取代的吡咯烷－2－酮的制作方法

专利名称：取代的吡咯烷－2－酮的制作方法
发明概述 本发明涉及新的3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物、其制备方法、其作为药物的应用、其在诊断中的应用、其用作PET配体的应用和包含该类化合物的药物或诊断组合物以及与所说化合物、其制造和应用有关的其它方面。

背景技术：
α-7烟碱样乙酰胆碱受体激动剂可用于治疗精神障碍如精神分裂症、躁狂、抑郁和焦虑，并且可用于治疗神经变性病症如老年痴呆、阿耳茨海默氏病以及其它智力损伤病症，如注意缺陷多动障碍(ADHD)；帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化以及多发性硬化和其它下述病症。
本发明要解决的问题是要提供新型的具有有利药学性质的α-7-烟碱样乙酰胆碱受体激动剂(α7烟碱样乙酰胆碱受体激动剂或α7-nAChR激动剂)。
本发明的一般描述 已经发现了一类新的以3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物和/或其一种或多种盐为基础的α7-nAChR结合性化合物。
在这些化合物的有利性质中，其具有良好的作为α7-nAChR激动剂的活性，并且对于其它受体如人肌肉烟碱能(nicotinergic)受体、α3β4烟碱能受体和/或尤其是-α4β2烟碱能受体而言，其作为激动剂或拮抗剂的活性足够低。
本发明的详细描述 本发明尤其涉及式I的(3，5-二取代的吡咯烷-2-酮)化合物和/或其盐(优选其可药用的盐)，
其中 R1是氢或未取代或取代的低级烷基， R2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代的链烯基或未取代或取代的炔基， R3和R4彼此独立地是未取代或取代的烷基，或者 NR3R4是未取代或取代的杂环，并且 n是1或2。
除非特别说明，否则在本发明说明书中所用的一般术语和名称优选地具有下面的含义(其中在各情况中，可以独立或者联合地用更具体的定义替换更一般的术语以定义本发明更优选的实施方案) 术语“低级”或“C1-C7-”定义了一种具有最多7个并且包括7个，尤其是最多4个并且包括4个碳原子的部分，所说的部分是直链或支链的。低级或C1-C7-烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或还可以是正戊基、正己基或正庚基。
在存在取代基的情况中，例如在选自烷基、芳基、杂环基、环烷基、环烯基、环炔基、碳环和杂环的“被取代的”部分的情况中，只要在化学上可能，则取代基有利地选自烷基，优选C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；环烷基，尤其是C3-C8-环烷基，如环戊基或环己基；苯基或(1-或2-)萘基，其各自是未取代的或被一个或多个，尤其是最多3个选自C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基和卤素，如氟、氯或溴的取代基所取代；未取代的、被C1-C7-烷氧基或卤素取代的苯基-C1-C7-烷基如苄基、二(甲氧基)苄基或氯苄基；羟基；羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基；烷氧基，优选C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；C1-C7-烷酰硫基，如甲硫基；卤素；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基；C1-C7-烷酰基，如乙酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基；氨磺酰基；具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的杂环基或者与苯环稠合的该类杂环基，其未被取代或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、卤代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基、2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，如3，4-(-O-CH2-O-)苯基、2，1，3-苯并_二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基、2，1，3-苯并噻二唑基，如3，4-(＝N-S-N＝)苯基；以及在芳基取代基的情况中，与芳基环的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体优选地选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝(在这里以及以下提到的各种情况中，具有两个而不是苯并部分的三个共轭双键，从而一起形成2，1，3-苯并_二唑基)和＝N-S-N＝(在这里以及以下提到的各种情况中，具有两个而不是苯并部分的三个共轭双键，从而一起形成了2，1，3-苯并噻二唑基)。在前面和随后的内容中提及“取代的”部分的情况中，在本发明第一个优选的实施方案中，所说的取代基选自一个或多个，尤其是最多三个独立地选自这些取代基的取代基。在任何杂环基部分或杂环的情况中提及“不饱和的”时，其指的是存在最大数目的非累积双键。
未取代或取代的烷基R1或R2优选地是未取代的或优选地被(尤其是在末端碳原子上被)一个或多个，优选一个以上关于“被取代的”所描述的取代基所取代的C1-C7-烷基，所说的取代基优选独立地选自 未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，其中所说的取代基优选地选自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；苯基或(1-或2-)萘基，其各自是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自烷基，优选C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、烷氧基，优选C1-C7-烷氧基，如甲氧基或乙氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基和卤素，如氟、氯或溴的取代基所取代；卤代-低级烷基，如三氟甲基、硝基、氰基、羟基；羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；卤素，尤其是氟、氯或溴；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基；C1-C7-烷酰基，如乙酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基；氨磺酰基；与芳基环中的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体优选地选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；以及 未取代或取代的杂环基，尤其是具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的杂环基或者与苯环稠合的该类杂环基，它是未取代的或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基、噻唑基，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基。
在未取代或取代的芳基中，芳基优选地是具有6至14个环碳原子的单、二或三环的芳族烃基，尤其是苯基、萘基或芴基，其各自是未取代的或被一个或多个，尤其是1至3个优选地选自以上关于“被取代的”所描述的取代基(单价或二价结合的)的取代基所取代。就R2而言，未取代或取代的芳基优选地是萘基或者尤其是苯基，其各自是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个独立地选自下面的部分所取代烷基，优选C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；环烷基，尤其是C3-C8-环烷基，如环戊基或环己基；未取代的、被卤素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如苄基或2，4-二甲氧基苄基；卤代-低级烷基，如三氟甲基；硝基；氰基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基优选存在于所述取代的芳基用于同分子的剩余部分结合的键的对位并且是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基，如甲硫基、硝基、氰基、卤素，如氟、氯或溴，以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体优选地选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羟基；羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基；烷氧基，优选C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；卤代-低级烷氧基，如三氟甲氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；卤素，如氟、氯或溴；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基-氨基；C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基；C1-C7-烷酰基，如乙酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；氨磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体优选地选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有3至10个，尤其是5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或者与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代；例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、卤代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、吲哚基，如吲哚-4-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基、2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，如3，4-(-O-CH2-O-)苯基、2，1，3-苯并_二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基、或2，1，3-苯并噻二唑基，如3，4-(＝N-O-N＝)苯基。
未取代或取代的环烷基优选地是C3-C8-环烷基，如环戊基或环己基或尤其是环丙基，其中，如果存在取代基的话(其是优选的情况)，优选存在一个选自上面所定义的未取代或取代的芳基，尤其是未取代或者被一个或多个，尤其是最多三个卤素取代基，尤其是氟、氯或溴取代的苯基的取代基。
就未取代或取代的杂环基而言，杂环基优选地是具有3至8个、优选5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的杂环基或者与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个独立地选自以上“取代基”项下所提到的基团所取代；未取代或取代的杂环基优选地是未取代或取代的选自吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、咪唑基(十分优选)，如咪唑-2-基、噻吩基(十分优选)，如噻吩-2-基、噻唑基(十分优选)，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的部分；其中未取代或取代的杂环基尤其是选自 (a)未取代或取代的噻吩基，如噻吩-3-基或尤其是噻吩-2-基、卤代-噻吩基，如5-溴-噻吩-2-基、C1-C7-烷基噻吩基，如5-甲基-噻吩-2-基、(未取代或取代的芳基)-噻吩基，尤其是4-或5-(未取代或取代的苯基或萘基)-噻吩-2-基，其中苯基或萘基取代基的定义如上面“取代基”项下所述，优选地是一个或多个，尤其是最多两个独立地选自下列的取代基卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、以及被上面所定义的未取代或卤代或C1-C7-烷基-取代的杂环基取代的噻吩基，尤其是噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、氯-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、吡啶基，如吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-4-基、C1-C7-噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基，或苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基； (b)未取代或取代的噻唑基，尤其是未取代或取代的噻唑-5-基，其中取代基的定义如“取代基”项下所述，尤其是一个或多个，优选最多三个，最优选一个独立地选自下面的取代基(i)未取代或取代的芳基(尤其是在(未取代或取代的芳基或未取代或取代的芳基-C1-C7-烷基)-噻唑(尤其是-5-)基，更尤其是2-(未取代或取代的苯基、苯基-C1-C7-烷基(尤其是苄基)或萘基)-噻唑-5-基，其中芳基或尤其是苯基或萘基取代基的定义如上所述的情况中，优选地有一个或多个，尤其是最多两个独立地选自下列的取代基卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、硝基、氰基以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；(ii)上面所定义的杂环基，尤其是噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、氯-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、吡啶基，如吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-4-基、C1-C7-噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基或苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基；和(iii)未取代或取代的芳基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的苄基，其中所说的取代基优选地选自上述的那些取代基，尤其是卤素，如氯、C1-C7烷氧基，如甲氧基；和 (c)未取代或(尤其是单-或二-)取代的咪唑基，尤其是未取代或在1-氮上取代的4-或5-取代的咪唑-2-基，其中4-或5-取代基优选地选自未取代和取代的芳基，尤其是苯基，其中芳基，尤其是苯基的取代基优选地选自卤素，如氯、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-，并且如果存在的话，所说的1-氮取代基优选地选自芳基-C1-C7-烷基，如苄基，其中所说的芳基或尤其是苯环是未取代的或被一个或多个取代基，尤其是最多三个取代基，优选C1-C7-烷氧基，如甲氧基所取代。
