N (CH2CH2OH) 2或其氘化形 式。
17. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自： (a) X1 = -NH-A-N (0) R' R"、X 2 = -NH-A-NHR 且 X 3 = X 4 = -OH ; (b) X1 = -NH-A-N (0) R' R"、X 2 = -OH、X 3 = -NH-A-NHR 且 X 4 = -OH ; (C)X1= -NH-A-NR' R' X 2= -NH-A-NHR 且 X 3= X 4= -OH ;且 (Cl)X1= -NH-A-NR' R' X 2= -OH、X 3= -NH-A-NHR 且 X 4= -OH， 其中 -NH-A-N (0) R' R〃是-NH- (CH2) 2N (0) (CH3) 2或-NH- (CH 2) 2N (0) (CH2CH2OH) 2或其氘化形式 -NH-A-NHR 是 NH- (CH2) 2順013或 NH (CH 2) 2NHCH2CH20H 或其氘化形式 且 NH-A-NR' R〃是-NH- (CH2) 2N (CH3) 2或-NH- (CH 2) 2N (CH2CH2OH) 2或其氘化形式。
18. -种式III或IV化合物：
其中Y各自独立选自氢、羟基、卤代基、氨基、CV4烷氧基和C 2_8烧酰氧基 或其前药。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中所述前药是式V或VI的化合物：
其中γ各自独立选自氢、羟基、卤代基、氨基、CV4烷氧基和c2_8烧酰氧基。
20. -种式VII或VIII化合物： 或其前药。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中所述前药是式IX或X的化合物：
22. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物的形式是卤化物盐，例 如氯化物盐。
23. -种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物以及药学上可 接受的缓冲剂、稀释剂、载剂、佐剂或赋形剂。
24. 根据权利要求23所述的药物组合物，其被配制用于肠胃外施用。
25. -种用于制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的方法，其包括使 蒽-9, 10-二酮与氘化亚烷基二胺在适于生产烷基氨基烷基-氨基蒽醌的条件下反应。
26. 根据权利要求25所述的方法，其还包括使所述烷基氨基烷基氨基蒽醌与单过氧邻 苯二甲酸盐在适于生产所述烷基氨基-烷基氨基蒽醌的N-氧化物衍生物的条件下反应的 步骤。
27. 根据权利要求25所述的方法，其包括使1，4-二氟-5, 8-二羟基蒽-9, 10-二酮、 281-005与氘化一N，N-二甲基亚乙基-二胺在适于生产1，4-双-{[2-(氘化-d6-二甲基 氨基）乙基]氨基）-5, 8-二羟基蒽-9, 10-二酮的条件下反应。
28. 根据权利要求27所述的方法，其还包括使所述1，4-双-{[2-(氘化-d6-二甲 基氨基）乙基]氨基）_5, 8-二羟基蒽-9, 10-二酮与单过氧邻苯二甲酸镁在适于生产 1，4-双-{[2-(氘化-d6-二甲基氨基-N-氧化物）乙基]氨基）-5, 8-二羟基-蒽-9, 10-二 酮的条件下反应的步骤。
29. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其用于药物中。
30. 根据权利要求29所述的化合物，其用作细胞毒素或其缺氧-活化的前药。
31. 根据权利要求29或30所述的化合物，其用于治疗癌症。
32. 根据权利要求31所述的化合物，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、骨癌（原发性 和继发性，诸如骨肉瘤和尤文肉瘤）、脑癌（包括多形性胶质母细胞瘤和星形细胞瘤）、宫颈 癌、绒毛膜癌、结直肠癌、子宫内膜癌、眼癌、胆囊癌、胃癌、妊娠肿瘤、头颈癌、肾（肾细胞） 癌、喉癌、白血病（诸如ALL、AML、CLUCML和毛细胞白血病）、肝癌、肺癌、淋巴瘤（诸如霍 奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤）、黑素瘤、间皮瘤、口癌、骨髓瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽 癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、阴莖癌、前列腺癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌、外 阴癌及子宫癌。
33. 根据权利要求31或32所述的化合物，其用于治疗实体瘤。
34. 根据权利要求33所述的化合物，其中所述肿瘤或其部分是天然缺氧的。
35. 根据权利要求29至34中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防转移。
36. 根据权利要求29至35中任一项所述的化合物，其用作单一疗法。
37. 根据权利要求29至35中任一项所述的化合物，其与一种或多种另外的癌症治疗联 用。
38. 根据权利要求37所述的化合物，其中所述一种或多种另外的癌症治疗包括一种或 多种化疗剂和/或放疗形式或由一种或多种化疗剂和/或放疗形式组成。
39. 根据权利要求37或38所述的化合物，其中所述一种或多种癌症治疗能够降低体内 肿瘤氧合。
40. 根据权利要求39所述的化合物，其中所述一种或多种癌症治疗能够将所述肿瘤的 中值氧水平降至低于3%，例如低于2. 5%、2%、1. 5%、1%、0. 5%、0. 4%、0. 3%、0. 2%或 低于0. 1 %。
41. 根据权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种癌症治疗选 自抗雄激素剂（留族和非留族的）、血管阻断剂、抗血管生成剂、抗VEGFR剂、IL8抑制剂、NO 合酶抑制剂、血管收缩剂、血管扩张剂和放疗剂/形式。
42. 根据权利要求41所述的化合物，其中所述一种或多种化疗剂和/或放疗剂是抗雄 激素剂。
