烟碱乙酰胆碱受体的新的正向別构调节剂的制作方法
【专利说明】烟碱乙酰胆碱受体的新的正向別构调节剂 发明领域
[0001] 本发明涉及在治疗上有用的化合物，涉及包括所述化合物的组合物，并且涉及治 疗疾病的方法，这些方法包括给予所述化合物。所提到的化合物是烟碱乙酰胆碱a7受体 的正向別构调节剂（PAM)。
[0002] 发明背景
[0003] 烟碱乙酰胆受体（nAChR)属于配体门控的离子通道的超家族，并且门控阳离子 (包括钙）流。这些nAChR被乙酰胆碱（ACh)内源性地活化，并且可被分成神经肌肉接点 的烟碱受体和神经元烟碱受体（NNR)。这些NNR遍及中枢神经系统（CNS)和周围神经系统 (PNS)而广泛地表达。已经表明，这些NNR通过调节许多神经递质（例如尤其是ACh、去甲 肾上腺素、多巴胺、血清素、和GABA)的释放，从而产生广泛范围的生理作用而在CNS功能中 发挥重要作用。
[0004]迄今为止，已经报道了nAChR的十七个亚单位，鉴定为a 2-a 10、|3 1-|3 4、y、8 和e。在这些亚单位中，九个亚单位（a 2-a 7和0 2-0 4)主要地存在于哺乳动物大脑中。 存在许多功能上有区别的nAChR复合体，例如五个a 7亚单位可形成一种，作为同聚的功能 性五聚体的受体，或不同亚单位的组合可形成异聚受体，例如a 4 0 2和a 30 4受体（戈蒂 (6〇1:1:；0，（1等人，神经生物学进展（?1'(^.他111'〇13；[01.)，2004,74:363-396;戈蒂，（1等人， 生化药理学（Biochemical Pharmacology)，2009, 78:703-711)。
[0005]在大脑中，该同聚a7受体与a40 2受体一起是最丰富的NNR之一，其中它在海 马体、皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量地表达（布罗德（Broad)，L.M.等人，未来的 药物（DrugsoftheFuture)，2007, 32 (2): 161-170,普尔突伊斯（Poorthuis)RB，生化药理 学（BiochemPharmacol.)2009, 1 ;78 (7):668-76)。
[0006]a7NNR在神经元信号传导中的作用一直被积极地研宄。这些a7NNR已被证明调 节中间神经元兴奋性并调制显示兴奋的神经递质连同抑制性神经递质的释放。此外，已经 报道，a7NNR在细胞损伤实验模型中涉及神经保护作用（下浜（Shimohama)，S.，生物与制 药公报（BiolPharmBull.) 2009, 32 (3): 332-6)。
[0007] 研宄已显示，当在体外以重组体表达时，a7亚单位快速活化并脱敏，并且与其他 NNR组合相比展现相对较高的钙穿透性（帕普克（Papke)，R.L.等人，药理学和实验治疗学 杂志（JPharmacolExpTher.) 2009, 329 (2): 791-807)。
[0008] 这些NNR通常涉及不同的认知功能，例如学习、记忆和注意力，并因此涉及CNS障 碍，例如阿尔茨海默病（AD)、帕金森病（PD)、注意缺陷多动障碍（ADHD)、图雷特氏综合征、 精神分裂症、双相障碍、疼痛和烟草依赖（凯勒（Keller)，J.J.等人，行为大脑研宄（Behav. BrainRes.)2005, 162:143-52;海达尔（Haydar)，S.N?等人，医药化学当前论题（CurrTop MedChem.)2010 ; 10 (2):144-52)。
[0009] 具体而言，这些a7NNR还已被联系至认知障碍，包括例如ADHD、自闭症谱系障 碍、AD、轻度认知缺损（MCI)、年龄相关的记忆缺损（AAMI)、老年性痴呆、额颞叶变性、HIV 相关痴呆（HAD))、HIV相关认知缺损（HIV-CI)、皮克氏病、与路易体相关的痴呆、与多发 性硬化相关的认知缺损、血管性痴呆、癫痫中的认知缺损、与脆性X相关的认知缺损、与弗 里德赖希共济失调（Friedreich'sAtaxia)相关的认知缺损、以及与唐氏综合征相关的 痴呆、连同与精神分裂症相关的认知缺损。此外，已显示a7-NNR涉及在体外（乔恩娜拉 (Jonnala)，R.B?等人，神经科学研宄杂志（J.Neurosci.Res.)，2001，66:565-572)和体 内（下浜（Shimohama)，S.，大脑研宄（BrainRes. )，1998, 779:359-363)烟碱的神经保 护作用连同疼痛信号传导。更具体而言，神经变性为若干进行性CNS障碍的基础，包括但 不限于AD、PD、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、路易体痴呆、以及由创伤性脑损伤引起的 削弱的CNS功能。