未取代或取代的烷基R2优选地是上面所定义的未取代或取代的烷基。优选地是被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或萘基在末端取代的乙基，其中的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自上面“取代基”项下所述的取代基，尤其是选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、硝基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的上面所定义的杂环基，尤其是吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基、或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基。
取代的链烯基R2优选地是C2-C4-链烯基，尤其是乙烯基，其在末端被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基所取代(其中所说的芳基或苯基的取代基优选地是最多三个卤素取代基，如氯)，并且在1-位(与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的碳)上携带氢或C1-C7-烷基；从而使得其双键就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮环而言为顺，反-或优选地为反式-并且最优选地为顺式-构型。
未取代或取代的炔基R2优选地是未取代或者优选被取代的(尤其是被末端取代的)C2-C4-炔基，尤其是乙炔基(H-C≡C-)，在取代的情况中，其被未取代或取代的芳基，尤其是未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基优选独立地选自上面“取代基”项下所述的取代基，尤其是选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝所取代；或者被未取代或取代的上面所定义的杂环基，尤其是吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基所取代。
在R3和R4彼此独立地是未取代或取代的低级烷基的情况中，优选甲基、正丙基或尤其是乙基。
未取代或取代的杂环NR3R4优选地是具有(包括与其结合的氮)3至10个环原子，更优选5至7个环原子的环，该环是未取代的或被一个或多个上面“取代基”项下所述的取代基所取代，优选被最多三个选自C1-C7-烷基如甲基和苯基的取代基所取代；其中最多两个，优选最多一个环原子是选自N、O和S的杂原子；并且该环是饱和的或者包含一个或多个双键；并且其优选地是1，2，3，4-异喹啉基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、N-吡咯烷基、N-(4-苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶基或优选地是N-吡咯烷基、N-氮杂环庚烷基或尤其是N-哌啶基。
符号n表示1或2，优选地表示1。
由于在式I的化合物及其盐中存在不对称碳原子，所以该化合物可以以光学活性形式如独立的对映异构体形式或两种或多种光学异构体混合物的形式存在，例如可以为外消旋混合物或非对映异构体形式。所有光学异构体以及其包括外消旋混合物在内的混合物都是本发明的一部分。此外，由于中央吡咯烷酮环形成的使得取代基R2和R3R4N-(CH2)n-彼此相对而言为E-或Z-形式(反式或顺式)的平面以及还可能存在的另外的双键或至少部分不饱和的环(当其存在时，也可以为E-或Z-形式(顺式或反式))，所以式I的化合物还可以各顺式和反式异构体混合物的形式存在，或者优选地在所涉及的键或环上仅为这些形式中的一种。所说的化合物就吡咯烷酮环取代基而言优选地为Z(顺式)-形式。
式I化合物的盐，尤其是酸加成盐(如果在式I的化合物中存在碱性基团，如携带R3和R4的氮或者存在氨基的话)、与碱形成的盐(如果在式I的化合物中存在酸性基团，如膦酰甲基(phosponomethyl)部分的话)，或者，在存在多个成盐基团的情况中，其还可以为混合盐或内盐。这些盐尤其是式I化合物可药用的盐。酸加成盐例如是由具有携带R3和R4的碱性氮基团的式I化合物形成的，例如其与无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机羧酸、磺酸、硫酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、甲磺酸、N-环己基磺酸(形成环己烷氨基磺酸盐)形成的盐或者与其它酸性有机化合物，如抗坏血酸形成的盐。式I化合物中的酸性基团，如羧基可以例如与适宜的碱形成盐，如得自元素周期表第Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒的金属盐，例如钠或钾盐，或碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，还可以是锌盐或铵盐，并且还可以是与氨或有机胺或季铵化合物形成的盐。既具有酸性基团又具有碱性基团的式I的化合物还可以形成内盐。对于制造、分离和/或纯化而言，还可以使用不可药用的盐，例如高氯酸盐或吡啶甲酸盐。
当在这里提及化合物(尤其是式I的化合物)时，在存在成盐基团的情况中，如果没有明确指出，则其总是指游离化合物和/或其盐，并且还包括该类化合物或盐的溶剂化物，例如，水合物。
当进行体外实验和用动物进行试验时，在下文被称为本发明化合物的本发明的化合物以及其可药用盐的酸加成盐表现出有价值的药理学性质，因此可被用作药物。
因此，发现新型3，5-二取代的吡咯烷-2-酮化合物是nAChR的胆碱能配体。此外，本发明优选的化合物还表现出选择性α7-nAChR活性。发现本发明的化合物特别是所说受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或变构调节剂。
由于其药理学性质，所以预期本发明的化合物可用于治疗许多疾病或病况如CNS相关疾病、PNS相关疾病、涉及炎症的疾病、疼痛和由于化学物质滥用而造成的戒断症状；与CNS相关的疾病或病况包括泛化性焦虑症、认知障碍、学习和记忆力缺陷和机能障碍、阿耳茨海默氏病、ADHD、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS、prionic神经变性病症如Cretzfeld-Jacob病和库鲁病、Gilles de la Tourette’s综合征、精神病、抑郁和抑郁性病症、躁狂、躁郁症、精神分裂症、精神分裂症中的认知缺陷、强迫症、恐慌症、进食障碍、发作性睡眠、AIDS-痴呆、老年痴呆、与年龄有关的轻度认知机能障碍、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、癫痫、和惊厥性病症、创伤后应激障碍、短暂缺氧、假性痴呆、月经前期综合征、晚期黄体期综合征、慢性疲乏综合征和时差综合征。此外，本发明的化合物还可用于治疗内分泌性病症，如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常以及心绞痛、运动过度、早泻和勃起困难。本发明的化合物还可用于治疗炎性病症(Wang等人，Nature 2003，421，384)、包括炎性皮肤病症、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻在内的病症或情况。本发明的化合物还可用于治疗由中断使用成瘾性物质如烟草、尼古丁、阿片样物质、苯并二氮杂_类物质和酒精而造成的戒断综合征。本发明的化合物还可用于治疗疼痛，例如由偏头痛造成的疼痛、术后疼痛、幻肢痛或与癌症有关的疼痛。所说的疼痛包括炎性或神经性疼痛、中枢性疼痛、慢性头痛、与糖尿病性神经病有关的疼痛、与治疗后神经痛或外周神经损伤有关的疼痛。最后，其还可以治疗变性性眼病，包括可能直接或间接涉及视网膜细胞变性的眼病，包括广义的局部缺血性视网膜病、前房缺血性视神经病、所有形式的视神经炎、老年性黄斑变性(AMD)，其干性形式(干AMD)和/或其湿性形式(湿AMD)、糖尿病性视网膜病、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜脱落、色素性视网膜炎、斯塔加特氏病、Best’s卵黄形视网膜变性、利伯氏先天性黑矇和其它遗传性视网膜变性、病理性近视、早产儿视网膜病和Leber’s遗传性耳神经病。
另一方面，本发明的化合物可用作诊断剂和/或PET配体，例如可用于对各种组织中的烟碱受体进行鉴定和定位。
具体地讲，本发明的物质是α7烟碱样乙酰胆碱受体(α7 nAChR)激动剂。
在功能试验中，如下面的试验中所示的那样，本发明的物质对α7nAChR表现出高亲和力 a)对α7nAChR的亲和力的功能性试验是用稳定表达α7nAChR的大鼠垂体细胞系进行的。简单地说，在实验前72小时，将重组表达nAChRα7的GH3细胞接种到黑色96-孔板上并将其在37℃下在潮湿的气氛(5％CO2/95％空气)中进行培养。在实验当天，通过轻弹该板来除去培养基并在存在2.5mM probenicid(Sigma)的情况下代之以100μl包含荧光钙敏感性染料Fluo-4的生长培养基。将这些细胞在37℃下在潮湿的气氛(5％CO2/95％空气)中培养1小时。将这些板轻弹以除去过量的Fluo-4，用Hepes-缓冲盐溶液(单位mMNaCl130，KCl5.4，CaCl22，MgSO4 0.8，NaH2PO4 0.9，葡萄糖25，Hepes 20；pH 7.4；HBS)将其洗涤两次并在适当时重新填充100μl包含拮抗剂的HBS。将其在存在拮抗剂的情况下继续培养3至5分钟。然后，将这些板放置到成像板式读数器中并记录荧光信号在该试验中，本发明的化合物表现出约5至约9的pEC50值。优选在该试验中的部分激动剂和强效激动剂。
b)为了对本发明化合物对人神经元nAChRα4β2的拮抗活性进行评估，用稳定表达人α4β2亚型的人上皮细胞系来进行相似的功能试验(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。在该试验中，本发明优选的化合物对α7nAChR亚型表现出选择性。
c)为了对本发明化合物对“神经节亚型”(α3β4)——烟碱样受体(α1β1γδ)和5-HT3受体的肌肉型——的拮抗活性进行评估，用稳定表达人神经节亚型的人上皮细胞系——一种内源性表达人肌肉型烟碱样受体的细胞系或内源性表达鼠科动物5-HT3受体的细胞系来进行与a)下所述试验相似的功能试验(Michelmore等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(2002)366，235)。尤其优选对α3β4nAChR(肌肉型烟碱样受体)以及5-HT3受体活性很弱或者没有活性的化合物。
在S.Leonard等人在Schizophrenia Bulletin 22，431-445(1996)中所述的表现出感觉控制缺陷的小鼠模型(DBA/2-小鼠)中，本发明的化合物在约10至约40μM的浓度下诱导了显著的感觉控制。
还表明本发明的化合物在啮齿动物注意力试验(Robbins，J.Neuropsychiatry Clin.Neurosci.(2001)13，326-35)，即5选项系列反应时间试验(5-CSRTT)中可以增加注意力。在该试验中，大鼠必须对包含5个孔的壁进行观察。当在其中一个洞出现闪光时，大鼠必须在5秒内作出将鼻子戳到正确孔上的响应以便可以获得传送到位于该壁另一侧的喂食器内的食物小丸奖赏。
本发明的化合物还在小鼠和大鼠的社交认知试验中表现出增强学习/记忆力的作用(Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.(1988)31，47-59)。
因此，本发明的化合物可用于预防和治疗(包括减轻和预防)各种病症，尤其是上述的病症。在文献例如Wang等人，J.Biol.Chem.275，5626-5632(2000)中记录了α7nAChR激动剂在神经变性中的应用。
对于上述或其它病症的治疗而言，本发明化合物(活性成分)的适宜剂量当然将根据例如主体、给药方式和被治疗病况的性质和严重程度以及所用本发明特定物质的相对效力来进行变化。例如，可以用可确定特定活性物质在血浆中的浓度可以在对于治疗效果而言可接受的水平上保留多久的已知的体外和体内技术来确定所需活性物质的量。一般而言，表明约0.01至约30.0mg/kg p.o.的日剂量可以在动物体内获得令人满意的结果。就人而言，所示日剂量为约0.7至约1400mg/天p.o.，例如约50至200mg(70kg的男性)，其方便地被每天给药一次或者以每天最多4个分割剂量的形式被给药或者以缓释形式被给药。因此，口服剂型适宜地包含约1.75或2.0至约700或1400mg混有适宜可药用稀释剂或载体的本发明的化合物。
药物组合物包含例如约0.1％至约99.9％，优选约20％至约60％所说的活性成分(活性成分混合物)。
包含本发明化合物的组合物的实例包括例如固体分散体、水溶液，例如包含增溶剂的水溶液、微乳和混悬液，例如式I化合物的盐或游离式I化合物的0.1至1％，例如0.5％的混悬液。可以用适宜的缓冲剂将该组合物缓冲至pH为例如3.5至9.5，例如pH 4.5。
本发明的化合物还可在商业上用作研究化学品。
对于本发明的应用而言，式I的化合物和/或其可药用的盐可以以单一活性物质的形式进行给药或者可以与一种或多种其它式I的活性物质和/或其可药用的盐或常用于治疗这里所述的病症或另外的病症的其它活性剂联合给药，其可以以常规方式给药，例如口服给药，例如以片剂、胶囊的形式口服给药，或者以鼻喷雾的形式给药，或者胃肠外给药，例如以注射溶液或混悬液的形式给药。
在联合给药的情况中，根据本发明，用于将所说的组合伴侣单独给药的药物组合物和/或用于以固定组合形式给药的药物组合物，即包含至少两种组合伴侣的单盖仑制剂组合物可以用本身已知的方式来进行制备，并且是那些适于胃肠给药(如口服或直肠给药)和胃肠外给药于包括人在内的哺乳动物的组合物，其仅包含治疗有效量的至少一种药理学活性组合伴侣或者还包含一种或多种可药用的载体，尤其是适用于肠或胃肠外应用的载体。