43. 根据权利要求42所述的化合物，其中所述抗雄激素剂包括或由氟他米特、尼鲁米 特、比卡鲁胺、非那雄胺、度他雄胺、贝氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、爱普列特和阿比特龙组 成。
44. 根据权利要求43所述的化合物，其中所述抗雄激素剂包括或由比卡鲁胺组成。
45. 根据权利要求37至44中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种癌症治疗用于 在施用所述化合物的十天内施用。
46. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的用途，其用于制备治疗癌症的药剂。
47. 根据权利要求46所述的用途，其中所述药剂用于治疗或预防转移形成。
48. 根据权利要求46或47所述的用途，其中所述药剂是单一疗法。
49. 根据权利要求46或47所述的用途，其中所述药剂是连同一种或多种另外癌症治疗 的联合疗法的组分。
50. 根据权利要求49所述的用途，其中所述一种或多种癌症治疗选自抗雄激素剂（甾 族和非留族的）、血管阻断剂、抗血管生成剂、抗-VEGFR剂、IL8抑制剂、NO合酶抑制剂、血 管收缩剂、血管扩张剂和放疗形式。
51. 根据权利要求50所述的用途，其中所述一种或多种化疗剂和/或放疗剂是抗雄激 素剂。
52. 根据权利要求51所述的用途，其中所述抗雄激素剂包括或由氟他米特、尼鲁米特、 比卡鲁胺、非那雄胺、度他雄胺、贝氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、爱普列特和阿比特龙组成。
53. 根据权利要求52所述的用途，其中所述抗雄激素剂包括或由比卡鲁胺组成。
54. -种治疗患者中癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求 1至22中任一项所述的化合物。
55. 根据权利要求54所述的方法，其中所述患者是人。
56. 根据权利要求54或55所述的方法，其用于治疗或预防转移的形成。
57. 根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述化合物是单一疗法。
58. 根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用一种或多种 另外的癌症治疗。
59. 根据权利要求58所述的方法，其中所述一种或多种癌症治疗选自抗雄激素剂（甾 族和非留族的）、血管阻断剂、抗血管生成剂、抗-VEGFR剂、IL8抑制剂、NO合酶抑制剂、血 管收缩剂、血管扩张剂和放疗形式。
60. 根据权利要求59所述的方法，其中所述一种或多种化疗剂和/或放疗剂是抗雄激 素剂。
61. 根据权利要求60所述的方法，其中所述非甾族抗雄激素剂包括或由氟他米特、尼 鲁米特、比卡鲁胺、非那雄胺、度他雄胺、贝氯特来、艾宗特来、妥罗雄脲、爱普列特和阿比特 龙组成。
62. 根据权利要求61所述的方法，其中所述非留族抗雄激素剂包括或由比卡鲁胺组 成。
63. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其非氘化形式的用途，其作为体外 或体内细胞氧合水平的标记。
64. 根据权利要求63所述的用途，其中所述细胞是哺乳动物如人的。
65. 根据权利要求63或64所述的用途，其中所述化合物是细胞缺氧标记。
66. 根据权利要求63至65中任一项所述的体外用途。
67. 根据权利要求63至65中任一项所述的体内用途。
68. 根据权利要求67所述的用途，其中将被鉴定为缺氧的细胞在检测它们之后手术切 除。
69. 根据权利要求63至68中任一项所述的化合物的用途，其中所述化合物与如权利要 求1至22中任一项所定义的非氘化形式的化合物联用。
70. 根据权利要求63至69中任一项所述的化合物的用途，其中所述化合物使用选自以 下的方法检测：质谱、核磁共振、红外光谱、比色法、拉曼光谱学、核磁共振、亲和捕获法、免 疫组织化学、流式细胞术、显微术和基于抗体的检测方法。
71. -种用于检测细胞水平的多部分试剂盒，所述多部分试剂盒包括根据权利要求1 至22中任一项所述的化合物。
72. 根据权利要求70所述的试剂盒，其还包括非氘化形式的根据权利要求1至22中任 一项所述的化合物。
73. -种化合物，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
74. -种药物组合物，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
75. -种方法，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
76. -种用于药物中的化合物，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
77. 化合物在制备药剂中的用途，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
78. -种治疗癌症的方法，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
79. 化合物作为细胞氧合水平标记的用途，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
80. -种试剂盒，其实质上如本文中参考说明书和附图所述。
【专利摘要】本发明提供式I的蒽醌化合物(诸如式II至X的化合物)及制备式I的蒽醌化合物的方法。本发明还提供任选地与能够降低肿瘤的氧合水平的药剂联合用于治疗癌症的药物组合物。此外，本发明提供与化疗剂和放疗形式联合以增强总体肿瘤细胞杀伤的选择方案。本发明此外提供体内和体外检测细胞缺氧的方法。
【IPC分类】C07C291-04
【公开号】CN104837814
【申请号】CN201380050982
【发明人】S·奥格洛德金斯基, P·史密斯, S·麦基翁, L·帕特森, R·J·埃林顿
【申请人】拜欧斯戴特斯公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年8月7日
【公告号】CA2881324A1, EP2882708A1, WO2014023956A1