎未显示出细胞毒性的蒽醌前药。重要的是， 这些前药能够在肿瘤组织内存在的厌氧/缺氧条件下被体内转化。确保了针对肿瘤的特异 性，因为全身组织除了肿瘤之外几乎都未经历足够低的氧水平以促进细胞毒性药物产生。
[0006] 蒽醌N-氧化物AQ4N(CAS#136470-65-0)是在缺氧肿瘤细胞中被选择性生物还原 为AQ4的前药，一种有效的DNA拓扑异构酶II抑制剂。先前的公开已经描述了前药AQ4N 的基础性质和体外I体内特征（例如，参见US5, 132, 327)。
[0007] 本发明通过提供具有优选的药理学性质和缺氧感应性质组合的新型蒽醌化合物 来寻求解决对改善的癌症治疗的需求。
[0008] 发明概述
[0009] 本发明的第一方面提供式I化合物
[0010]
【主权项】
1. 一种式I化合物，
其中乂1、&、&和乂4各自独立选自氢、羟基、卤代基、氨基、（:1_ 4烷氧基、（:2_8烷酰基氧 基、-NH-A-NHR、-NH-A-NR' R"和-NH-A-N(O) R' R〃 其中A是链长为至少两个碳原子的亚烷基（NH与NHR或N(O) R' R〃之间）， 其中R、R'和R 〃各自独立选自Cp4烷基和C2_4羟基烷基及C2_ 4二羟基烷基，其中连接至 氮原子的碳原子不带有羟基并且没有碳原子被两个羟基所取代，或者其中R和R" -起为与 R'和R〃所连接的氮原子一起形成在环中具有3至7个原子的杂环基团的C2_6亚烷基， 其中 X1、X2、X#P X 4中至少一个选自氘化形式的-NH-A-NHR、-NH-A-NR' R〃和-NH-A-N (0) R，R〃
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II :
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中X i、X2、\和X 4各自分别选自氢、羟基、-NH -A-NHR、-NH-A-NR' R〃、-NH-A-N(O) R' R〃及其氘化形式。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中XpXyXjPX^自分别选自羟 基、-NH-A-NR' R〃、-NH-A-N(O) R' R〃及其氘化形式。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X郴X 2都是羟基且X 3和X 4都 是-NH-A-N (O)R' R"或其氘化形式。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X廊X 2都是羟基且X 3和X 4都是 NH-A-NR' R"或其氘化形式。
7. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A是无支链的。
8. 根据权利要求7所述的化合物，其中A是亚乙基。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R、R'和R〃各自独立选自-CH 3、-CH 2CH3、-CH2CH2CH3、-CH 2CH20H、-CH2CH2CH20H、-CH(CH 3) CH20H、-Ch2CHOHCH2OH 及其氘化形式。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X i、X2、&和X4中的一个或两 个独立选自-NH-(CH2) 2-N(O) (CH3) 2、-NH-(CH2)2-N(O) (CH3) C2H5、-NH-(CH2)2-N(O) (C2H5)2 、-NH-(CH2)2-N(O) (CH2CH2OH)2' -NH-(CH2)2-N(O) (CH2CH2CH2OH)2' -NH-(CH2)2-N(O)CH(CH3) 0H、-NH- (CH2) 2-N (0) (CH2CH0HCH20H) 2及其氘化形式。
11. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X i、X2、&和X 4中的一个或两个独 立选自-NH- (CH2) 2-N (CH3) 2、-NH- (CH2) 2-N (CH3) C2H5、-NH- (CH2) 2-N (C2H5) 2、-NH- (CH2) 2-N (CH2 CH2OH) 2, -NH- (CH2) 2-N (CH2CH2CH2OH) 2, -NH- (CH2) 2-NCH (CH3) OH, -NH- (CH2) 2-N (CH2CH0HCH20H) 2 及其氘化形式。
12. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其含有一个基团-NH-A-N(O) R' R"和一个基团-NH-A-NHR，所述-NH-A-NHR 基团选自-NH-(CH2) 2-NHCH3、-NH-(CH2) 2-NHC 2H5、-NH-(CH2) 2-NHCH2CH20H、-NH-(CH2) 2-NHCH2CH2CH20H、-NH-(CH 2)2-NHCH(Ch3) CH20H、-NH- (CH2) 2-NHCH2CH0HCH20H 及其氘化形式。
13. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其含有一个基团-NH-A-NR'R〃 和一个基团-NH-A-NHR，所述-NH-A-NHR 基团选自-NH-(CH2) 2-NHCH3、-NH-(CH2)2-NHC 2H5、-NH-(CH2) 2-NHCH2CH20H、-NH-(CH2) 2-NHCH2CH2CH20H、-NH-(CH 2)2-NHCH(Ch3) CH20H、-NH- (CH2) 2-NHCH2CH0HCH20H 及其氘化形式。
14. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自： (B) X1= -NH-A-N(0)R'R"、X2= -H 且 X3= X4= -OH ; (WX1= -ΝΗ-Α-Ν(0)Κ'ΙΓ、Χ2= -〇H、X3= -OH 且 X4= -H; (C) X1= -NH-A-N(O)R'R"且 X2= X3= X4= -OH ; (d) X1 = X 4= -NH-A-N(0) R' R"且 X 2= X 3= -OH ; WX1= X2= -NH-A-N(O)R' R"且 X3= X4= -OH ; (f) X1 = X 3= -NH-A-N(0) R' R"且 X 2= X 4= -OH ; (g) X!= -NH-A-NR，R"、X 2= -H 且 X 3= X 4= -OH ; OOX1= -NH-A-NR' R' X 2 =位置 4 处的-OH、X 3= = -OH 且 X 4= -H ; (DX1= -NH-A-NR，R"且 X 2= X 3= X 4= -OH ; UU1= X 4= -NH-A-NR，R"且 X 2= X 3= -OH ; (k) X1 = X 2= -NH-A-NR，R"且 X 3= X 4= -OH ; (l) X1= X 3= -NH-A-NR，R"且 X 2= X 4= -OH ; 及其氘化形式。
15. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自： (a) X1 = -NH-A-N (0) R' R"、X 2 = -NH-A-NHR 且 X 3 = X 4 = -OH ; (b) X1 = -NH-A-N (0) R' R"、X 2 = -OH、X 3 = -NH-A-NHR 且 X 4 = -OH ; (c) X1 = -NH-A-N (0) R，R"、X 2 = X 3 = -OH 且 X 4 = -NH-A-NHR ; (Cl)X1= -NH-A-NR' R' X 2= -NH-A-NHR 且 X 3= X 4= -OH ; (e) Xi= -NH-A-NR，R"、X 2= -OH、X 3= -NH-A-NHR 且 X 4= -OH ; (DX1= -NH-A-NR，R"、X 2 = X 3= -OH 且 X 4= -NH-A-NHR ; 及其氘化形式。
16. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自： (a) X1 = X 2= -NH-A-N(0) R' R"且 X 3= X 4= -OH ; (b) X1 = X 3= -NH-A-N(0) R' R"且 X 2= X 4= -OH ; (C)X1= X 2= -NH-A-NR' R"且 X 3= X 4= -OH ;和 (Cl)X1= X 3= -NH-A-NR' R"且 X 2= X 4= -OH 其中 两个-NH-A-N (0) R' R〃都是-NH- (CH2) 2N (0) (CH3) 2或-NH- (CH 2) 2N (0) (CH2CH2OH) 2或其氘 化形式 并且两个 NH-A-NR' R〃都是-NH- (CH2) 2N (CH3) 2或-NH- (CH 2) 2