用于肠或胃肠外给药的联合疗法的药物制剂有例如单位剂型形式的制剂，如糖衣片、片剂、胶囊或栓剂，或者还可以是安瓿剂。如果没有特别指明，则这些制剂是用本身已知的方式进行制备的，例如，是通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法来进行制备的。应当清楚的是，因为可以通过给予一个或多个剂量单位来代替单一剂量单位达到必需的有效量，所以各剂型的单个剂量中所包含的组合伴侣的单位含量本身并不需要构成有效量。
具体地讲，各组合伴侣的治疗有效量可以被同时或以任何次序相继给药，并且这些组分可以被独立(例如在固定或可变的时期后相继)给药或者以固定组合的形式被给药。例如，本发明的治疗(减轻)病症的方法包括以联合治疗有效量，优选以协同有效量同时或者以任何次序相继(i)将游离或可药用盐形式的组合伴侣(a)(本发明的化合物)进行给药和(ii)将游离或可药用盐形式的组合伴侣(b)(例如不同的本发明化合物或者不同结构式的活性成分)给药，所说的有效量例如相当于这里所述数量的日剂量。各组合伴侣可以在治疗过程中以分割或单组合形式在不同的时间被独立给药。此外，术语“给药”还包括使用可以在体内转化成组合伴侣本身的组合伴侣的前体药物。因此，本发明应当被理解为包括所有该类同时和/或交替治疗方案并且术语“给药”也具有相应解释。
所用组合伴侣的有效剂量例如可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、被治疗的病症和/或被治疗病症的严重程度来进行变化。因此，应根据包括给药途径、代谢以及患者的肾和肝功能在内的许多因素来对该剂量方案进行选择。本领域普通的主治医师、临床医师或兽医可以容易地确定和开出预防、减轻、抵销或抑制所说病症所需的单一活性成分的有效量。如果要获得位于产生功效而不会产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度的话，需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。
根据上文所述，本发明还提供了 (1)用于对哺乳动物，尤其是人进行诊断或治疗处理的式I的化合物和/或其盐；其尤其是可用作α-7受体激动剂，例如用于治疗(包括减轻)任何一种或多种病症，尤其是上下文所述的任何一种或多种特定病症。
(2)包含作为活性成分的式I的化合物和/或其可药用的盐并且还包含可药用的稀释剂或载体的药物组合物。
(2’)用于治疗或预防其中α-7受体的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受体活性的病症，尤其是任何一种或多种上下文所述病症的药物组合物，其包含式I的化合物和/或其可药用的盐、以及可药用的稀释剂或载体。
(3)用于在需要该类治疗的个体中治疗所述的病症，尤其是任何一种或多种上文所述的特定病症的方法，其包括施用有效量的式I的化合物或其可药用的盐。
(3’)用于治疗或预防其中α-7受体的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受体活性的病症的方法，其包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物和/或其可药用的盐。
(4)式I的化合物和/或其可药用的盐在制备用于治疗或预防其中α-7受体的活化起一定作用或者涉及α-7的活化和/或其中涉及α-7受体活性的疾病或病况，尤其是一种或多种上述病症的药物中的应用。
(5)如上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的式I的α-7激动剂和/或其可药用的盐和第二种药学活性化合物和/或其可药用的盐同时或者相继给药，所说的第二种药学活性化合物和/或其盐尤其是用于治疗任何一种或多种上下文所述病症的物质。
(6)包含治疗有效量式I的α-7激动剂和/或其可药用的盐以及第二种药学活性化合物和/或其可药用的盐的组合，所说的第二种药学活性化合物尤其是用于治疗任何一种或多种上文所述特定病症的物质。
本发明的一个优选的实施方案涉及如下式I化合物和/或其(优选可药用的)盐，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是 未取代或被一个或多个，尤其是最多三个取代基所取代的苯基，所说的取代基独立地选自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；C3-C8-环烷基，如环戊基或环己基；未取代的、被卤素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基，如苄基或2，4-二甲氧基苄基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基优选存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分结合的键的对位并且是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基，如甲硫基、硝基、氰基、卤素，如氟、氯或溴以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羟基；羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基或正己氧基；苯氧基；烷酰氧基，尤其是C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基；卤素，尤其是氟、氯或溴；卤代-C1-C7烷基，如三氟甲基；硝基；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基，如二甲基氨基；C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基；C1-C7-烷酰基，如乙酰基；羧基；C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基；氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基；氨磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基，如甲磺酰基；与苯基或萘基环中的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、--O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基、噻唑基，如2-噻唑基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基、吲哚基，如吲哚-4-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； C3-C8-环烷基，尤其是环戊基、环己基或优选地是环丙基，其优选在除与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的环碳原子之外的环碳原子上、尤其是在2-位上被未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个独立地选自刚才关于取代的苯基R2所述的取代基取代的苯基，尤其是苯基或卤代苯基，如氟、氯或溴代苯基所取代； 具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，如未取代或取代的选自吡咯烷基，如吡咯烷-1-基、咪唑基，如咪唑-2-基(十分优选)、噻吩基，如噻吩-2-基(十分优选)、噻唑基，如2-噻唑基(十分优选)、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、吲哚基，如吲哚-4-基、喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或苯并呋喃-5-基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的部分；从而所说的杂环基未被取代或被最多三个独立地选自下列的基团所取代卤素，如氟、氯或溴；C1-C7-烷基，如甲基；未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，它们均具有最多三个独立地选自下列的取代基C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；未取代的或在苯环上被最多三个卤素取代基如氟、氯或溴取代的苯基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；卤素，如氟、氯或溴；卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基；卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基；氰基；硝基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，其中所说的取代基是最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷氧基如甲氧基的取代基；和具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，例如噻吩基，如噻吩-2-基或噻吩-3-基、卤代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基、C1-C7-烷基噻吩基，如5-甲基-噻吩-2-基、噻唑基，如2-噻唑基、C1-C7-烷基-取代的噻唑基，如2-甲基-噻唑-4-基、吡啶基，如吡啶-2-或吡啶-3-基、苯并呋喃基，如苯并呋喃-2-基或喹啉基，如喹啉-5-基或喹啉-8-基； 取代的烷基，其是C1-C7-烷基，优选地是C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、乙基、异丙基或叔丁基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、硝基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的选自吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的杂环基； 未取代或取代的链烯基，其是C1-C7-链烯基，优选地是C2-C4-链烯基，尤其是乙烯基，其被未取代或具有最多三个卤素取代基，尤其是氯的取代的苯基在末端取代并在1-位(与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的碳)上携带氢或C1-C7-烷基；从而使得其双键就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮环而言为顺，反-或优选地为反式-并且最优选地为顺式-构型； 或未取代或取代的炔基，其是C2-C4-炔基，尤其是乙炔基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代(尤其是被末端取代)，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基、以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基所取代，所说的杂环基是未取代的或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； R3和R4是C1-C7-烷基，尤其是正丙基或优选地是乙基，或者和与其结合的氮一起形成具有3至10个环原子(包括所说的与其结合的氮)的环，更优选地为N-哌啶基(十分优选)、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且 n是2或优选地是1。
本发明一个更优选的实施方案涉及如下式I的化合物和/或其盐(优选可药用的盐)，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是 未取代或被一个或多个，尤其是最多三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基(尤其是正己基)；C1-C7-烷氧基，尤其是正己氧基；C3-C8-环烷基，如环戊基或环己基；苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基优选存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分结合的键的对位并且是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自下列的取代基所取代卤素，如氟、氯或溴；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；吡咯烷基，尤其是4-吡咯烷-1-基；和噻吩基，尤其是噻吩-2-基或噻吩-3-基，优选位于其作为取代基连接到其上的苯基的4-位上， C3-C8-环烷基，尤其是环戊基、环己基或优选地是环丙基，其优选在除与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的环碳原子之外的环碳原子上、尤其是在2-位上被苯基或卤代苯基如氟、氯或溴代苯基所取代； 咪唑基，如咪唑-2-基、噻吩基，如噻吩-2-基(十分优选)或噻唑基，如2-噻唑基，它们各自是未取代的或被最多三个独立地选自未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基的部分所取代，其中，如果苯基或萘基被取代，则在各种情况中其具有最多三个独立地选自下列的取代基C1-C7-烷基，如甲基；C1-C7-烷氧基，尤其是甲氧基、卤素，如氟、氯或溴、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、氰基、硝基、与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、卤素，如氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基、噻吩基，如噻吩-2-基(优选的)或噻吩-3-基、卤代-噻吩基，如3-氯-噻吩-2-基和喹啉基，如喹啉-8-基或尤其是喹啉-8-基的取代基所取代； 未取代或取代的乙烯基，其被未取代或具有最多三个卤素取代基，尤其是氯的取代的苯基所取代并且在1-位(与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的碳)上携带氢或C1-C7-烷基，尤其是甲基；从而使得其双键就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮环而言为顺，反-或优选地为反式-并且最优选地为顺式-构型； 或者未取代或取代的乙炔基，其被未取代或取代的苯基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基所取代，并且所说的杂环基是未取代的或被最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷基如甲基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基或苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基； R3和R4和与其结合的氮一起形成具有4至8个环原子(包括与其结合的氮)的环，更优选地为N-哌啶基(十分优选)、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且 n是1。