例如，已经暗示与AD相联系的由淀粉样蛋白肽削弱的a7NNR功能 为与该疾病相关的认知缺陷的发展中的关键因素（刘（Liu)，Q.-S.等人，美国国家科学 院院刊（PNAS)，2001，98:4734-4739)。因此，调节a7NNR的活性展示了有希望的预防或 治疗以上指明的多种疾病，例如AD、其他痴呆、其他神经退行性疾病、精神分裂症和神经变 性的可能性，其潜在病理学涉及认知功能，包括例如，学习、记忆、和注意力的方面（汤姆森 (Thomsen)，M.S?等人，当今药物设计（CurrPharmDes.)2010年 1 月；16(3):323_43;奥林 塞（Olincy)，A?等人，普通精神病学档案（ArchGenPsychiatry.)2006,63(6):630_8 ;多 伊奇（Deutsch)，S.I?，临床神经药理学（ClinNeuropharmacol.)2010,33(3) :114_20 ;费 尔巴哈（Feuerbach)，D.，神经药理学（Neuropharmacology.) 2009, 56(1) : 254-63) 〇 [0010] 这些NNR配体（包括a7配体）还牵涉于体重控制、糖尿病炎症、强迫症 (0CD)、血管发生中并且为可能的镇痛药（马雷罗（Marrero)，M.B.等人，药理学与实 验治疗学杂志（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2010, 332 (1) : 173-80 ;温克列尔（Vincler)， M.，研宄用药物的专家意见（Exp.Opin.Invest.Drugs)，2005, 14 (10) : 1191-1198 ;罗萨 斯-巴里纳（Rosas-Ballina)，M.，内科医学杂志（J.InternMed.) 2009265 (6) : 663-79 ; 阿里亚斯（Arias)，H.R.，国际生物化学与细胞生物学杂志（Int.J.Biochem.Cell Biol.) 2009, 41 (7) : 1441-51 ;蒂扎比（Tizabi)，Y.，生物精神病学（BiolPsychiat ry.) 2002, 51(2) : 164-71)。
[0011] 已知当给予时，烟碱会增强注意力和认知性能，并且减少焦虑，增强感觉门控和镇 痛以及神经保护作用。这样的作用通过烟碱对多种烟碱受体亚型的非选择性作用而介导。 然而，烟碱也产生不良事件，例如心血管和胃肠问题（喀拉康吉（Karaconji)，I.B.等人，工 业卫生和毒理学档案（ArhHigRadaToksikol.)2005,56(4):363-71)。因此，需要鉴定在 保留烟碱的有益作用的同时消除或减少不良作用的亚型选择性化合物，或NNR配体。
[0012] 报道的NNR配体的实例是a7NNR激动剂，例如DMXB-A、SSR180711和ABT-107， 其已在啮齿动物和人类中都显示对认知加工有一些有益作用（参见例如哈乔斯（Hajos)， M.等人，药理学和实验治疗学杂志（JPharmacolExpTher. )，2005, 312:1213-22;奥林塞 (Olincy)，A?等人，普通精神病学档案（ArchGenPsychiatry. )200663(6):630_8;皮查特 (Pichat)，P.，等人，神经精神药理学（Neuropsychopharmacology)，2〇〇732(1) :17_34 ;比 特纳（Bitner)，R.S.，药理学和实验治疗学杂志，20101 ;334(3):875-86)。此外，已经报道， a7NNR的调节在患有精神分裂症的患者中会改善阴性症状（弗里德曼（Freedman)，R.等 人，美国精神病学杂志（AmJPsychiatry) ,2008165 (8): 1040-7)。
[0013] 尽管NNR配体有着有益的作用，但仍未确定用影响NNR的激动剂进行的慢性治疗 是否可提供次优的益处，所述次优的益处归因于持续的活化并使这些NNR(特别是a7NNR 亚型）脱敏。与激动剂相比之下，给予一种正向別构调节剂（PAM)可加强内源胆碱能传递 而不直接刺激靶受体。烟碱PAM可选择性地调节在NNR处的ACh的活性，从而保持该受体 的活化和钝化动力学。因此，已出现了a7NNR选择性PAM(法吉（Faghih)，R.，CNS药物发 现的最新专利（RecentPatCNSDrugDiscov.) 2007, 2 (2): 99-106)。
[0014] 因此，通过由PAM增强内源神经递质乙酰胆碱的作用而增加a7NNR功能应该是 有益的。这可加强内源胆碱能神经传递而不直接活化a7NNR，像激动剂一样。确实，用于 增强通道活性的PAM已被证明对于GABAa受体是临床上成功的，其中苯二氮卓和巴比妥酸 盐表现地像在不同位点起作用的PAM(海韦尔斯（HeVers)，W.等人，分子神经生物学（Mol. Neurobiol