本发明另一个更优选的实施方案涉及如下式I的化合物和/或其盐(优选可药用的盐)，其中 R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基； R2是C1-C7-烷基，优选C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自上面“被取代的”项下所述的取代基，优选选自卤素，如氟、氯或溴、C1-C7-烷基，如甲基或叔丁基、卤代-C1-C7-烷基，如三氟甲基、C1-C7-烷氧基，如甲氧基、卤代-C1-C7-烷氧基，如三氟甲氧基、羟基、羟基-C1-C7-烷基，如羟基甲基、硝基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基，如二甲基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基，如乙酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基，如乙酰氧基、C1-C7-烷酰基，如乙酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基，如乙氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的选自吡啶基，如吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基，如噻唑-2-基、吲哚基，如吲哚-5-基、C1-C7-烷基-吲哚基，如N-甲基-5-吲哚基、苯并呋喃基，如5-苯并呋喃基、苯并噻吩基，如5-苯并[b]噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的杂环基； R3和R4和与其结合的氮一起形成4至8个环原子(包括所说的与其结合的氮)的环，更优选地为N-哌啶基(十分优选)、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且 n是1。
尤其优选的(就其本身以及其应用而言)是在实施例中所给出的任何一种或多种化合物和/或其可药用的盐，尤其是选自实施例A1、A3、A5、A29、A42、A48、A51、A52、A53、A67、B1、B2、B3、C2、D1、D3、D5、D7、D8、D9、D10、D11、D12至D28、D30至D35、D37至D41、D43至D47、D50至D59、E1、E3、E5、E7、E9、E12、E13、E14、E15、E18、E20、E21、E24、E28、E29、E33、E35、E36、E37、E38、E41、E44、G3、G7、G8、H2、H5、H6和H3所给出的化合物，或者在更广方面选自本发明实施例F1、F3、F5、F8、F10、F11、F13至F19、F22、F23、F24的化合物；尤其是其在上述试验系统中活性最高的激动剂的异构体形式；和/或其可药用的盐。
制造方法 式I的化合物和/或其盐可以用现有技术中已知的方法来进行制备，但是由于式I化合物以及一些起始材料是新的，其制备方法也是本发明的一部分。本发明优选地还涉及制造式I化合物的方法，其中 (a)对于其中n是1且R1、R2、R3和R4具有上下文式I化合物中所给出含义的式I化合物的合成而言，将其中R1和R2的定义如上下文式I化合物的定义所述的式II的亚甲基化合物或当存在成盐基团时该化合物的盐
与式III的亚氨基化合物或其盐进行反应， HN(R3R4)(III) 其中R3和R4具有上下文式I化合物中所示的含义；从而得到相应的式I的化合物和/或其可药用的盐； 或 (b)对于其中n是2且R1、R2、R3和R4具有上下文式I化合物中所给出的含义的式I化合物的合成而言，将式IV的氨基化合物或其盐
其中R1、R2、R3和R4具有上下文中关于式I化合物所给出的含义，与下面的化合物进行反应 (i)为了形成未取代或取代的杂环NR3R4，将其与式(V)的化合物进行反应， X-K-X(V) 其中X是一种离去基团，K是与式IV中的氨基一起形成所说的杂环NR3R4的未取代或取代的部分，或者 (ii)为了引入未取代或取代的烷基R3和R4，将其与式VI的化合物进行反应， R3，4-X(VI) 其中R3，4是未取代或取代的烷基，X是一种离去基团，从而得到相应的式I的化合物； 并且，如果需要的话，将式I的化合物转化成不同的式I的化合物、将所得的式I化合物的盐转化成游离化合物或不同的盐、将所得的游离的式I化合物转化成盐、和/或将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个的异构体。
这里所述的所有处理步骤都可以在已知的反应条件下进行，优选地在特定提及的条件下，在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂的情况下进行，所说的溶剂或稀释剂优选对所用试剂为惰性并且能溶解这些物质，其中可以不存在或者存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂，例如H+型交换剂，根据反应和/或反应物的类型，反应可以在降低、正常或升高的温度例如-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃的温度、室温、-20至40℃的温度下或者所用溶剂的沸点下在大气压下或者在密闭容器中进行，在适宜的情况中或者有利地在加压下和/或在惰性气氛，例如氩气或氮气下进行。
除非在该方法的描述中特别说明，否则可以由其中选择出适于任何特定反应的溶剂的溶剂包括例如水；酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚类，例如乙醚或环状醚类，例如四氢呋喃；液态芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；或酚类，如苯酚；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶；羧酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷、或这些溶剂的混合物，例如水溶液。在后处理例如通过色谱法或者分配进行的后处理中也可以使用该类溶剂混合物。
在(a)和(b)下所述的反应优选地是在下面的反应条件下进行的 方法(a) 该反应优选地是在双键的亲核加成所用的常规反应条件下进行的，例如在存在或(如果式III的亚氨化合物在该反应所用的温度下为液体的话优选)在不存在溶剂的情况下，优选地在升高的温度，例如40℃至该反应混合物的回流温度，优选50至100℃的温度下进行；相对于式II的化合物而言，所用式III化合物的摩尔数优选过量，例如摩尔数过量1.1至10倍。
方法(b) 该反应优选地是在氨基化合物对离去基团X进行亲核置换常用的标准条件下进行的；例如，该反应是在适宜的(有利地为非质子的)溶剂，如醚，例如二_烷或四氢呋喃；或腈类，如乙腈；或者还可以为醇类，如乙醇中进行的；优选地在存在碱，例如氮碱，如三乙胺或碱性盐，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠的情况下进行；优选地在10℃至该反应混合物的回流温度，例如20至100℃下进行。
式V或VI化合物中的离去基团X优选地是芳基磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基、低级链烷烃磺酰氧基，如甲磺酰氧基，或者尤其是卤素，如氯、溴或碘，最优选地是溴，或者可以就地形成，例如可以根据已知的方法由羟基形成。
在式V的化合物中，K优选地是四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基(从而和与其相结合的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基部分)。
任选的反应/转化 如果需要的话，可以将式I的化合物转化成另外的式I的化合物。
例如，其中R2是取代的低级炔基的式I化合物中的三键可以被还原成相应的饱和键，从而得到其中R2是取代的低级烷基的式I的化合物。该反应可以在标准的反应条件下进行，例如可以在存在氢化催化剂，例如Pt或Pd(其可以为游离形式或者位于载体材料如碳上)的情况下，在适宜的溶剂，如醇，例如甲醇中来进行。
可以通过与相应的未取代或取代的苯化合物的硼酸进行反应而将式I化合物中的(尤其是2-)卤代-，例如2-溴-噻吩基部分或(例如4-)溴苯基部分R2转化成相应的(未取代或取代的(尤其是2-卤代或三卤代甲基)苯基)部分，从而得到相应的2-(未取代或取代的苯基)-噻吩基或(未取代或取代的苯基)-苯基化合物。该反应优选在存在碱，如碳酸钠的情况下在适宜的溶剂，如甲苯和醇，例如乙醇中、在存在催化剂，如Pd(OAc)2和三苯基膦的情况下进行，优选在升高的温度，例如50℃至该反应混合物的回流温度，优选约100℃下进行。
可以将在1-氮上携带可除去的N-取代基(例如保护基团)，尤其是未取代或取代的苄基，如苄基或单-或二-(甲氧基)苄基，如2，4-二甲氧基苄基的未取代或取代的咪唑基(尤其是2-咪唑基)部分R2转化成具有游离咪唑基氮的相应部分，从而得到在未取代或取代的咪唑基R2中具有游离1-氮的相应部分。该反应是在用于除去(未取代或取代的)苄基保护基的标准条件下进行的，例如可以如下面关于保护基团所引用的标准教科书中所述的那样来进行，例如可以在存在酸，如三氟乙酸的情况下在适宜的溶剂，例如茴香醚中来进行，或者可以通过在存在催化剂，如游离或优选载体结合形式的贵金属，例如Pd黑或尤其是Pd-C的情况下在适宜溶剂，例如醇如甲醇中在优选20℃至反应混合物的回流温度，例如最高约100℃的温度下使用适宜氢供体，如环己烯、环己二烯、顺式-萘烷、甲酸或尤其是甲酸铵进行的催化转移氢化来进行。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以用本身已知的方法由游离化合物来制备。例如，可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂对游离化合物进行处理来获得式I化合物的酸加成盐。式I化合物的盐通常可以通过例如用适宜的碱性物质进行处理被转化成游离化合物，例如用碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，典型地用碳酸钾或氢氧化钠进行处理。还可以通过用适宜的盐，例如其摩尔量相对于所说式I化合物的盐而言过量的适宜的盐进行处理而将式I化合物的盐转化成另一种盐。
可以以本身已知的方式用适宜的分离方法将式I化合物的立体异构混合物，例如非对映异构体或顺/反异构体的混合物以及起始材料的立体异构混合物分离成相应的异构体。可以通过分级结晶、色谱法(例如使用硅胶的色谱法，例如薄层色谱法)、溶剂分配以及相似的操作将非对映异构体混合物或顺/反化合物的混合物分离成其各非对映异构体或顺/反异构体。这种分离可以在一种起始化合物的水平上或者式I化合物本身的水平上进行。可以通过形成非对映异构的盐来对对映异构体进行分离，例如可以通过用对映异构纯的手性酸形成盐来进行分离，或者可以通过使用具有手性配体的色谱底物的色谱法，例如HPLC来进行分离。
在下面对制备起始材料的方法以及上下文所述方法的一些例证方法进行的描述中，在需要的情况中，不参与该反应并且会扰乱所需反应或导致副反应的官能团以被保护的形式存在。例如在文献，例如标准教科书如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973年；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，Wiley，纽约1999；“肽(The Peptides)”；第3卷(主编E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981；“Methoden derorganischen Chemie”，Houben Weyl，4.Ausgabe，Band 15/I，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminos_uren，Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982；和/或Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccha-ride und Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对官能团的保护和各保护基团进行了描述。可以在常规条件下，优选所述参考资料所述的条件下并且可以在适宜的反应阶段和步骤来除去保护基团。必需被保护的基团对于本领域技术人员而言是已知的，因此只有当对于下面所述的处理步骤而言很重要时才会提及保护基团的引入、存在和/或除去。虽然没有特殊提及，但应当清楚的是，在存在成盐基团并且形成的盐不会导致不希望的反应的情况中，起始材料还可以以盐的形式使用。
由于游离形式和其盐形式的起始材料(起始材料和中间体)之间的紧密关系，在适宜和方便的情况中，在上下文中任何地方涉及游离化合物或其盐时应被理解为分别还指相应的盐或游离化合物或盐/游离化合物混合物。
所说的起始材料在现有技术中是已知的或者可以用现有技术中已知的方法或者与该已知方法相似的方法来进行制备。
式II的化合物例如可以通过将式VII的化合物 R2-CH＝NH-R1 (VII) 其中R1和R2的定义如式I化合物中所述， 与式VIII的丙烯酸酯化合物在优选为0℃至50℃，优选20至30℃的温度下、在适宜的溶剂，例如醚，如四氢呋喃中进行反应来制备，
其中，所述式VIII的化合物已经在存在活性Zn(优选事先通过用盐酸进行处理并在随后用水、醇，例如乙醇，和无水醚，例如无水乙醚进行洗涤而被活化)的情况下在适宜的溶剂中进行了处理。
式VII的化合物例如可以通过将式IX的醛化合物 R2-CHO (IX) 其中R2的定义如式I化合物中所述，与式X的氨基化合物进行反应来制备， R1-NH2 (X) 其中R1的定义如式I化合物中所述(优选地为甲基)，该反应是在用于由醛合成亚胺的常规反应条件下进行的，例如在适宜的溶剂，如醇，例如甲醇或乙醇、水或两种或多种这些溶剂的混合物中，在优选的0℃至反应混合物回流温度的温度下，例如约室温至约80℃下或在回流温度下进行反应。
式IX的醛是已知的或者可以用本领域技术人员已知的方法或者与已知方法相似的方法来进行制备。例如，可以用实施例所述的方法或者与实施例所述方法相似的方法来进行制备。
因此，其中R2是未取代或取代的炔基的式IX的化合物可以由其中R2a是式I化合物中所述的取代的低级炔基的取代基的式XI的化合物来获得，R2a-C≡CH (XI) 首先将其与锂化试剂，如丁基锂或二异丙基氨基锂在适宜的溶剂，如己烷和/或四氢呋喃中，在低温，例如-50至-80℃下进行反应，然后将其与羰基化试剂，尤其是吗啉-4-甲醛或原甲酸三低级烷基酯，如原甲酸三乙酯在存在ZnI2(见例如Org.Synth.Coll.Vol.IV，第801页)的情况下在刚才所述的溶剂和温度下进行反应。
其中R2是被未取代或取代的芳基取代的咪唑基的式IX的化合物可以由式XII的化合物来进行制备，Ar-CHO (XII) 其中Ar是未取代或取代的芳基，其是通过将式XII的化合物与氨或适宜的(尤其是C1-C7-烷基，优选甲基或未取代或取代的苯基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的苄基)胺在升高的温度，例如30℃至回流温度下，在适宜的溶剂如乙醇中进行反应，然后将所得的胺与甲苯磺酰基甲基异氰化物在存在碱，如碱金属碳酸盐例如碳酸钠的情况下在存在或不存在适宜溶剂如甲醇或乙醇的情况下、在升高的温度，例如30℃至100℃或反应混合物的回流温度(在存在溶剂时)下进行反应，得到其中Ar的定义如刚才所述并且alk是氢或优选地是脂族取代基，优选地是C1-C7-烷基，如甲基、或未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，如苄基的相应的式XIII的咪唑，
然后，首先将其与锂化试剂，例如丁基锂在适宜的溶剂例如醚如四氢呋喃中在低温如-50至-80℃下进行反应，然后将其与N，N-二甲基甲酰胺进行反应，优选地在刚才所述的溶剂中和-80℃至室温的优选温度下进行反应，得到相应的式IX的化合物来进行制备的。或者，式XIII的化合物可以由上述式XII的化合物通过将其在存在氰化钠的情况下与甲苯磺酰基甲基异氰化物在存在或不存在适宜溶剂如甲醇或乙醇的情况下在0至50℃，例如室温的优选温度下进行反应，然后将所得的4，5-二氢_唑衍生物与氨或适宜的(尤其是C1-C7-烷基，优选甲基或未取代或取代的苯基-C1-C7-烷基，如未取代或取代的苄基)胺在升高的温度例如30℃至回流温度，例如100℃至140℃的温度下在适宜的溶剂如甲苯或二甲苯中进行反应，从而得到相应的式XIII的化合物来进行制备。
其中R2是5-(未取代或取代的芳基)-噻唑-2-基的式IX的化合物可以通过将2-卤代噻唑，如2-溴噻唑在常规偶联条件下进行反应来制备，例如可以将其与(未取代或(尤其是2-)-取代的芳基)硼酸在存在复合体催化剂(例如Pd(OAc)2)和三苯基膦的情况下在适宜的溶剂如甲苯和/或醇，例如乙醇中、优选地在升高的温度例如50℃至该反应混合物的回流温度，优选约100℃下进行反应来制备，或者可以将其与相应的(未取代或取代的芳基)碘化物(首先用Zn，然后用Pd(OAc)在存在三苯基膦的情况下进行处理)进行反应；然后将所得的2-(未取代或取代的芳基)-取代的噻唑首先与锂化试剂，如二异丙基氨基锂在适宜的溶剂如醚，例如四氢呋喃中、在低温例如-80至-50℃下进行反应，然后将其与N-甲酰基-吗啉在相同的条件下进行反应，从而得到相应的式IX的化合物。或者，可以将(未取代或取代的)芳基-硫代氨基甲酸酯与2-氯-丙二醛(propandial)在存在三氯化磷(phosphortrichloride)的情况下进行反应，从而得到相应的式IX的5-(未取代或取代的芳基)-噻唑-5-甲醛(见例如Chem.Ber.97，1986(1964)。
其中R2是(未取代或取代的芳基)-环丙-2-基的式IX的化合物可以与实施例C1相似地根据Tetrahedron Lett.42，6447(1986)的方法由相应的(未取代或取代的芳基)-2-丙烯醛代替实施例C1中所用的反式-肉桂醛开始来进行制备。
式IV的化合物可以根据本领域已知的方法或者与这相似的方法来进行制备；例如，首先将上面所定义的式II的化合物与碱金属氰化物，尤其是KCN在适宜的溶剂，例如水和N，N-二-低级烷基-烷酰胺，如二甲基甲酰胺的混合物中进行反应，得到相应的其中R1和R2的定义如式I化合物中所述的式XIV的化合物，
将该化合物还原，优选地用复合氢化物，如硼氢化钠在存在CoCl2的情况下在适宜的溶剂如醇例如乙醇中、在0至50℃，例如约室温的优选温度下进行还原(见例如Chem.Commun.(1999)，第2333页)。
式III、V和VI以及VIII、X的起始材料以及其它起始材料在现有技术中是已知的，可以通过商业途径获得和/或可以根据现有技术中已知的方法或者与之相似的方法来进行制备。
本发明还涉及其中用在所说方法任何阶段以中间体形式获得的化合物作为起始材料并进行其余处理步骤、或者其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式，例如被保护形式或者盐的形式被使用、或者在所说的处理条件下制得用本发明的方法获得的化合物并进一步就地对其进行处理的这些形式的方法。在本发明的方法中，优选使用可以产生开始所述的十分有价值的式I化合物的那些起始材料。特别优选与实施例中所提到的相类似的反应条件和制造方法。本发明还涉及上下文所述的可用于合成式I化合物的新的起始材料。
实施例 用下面的实施例来对本发明进行非限制性说明 缩写 [α]20D旋转方向 Et 乙基 ESI 电喷射离子化 醚乙醚 LDA 二异丙基氨基锂 m.p. 熔点(℃) Me甲基 Me2 二甲基 Me3 三甲基 MS质谱 Phe 苯基 THF 四氢呋喃 TosMIC甲苯磺酰基甲基异氰化物 实施例A1(+)-顺式-5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 将5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮(1.6g，7.4mmol)和哌啶(3.7ml)的溶液加热至85℃并将其搅拌5小时。然后，将该反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。将残余物用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯/乙醇/浓NH3水(9∶1∶0.1)进行洗脱，得到油状物形式的外消旋的标题化合物(0.8g)。将该反应混合物在Chiralcel OD-H(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton USA；一种多糖型手性固定相)上用正己烷和异丙醇19∶1进行拆分。将其(+)-对映异构体的盐酸盐用异丙醇/乙醚进行结晶，m.p.143-147℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
起始材料的制备如下 5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮的制备 a)将3，4-二甲基-苯甲醛(1.0g，7.45mmol)(Aldrich)和33％甲胺的乙醇溶液(1.3ml)的混合物在室温下搅拌60分钟并将其真空蒸发，得到(3，4-二甲基-亚苄基)-甲基-胺(1.08g)。
b)将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(4.0g，22.3mmol)(Aldrich)在冷却下(内部温度低于30℃)缓慢加入到活性锌粉(相继用2M盐酸、水、乙醇和无水乙醚进行洗涤)(1.9g)和无水THF(15ml)中。在将其在室温下搅拌30分钟后，缓慢向其中加入(3，4-二甲基-亚苄基)-甲基-胺(1.08g，7.40mmol)在THF(4ml)中的溶液。在90分钟后，在用冰冷却的情况下向其中加入饱和NH4Cl溶液(5ml)并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯进行洗脱，得到黄色粉末形式的标题化合物，m.p.180-184℃，C14H17NO的MS(ESI)MH+m/z216。
与实施例A1相似地制备下列式I的化合物 实施例A2(-)-顺式-5-(3，4-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.138-142℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
实施例A3(+)-顺式-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.184-190℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
实施例A4(-)-顺式-5-(3，5-二甲基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.172-180℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C19H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 301。
实施例A5(+)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.208-210℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H30N2O的MS(ESI)MH+m/z 327。
实施例A6(-)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.234-238℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C21H30N2O的MS(ESI)MH+m/z 327。
实施例A7(-)-顺式-5-(4-溴-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.55-58℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C17H23BrN2O的MS(ESI)MH+m/z 351/353。
实施例A8至A68 就吡咯烷酮环上的取代基R2和(R3R4N)-CH2-而言为顺式形式的下列式(A)的化合物是用这里所述的方法，尤其是前面实施例所述的方法制备的
这些化合物中的任何化合物都是异构体的混合物或者纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。在已经对这些化合物进行了具体描述的情况中，在这里意味着其是之前没有提及的异构体或异构体混合物。
实施例B1(±)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-2-酮 将1-甲基-3-亚甲基-5-苯乙烯基-吡咯烷-2-酮(106mg，0.5mmol)和哌啶(0.3ml)的溶液加热至85℃并将其搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。将残余物用硅胶薄层色谱进行纯化(乙酸乙酯/乙醇/浓NH3水9∶1∶0.1)，得到油状物形式的标题化合物(20mg)。C19H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 299。
起始材料的制备如下 1-甲基-3-亚甲基-5-苯乙烯基-吡咯烷-2-酮的制备 a)将3-苯基-丙烯醛(1.0g，7.56mmol)(Aldrich)和40％甲胺水溶液(1.3ml)的混合物在85℃下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温并用乙醚对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，得到甲基-(3-苯基-亚-2-丙烯基)-胺(1.05g)。
b)在冷却下(内部温度低于30℃)，将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(1.85g，10.3mmol)缓慢加入到活性锌粉(0.9g)和无水THF(20ml)的混合物中。将其在室温下搅拌30分钟后，向其中缓慢加入甲基-(3-苯基-亚-2-丙烯基)-胺(0.50g，3.44mmol)在THF(20ml)中的溶液。在60分钟后，在冰冷却的情况下向其中加入饱和NH4Cl溶液(2ml)并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯2∶1进行洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物，C14H15NO的MS(ESI)MH+m/z 214。
与实施例B1相似地制备下列式I的化合物 实施例B2(±)-顺式-1-甲基-5-(E)-1-甲基-2-苯基-乙烯基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C20H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 313。
实施例B3(±)-顺式-5-[(E)-2-(2-氯-苯基)-1-甲基-乙烯基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C20H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 347/349。
实施例C11-甲基-5-(2-苯基-环丙基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 将1-甲基-3-亚甲基-5-(2-苯基-环丙基)-吡咯烷-2-酮(65mg，0.29mmol)在哌啶(0.3ml)中的溶液加热至65℃C并将其搅拌5小时。将该反应混合物冷却并对其进行蒸发。将粗品用薄层色谱进行纯化(乙酸乙酯/乙醇/浓氨水，90∶10∶1)，得到无色油状物形式的标题产物。[α]22D负(c＝0.25，在甲醇中)。C20H28N2O的MS(ESI)MH+m/z 313。
起始材料的制备如下 1-甲基-3-亚甲基-5-(2-苯基-环丙基)-吡咯烷-2-酮的制备 a)将2-苯基-环丙烷甲醛(470mg，3.21mmol)[例如根据Mori，Atsunori；Arai，Isao；Yamamoto，Hisashi；Nakai，Hisao；Arai，Yoshinobu，Tetrahedron 42，6447(1986)。使用纯手性保护基团进行的不对称Simmons-Smith反应(Asymmetric Simmons-Smith reactions usinghomochiral protecting groups)制得的]和40％甲胺水溶液(5.6ml)的混合物在80℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，得到油状物形式的甲基-[1-(2-苯基-环丙基)-亚甲基]-胺。
b)在冷却下(内部温度低于30℃)，将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(1.7g，9.6mmol)缓慢加入到活性锌粉(0.8g)和无水THF(5ml)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌60分钟。将该反应混合物保持在室温下，向其中滴加甲基-[1-(2-苯基-环丙基)-亚甲基]-胺(5.1g，3.2mmol)在THF(5ml)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟，随后用饱和氯化铵溶液终止反应并用乙醚对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/丙酮80∶20对其进行洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物，C15H17NO的MS(ESI)MH+m/z 228。
与实施例C1相似地制备下列式I的化合物 实施例C25-[2-(2-氯-苯基)-环丙基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.87-90℃，[α]20D负(c＝0.35，甲醇)。C20H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z347/349。
实施例D1(+)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 将1-甲基-3-亚甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮(1.6g，7.1mmol)和3.6ml哌啶的溶液加热至85℃并将其搅拌90分钟。将该反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。将残余物用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯/乙醇/浓NH3水(9∶1∶0.1)进行洗脱，得到油状物形式的外消旋的标题化合物(510mg)。在Chiralpak AD(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；手性固定相)上用正己烷和乙醇19∶1对该外消旋混合物进行拆分。将(+)-对映异构体的盐酸盐用异丙醇/乙醚进行结晶，m.p.163-167℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
起始材料的制备如下 1-甲基-3-亚甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮的制备 a)在-60℃下，在氩气下将49.8ml n-BuLi在己烷中的溶液(1.6M)加入到1-乙炔基-3-甲基-苯(10.0g，36.2mmol)在无水THF(90ml)中的溶液中。在-60℃下1小时后，向其中加入吗啉4-甲醛(4.6g，39.8mmol)。将该反应混合物用冰/稀HCl溶液(30ml)终止反应并用乙醚对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯10∶1进行洗脱，得到黄色液体形式的间-甲苯基-丙炔醛。
b)将间-甲苯基-丙炔醛(3.8g，26.4mmol)和33％甲胺的乙醇溶液(100ml)的混合物在室温下搅拌45分钟，在将其真空蒸发后，得到甲基-[3-间-甲苯基-亚丙-2-炔-(E)-基]-胺(3.8g)。
c)在冷却下，将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(13.0g，72.7mmol)缓慢加入到活性锌粉和无水THF(18ml)的混合物中，从而使得其反应温度保持在低于30℃的温度上。在将该混合物在室温下搅拌20分钟后，缓慢向其中加入甲基-[3-间-甲苯基-亚丙-2-炔-(E)-基]-胺(3.8g，24.2mmol)在THF(4ml)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌90分钟后，在用冰冷却的情况下向其中加入饱和NH4Cl溶液(2ml)，然后向其中加入乙酸乙酯(2ml)。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯2∶1进行洗脱，得到黄色液体形式的标题化合物。C15H15NO的MS(ESI)MH+m/z 226。
与实施例D1相似地制备下列式I的化合物 实施例D2(-)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.169-172℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
实施例D3(+)-顺式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.197-201℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H24N2O的MS(ESI)MH+m/z 297。
实施例D4(-)-顺式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.199-203℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C19H24N2O的MS(ESI)MH+m/z 297。
实施例D5(+)-顺式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.166-169℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C19H23ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 331/333。
实施例D6(-)-顺式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.160-165℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C19H23ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 331/333 实施例D7(+)-顺式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]乙酰胺盐酸盐 m.p.135-140℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H27N3O2的MS(ESI)MH+m/z 354。
实施例D8(+)-顺式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 [α]20D正(c＝0.25，HCl 1M)。C22H27N3O的MS(ESI)MH+m/z 350。
实施例D9(+)-顺式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.217-222℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C21H24N2O2的MS(ESI)MH+m/z 337。
实施例D10至D60 就吡咯烷酮环上的取代基R2*-C≡C-和(R3R4N)-CH2-而言为顺式形式的下列式(D)的化合物是用这里所述的方法，尤其是前面实施例中所述的方法制备的
这些化合物中的任何化合物都是异构体的混合物或者纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。在已经对这些化合物进行了具体描述的情况中，在这里意味着其是之前没有提及的异构体或异构体混合物。
实施例E1(+)-顺式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 将5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮(4.1g，15.1mmol)和4.0ml哌啶的溶液加热至65℃并将其搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。将该残余物用乙醚进行结晶，得到外消旋的标题化合物，m.p.69-71℃。在Chiralcel OD-H(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；基于多糖的手性固定相)上用正己烷和异丙醇19∶1对该反应混合物进行拆分。[α]27D正(c0.5，甲醇)。C15H21BrN2OS的MS(ESI)MH+m/z 357/359。
a)将5-溴-噻吩-2-甲醛(Aldrich)(4.0g，21.0mmol)和40％甲胺水溶液(3.7ml)的混合物在80℃下搅拌60分钟。将该反应混合物冷却至室温并用乙醚对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，得到(5-溴-噻吩-2-基亚甲基)-甲基-胺。
b)在冷却下(内部温度低于30℃)，将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(10.3g，57.3mmol)缓慢加入到活性锌粉(5.0g)和无水THF(35ml)的混合物中。在将该混合物在室温下搅拌60分钟后，缓慢向其中加入(5-溴-噻吩-2-基亚甲基)-甲基-胺(3.9g，19.1mmol)在THF(8ml)中的溶液。在60分钟后，在用冰冷却的情况下向其中加入饱和NH4Cl溶液(10ml)并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯2∶1进行洗脱，得到5-(5-溴噻吩-2-基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮，m.p.177-180℃。
实施例E2(-)-顺式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 标题化合物是与前面的实施例相似地进行制备的[α]26D负(c0.5，甲醇)。C15H21BrN2OS的MS(ESI)MH+m/z 357/359。
实施例E3(+)-顺式-5-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 将(+)-顺式-5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(1.0g，2.80mmol)、2-氯苯硼酸(657mg，4.2mmol)(Aldrich)、2M Na2CO3水溶液(4.0ml)和乙醇(2ml)在甲苯(15ml)中的溶液脱气并用氩气对其进行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(19mg)和三苯基膦(73mg)。将该混合物在100℃下搅拌2小时。在加入木炭后，对该混合物进行过滤并用乙酸乙酯对滤液进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)进行洗脱，得到标题化合物(0.9g)，m.p.73-75℃，[α]20D正(c0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z 311。
与实施例E3相似地制备下列式I的化合物 实施例E4(-)-顺式-5-[5-(2-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.168-172℃，[α]20D负(c0.5，HCl 1M)。C20H26N2O的MS(ESI)MH+m/z311。
实施例E5(+)-顺式-5-[(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.179-181℃，[α]23D正(c0.25，HCl 1M)。C21H24Cl2N2OS的MS(ESI)MH+m/z 423/425。
实施例E6(-)-顺式-5-[(3，5-二氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.179-181℃，[α]26D负(c0.25，甲醇)。C21H24Cl2N2OS的MS(ESI)MH+m/z 423/425。
实施例E7(+)-顺式-5-[(2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基-甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.238-239℃，[α]22D正(c0.25，水)。C23H30N2O3S的MS(ESI)MH+m/z415。
实施例E8(-)-顺式-5-[2，4-二甲氧基-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.240-241℃，[α]22D负(c0.25，水)。C23H30N2O3S的MS(ESI)MH+m/z415。
实施例E9(+)-顺式-5-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.162-163℃，[α]23D正(c0.25，HCl 1M)。C21H25ClN2OS的MS(ESI)MH+m/z 389/391。
实施例E10(-)-顺式-5-[5-(3-氯-苯基)-噻吩-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.155-158℃，[α]23D负(c0.28，HCl 1M)。C21H25ClN2OS的MS(ESI)MH+m/z 389/391。
实施例E11至E20 就吡咯烷酮环上的取代基5-R2**-噻吩-2-基和1-哌啶基甲基而言为顺式形式的下列式(E-I)的化合物是根据这里所述的方法，尤其是前面实施例所述的方法制备的
这些化合物中的任何化合物都是异构体的混合物或者纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。在已经对这些化合物进行了具体描述的情况中，在这里意味着其是之前没有提及的异构体或异构体混合物。
实施例E42至E44 就吡咯烷酮环上的取代基4-R2**-噻吩-2-基和1-哌啶基甲基而言为顺式形式的下列式(E-H)的化合物是根据这里所述的方法，尤其是前面实施例中所述的方法制备的
这些化合物中的任何一种都是异构体的混合物或纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。
实施例F1(+)-顺式-5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 将5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮(1.6g，5.2mmol)和哌啶(2.1ml)的溶液加热至75℃并将其搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并将其真空蒸发。将残余物用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯/乙醇/浓NH3水(9∶1∶0.1)进行洗脱，得到油状物形式的外消旋的标题化合物(1.48g)。在Chiralpak AS(Daicel Chiral Technologies，Inc.，Exton，USA；手性固定相)上用正己烷和异丙醇3∶1对该反应混合物进行拆分。将(+)-对映异构体形式的盐酸盐用异丙醇/乙醚进行结晶，m.p.178-183℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C20H24ClN3OS的MS(ESI)MH+m/z 390/392。
起始材料的制备如下 5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮的制备 a)将2-溴-噻唑(3.5g，21.3mmol)、2-氯苯硼酸(4.2g，26.8mmol)、2MNa2CO3水溶液(20ml)和乙醇(7ml)在甲苯(50ml)中的溶液脱气并用氩气进行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(145mg)和三苯基膦(565mg)。将该混合物在100℃下搅拌4小时。在加入木炭后，将该混合物过滤并将滤液用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)进行洗脱，得到2-(2-氯-苯基)-噻唑(3.4g)。
b)将2M LDA在THF中的溶液(13.9ml，27.8mmol)在-70℃下在氩气下加入到2-(2-氯-苯基)-噻唑(4.2g，21.5mmol)在无水THF(160ml)中的溶液中并将其在-65℃下搅拌30分钟。随后，向其中滴加吗啉-4-甲醛(3.2g，27.8mmol)并在-65℃下对其进行搅拌。4小时后，将该混合物用在1M HCl中的冰终止反应并用乙醚对该混合物进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。将残余物用环己烷进行结晶，得到2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲醛(3.25g)，m.p.95-97℃。
c)将2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲醛(1.0g，4.5mmol)和40％甲胺水溶液(0.8ml)的混合物在80℃下搅拌45分钟。将该反应混合物冷却至室温并用乙醚对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发，得到[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基亚甲基]-甲基-胺(1.0g)，m.p.81-83℃。
d)在冷却下(内部温度低于30℃)，将2-溴甲基-丙烯酸甲酯(4.1g，22.9mmol)缓慢加入到活性锌粉和无水THF(20ml)的混合物中。在将该混合物在室温下搅拌1小时后，缓慢向其中加入[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基亚甲基]-甲基-胺(1.8g，7.6mmol)在THF(10ml)中的溶液。在30分钟后，将该反应混合物用饱和NH4Cl溶液(15ml)终止反应并用乙酸乙酯对其进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯进行洗脱，得到外消旋的标题化合物(2.55g)，m.p.96-105℃。
与实施例F1相似地制备下列式I的化合物 实施例F2(-)-顺式-5-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.171-176℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C20H24ClN3OS的MS(ESI)MH+m/z 390/392。
实施例F3(+)-顺式-5-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.215-220℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C18H22ClN3OS2的MS(ESI)MH+m/z 396/398。
实施例F4(-)-顺式-5-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.207-210℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C18H22ClN3OS2的MS(ESI)MH+m/z 396/398。
实施例F5(+)-顺式-5-(2-苯并[1，2，5]_二唑-5-基)-噻唑-5-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.129-135℃，[α]20D正(c＝0.5，HCl 1M)。C18H23N5O2S的MS(ESI)MH+m/z 398。
实施例F6(-)-顺式-5-(2-苯并[1，2，5]_二唑-5-基)-噻唑-5-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.123-129℃，[α]20D负(c＝0.5，HCl 1M)。C18H23N5O2S的MS(ESI)MH+m/z 398。
实施例F7至F28 就吡咯烷酮环上的取代基5-R2***-噻唑-2-基和1-哌啶基甲基而言为顺式形式的下列式(F)的化合物是根据这里所述的方法，尤其是前面实施例所述的方法制备的
这些化合物中的任何化合物都是异构体的混合物或者纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。在已经对这些化合物进行了具体描述的情况中，在这里意味着其是之前没有提及的异构体或异构体混合物。
实施例G1(±)-顺式-5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 将哌啶(560μl，5.6mmol)和5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮(440mg，1.4mmol)的混合物在65℃下加热24小时。对该混合物进行蒸发并将残余物(353mg)用薄层色谱进行纯化(AcOEt/EtOH/NH3，9∶1∶0.1)，得到38.2mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z 397。
起始材料的制备如下 5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮的制备 a)将5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.5g，6.3mmol)在乙醇(10ml)和33％甲胺的乙醇溶液(4ml，31.7mmol)中的混合物加热回流8小时。对该混合物进行蒸发并将残余物用乙醚进行结晶，得到[1-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-亚甲-(E)-基]-甲基-胺(1.34g)。
b)将位于无水THF(3ml)中的2-溴甲基-丙烯酸甲酯(2.96g，16.5mmol)加入到活性锌粉在无水THF(3ml)中的混悬液中。将加料的速率维持在该反应的反应温度不超过30℃的水平上。将该混合物在室温下再搅拌1小时。向该锌试剂中缓慢加入溶解于THF(3ml)中的[1-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-亚甲-(E)-基]甲基-胺(1.3g，5.5mmol)。在60分钟后，在用冰进行冷却的情况下向其中加入饱和NH4Cl溶液(3.5ml)并用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将有机相干燥并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用CH2Cl2/MeOH 95∶5进行洗脱，得到440mg标题化合物。
c)咪唑系统的一般合成法(方法A)(1-甲基咪唑衍生物) 5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑 (i)将位于乙醇(67ml)中的40％甲胺水溶液(4.14g，53.28mmol)缓慢加入到胡椒醛(5g，33.3mmol)在乙醇(33ml)中的溶液中。将该反应混合物在83℃下加热16小时。对该溶液进行蒸发并将残余物用二氯甲烷进行萃取。将有机相用硫酸镁进行干燥。将有机层蒸发，得到[1-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-亚甲-(E)-基]-甲基-胺(4.98g)粗品，其可直接用于下一步。
(ii)将碳酸钾(8.4g，60.8mmol)加入到TosMIC(11.9g，60.8mmol)和[1-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-亚甲-(E)-基]-甲基-胺(4.9g，30.4mmol)的乳液中。将该混悬液在室温下搅拌30分钟，然后将其加热回流16小时。对该溶液进行蒸发并将残余物吸收于二氯甲烷中，用盐水进行洗涤并用硫酸镁对其进行干燥。通过用硅胶色谱进行处理来对该粗品进行部分纯化，用CH2Cl2/MeOH 92∶2进行洗脱，在用乙醚重结晶后得到2.9g标题化合物。
(iii)5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛 在-78℃下，将1.6N正丁基锂在THF中的溶液(13.5ml，21.5mmol)缓慢加入到5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑(2.9g，14.3mmol)在THF(30ml)中的溶液中。然后，将该红色溶液搅拌1.5小时，其后，向其中加入DMF(1.15g，15.8mmol)。使该溶液加温至室温并将其搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙醚。将有机相首先用1M HCl，然后用饱和NaHCO3溶液进行洗涤。将该粗品用乙醚进行结晶，得到1.46g标题化合物。
用类似的方式制备下列式I的化合物 实施例G2(±)-顺式-5-[5-(2-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 387.1 实施例G3(±)-顺式-5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+-哌啶m/z 388.3 实施例G4(±)-顺式-5-(4-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 473.6 实施例G5(±)-顺式-5-[1-苄基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 463.6 实施例G6(±)-顺式-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+m/z 523.5 实施例G7(±)-顺式-5-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 MS(ESI)MH+-哌啶m/z 434.1 二取代的咪唑的制备如下所述 实施例G8(±)-顺式-5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 一次将所有的甲酸铵(29.4mg，0.465mmol)都加入到钯披炭(109mg)和(3RS，5SR)-5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(44mg，0.093mmol)在甲醇(1ml)中的混悬液中。将所得的混合物在回流下加热1小时，冷却至室温并用Hyflo(硅藻土；Celite Corporation，Lompoc，USA)对其进行过滤。将滤液的残余物用硅胶色谱进行纯化，用CH2Cl2/EtOH/NH4OH 92∶8∶1)进行洗脱，得到9.2mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z＝383.1 起始材料是与实施例G1中的5-(5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-亚甲基-吡咯烷-2-酮相似地进行制备的，但是以5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑(其制备如下所述)作为原料 a)咪唑系统的一般合成法(方法B)(例如1-苄基咪唑衍生物) (i)5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑 将NaCN(180mg，3.7mmol)加入到胡椒醛(5.5g，36.6mmol)和TosMIC(7g，35.9mmol)在乙醇(100ml)中的混悬液中并将所得的混合物在室温下搅拌15分钟。通过蒸发除去溶剂并将残余物用己烷/乙醚(1∶1)的混合物进行洗涤。将干燥的淡棕色粉末形式的5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-_唑(7.5g)与苄胺(9.3g，87mmol)一起在二甲苯(108ml)中进行混合并将其在137℃下加热16小时。除去二甲苯并用色谱法对该残余物进行纯化(乙醚/EtOH 99∶1)，得到4-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-苄基-1H-咪唑(2.5g)。
实施例G9(±)-顺式-1-甲基-5-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 该化合物是用相似的方式由(3RS，5SR)-5-[1-苄基-4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮开始来进行制备的。
MS(ESI)MH+m/z＝339.2 实施例G10(±)-顺式-5-[4-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 将三氟乙酸(1.31ml，17mmol)加入到(3RS，5SR)-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(177mg，0.34mmol)在茴香醚(1.8ml)中的溶液中。将该溶液在90℃下搅拌24小时，其后，再向其中加入一份三氟乙酸(0.5ml)。将该反应再搅拌3小时。对该混合物进行蒸发并将残余物用饱和碳酸钠溶液进行处理，然后用二氯甲烷对其进行萃取。将有机层干燥并对其进行蒸发，得到589mg粗品，用硅胶色谱对其进行纯化，用CH2Cl2/EtOH/NH4OH 92∶8∶1进行洗脱，得到26mg所需的化合物。MS(ESI)MH+m/z 373.2 (3RS，5SR)-5-[4-(2-氯-苯基)-1-(2，4-二甲氧基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮的制备与实施例G8中的(3RS，5SR)-5-(5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-苄基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮相似。用2-氯苯甲醛代替胡椒醛。
实施例G11(+)-顺式-5-[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 该化合物是用相似的方式由(3RS，5SR)-5-[1-(2，4-二甲氧基-苄基)-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮开始来进行制备的。MS(ESI)MH+m/z 369.0 实施例H1(+)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐 将(+)-顺式-5-(4-溴-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮(实施例A7)(100mg，0.28mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(81mg，0.43mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.4ml)和乙醇(0.15ml)在甲苯(3ml)中的溶液脱气并用氩气进行充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(2mg)和三苯基膦(7.5mg)。将该混合物在100℃下搅拌2小时。在加入木炭后，对该混合物进行过滤并将滤液用乙酸乙酯进行萃取。将有机相用硫酸钠干燥并对其进行蒸发。用硅胶色谱进行处理，用乙酸乙酯/乙醇/浓NH3水(9∶1∶0.1)进行洗脱，得到标题化合物(50mg)，m.p.134-140℃。C24H27F3N2O的MS(ESI)MH+m/z 417。
与实施例H1相似地制备下列式H的化合物 实施例H2(+)-顺式-5-(2’-氯-联苯-4-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.134-139℃。C23H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 383/385。[α]20D正(c1.0，水)。
实施例H3(-)-顺式-5-(2’-氯-联苯-4-基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮盐酸盐 m.p.130-135℃。C23H27ClN2O的MS(ESI)MH+m/z 383/385，[α]20D负(c1.0，水)。
实施例H4顺式-5-(2’，6’-二氯-联苯-4基-)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C23H26Cl2N2O的MS(ESI)MH+m/z 417/419。
实施例H5顺式-5-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 m.p.110-112℃。C24H28N2O3的MS(ESI)MH+m/z 393。
实施例H6顺式-5-(4-苯并[1，2，5]_二唑-5-基-苯基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮 C23H26N4O2的MS(ESI)MH+m/z 391。
实施例H7至H36 就吡咯烷酮环上的取代基5-R2***-Phe和3-(1-哌啶基或4-吗啉基)-CH2-而言为顺式形式的下列式(H)的化合物是根据这里所述的方法，尤其是前面实施例所述的方法制备的
这些化合物中的任何化合物都是异构体的混合物或者纯对映异构体(尤其是在上述试验系统中激动剂活性最强的异构体)。在已经对这些化合物进行了具体描述的情况中，在这里意味着其是之前没有提及的异构体或异构体混合物。
权利要求
1.式I的化合物，
其中
R1是氢或未取代或取代的低级烷基，
R2是未取代或取代的芳基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的烷基、取代的链烯基或未取代或取代的炔基，
R3和R4彼此独立地是未取代或取代的烷基，或
R3和R4和相邻的氮一起形成未取代或取代的杂环，并且
n是1或2。
2.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R2是未取代或被一个或多个，尤其是最多三个取代基所取代的苯基，所说的取代基独立地选自C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基、未取代的、被卤素和/或C1-C7-烷氧基取代的苯基-或萘基-C1-C7-烷基、苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基优选存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分结合的键的对位并且是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自下列的取代基所取代C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、苯氧基、C1-C7-烷硫基、硝基、氰基、卤素和与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；羟基；羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、C1-C7-烷酰氧基、卤素、卤代-C1-C7烷基，如三氟甲基；硝基；氨基；N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、羧基；C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基、氨磺酰基；C1-C7-烷基磺酰基、与苯基或萘基环中的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个独立地选自卤素和C1-C7-烷基的部分所取代，例如吡咯烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基和苯并噻唑基；
取代的C3-C8-环烷基，其优选在除与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的环碳原子之外的环碳原子上被未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个独立地选自刚才关于取代的苯基R2所述的取代基取代的苯基所取代，尤其是被苯基或卤代苯基，如氟-、氯-或溴-苯基所取代；具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，如未取代或取代的选自吡咯烷基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基的部分，从而所说的杂环基未被取代或被最多三个独立地选自下列的基团所取代卤素、C1-C7-烷基；未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基，它们均具有最多三个独立地选自下列的取代基C1-C7-烷基、未取代或在苯环上被最多三个卤素取代基取代的苯基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷氧基、氰基；硝基；与苯环中的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；未取代或取代的苯基-C1-C7烷基，其中所说的取代基是最多三个独立地选自卤素如氯和C1-C7-烷氧基如甲氧基的取代基；和具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基，并且其是未取代的或被最多三个独立地选自卤素和C1-C7-烷基的部分所取代；取代的C1-C7-烷基，优选C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、羟基、羟基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基，如N，N-二(乙基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的选自吡啶基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的杂环基；未取代或取代的C1-C7-链烯基，优选C2-C4-链烯基，尤其是乙烯基，其被未取代或具有最多三个卤素取代基的苯基在末端取代并在1-位携带氢或C1-C7-烷基；从而使得其双键就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮环而言为顺，反-或优选地为反式-并且最优选地为顺式-构型；或未取代或取代的C2-C4-炔基，尤其是乙炔基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代(尤其是被末端取代)，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、羟基-C1-C7-烷基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基，以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；或者被具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基所取代，所说的杂环基是未取代的或被最多三个独立地选自卤素和C1-C7-烷基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基；
R3和R4是C1-C7-烷基，优选乙基，或者和与其结合的氮一起形成具有3至10个环原子(包括所说的与其结合的氮)的环，更优选地是N-哌啶基(十分优选)、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且
n是2或优选地是1。
3.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是甲基；
R2是未取代或被一个或多个，尤其是最多三个取代基取代的苯基，所说的取代基独立地选自C1-C7-烷基；C1-C7烷氧基；C3-C8-环烷基、苯基或(1-或2-)萘基，其中的苯基或萘基优选存在于所述取代的苯基用于同分子的剩余部分结合的键的对位并且是未取代的或被一个或多个，尤其是最多三个选自下列的取代基所取代卤素、与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；吡咯烷基和噻吩基，优选位于其作为取代基连接到其上的苯基的4-位上，C3-C8-环烷基，尤其是环戊基、环己基或优选地是环丙基，其优选在除与式I中的中央吡咯烷酮环相结合的环碳原子之外的环碳原子上、尤其是在2-位上被苯基或卤代苯基所取代；
咪唑基、噻吩基或噻唑基，它们各自是未取代的或被最多三个独立地选自未取代或取代的苯基或未取代或取代的萘基的部分所取代，其中，如果苯基或萘基被取代，则在各种情况中其具有最多三个独立地选自下列的取代基C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤素、卤代-C1-C7-烷基、氰基、硝基、与苯环中的两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝、噻吩基、卤代-噻吩基和喹啉基；
未取代或取代的乙烯基，其被未取代或具有最多三个卤素取代基的苯基在末端取代并在1-位携带氢或C1-C7-烷基；从而使得其双键就末端取代基和式I中的中央吡咯烷酮环而言为顺，反-或优选地为反式-并且最优选地为顺式-构型；或
未取代或取代的乙炔基，其被未取代或取代的苯基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素、C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷基、羟基、羟基-C1-C7-烷基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基以及与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和N-S-N＝；或者被具有5至7个环原子的不饱和、部分饱和或饱和的具有一至三个选自O、N(或NH)和S的杂原子的未取代或取代的杂环基或与苯环稠合的该类杂环基所取代，并且所说的杂环基是未取代的或被最多三个独立地选自卤素和C1-C7-烷基的部分所取代，尤其是吡啶-2-基或吡啶-3-基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噻唑基；
R3和R4和与其结合的氮一起形成N-哌啶基、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且
n是1。
4.如权利要求1所述的式I的化合物，其中
R1是C1-C7-烷基，尤其是甲基；
R2是C1-C7-烷基，优选C2-C4-烷基，其被未取代或取代的苯基或萘基所取代，其中所说的取代基，优选一个或多个，尤其是最多三个取代基独立地选自卤素、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基、羟基、羟基-C1-C7-烷基、硝基、氰基、氨基、N-单-或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、N-C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰氧基、C1-C7-烷酰基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、氨磺酰基、苯基；与芳基环中两个相邻碳原子相结合(从而和与其相结合的原子一起形成环)的二价配体，其中所说的二价配体选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CF2-O-、＝N-O-N＝和＝N-S-N＝；和未取代或取代的选自吡啶基、噻唑基、吲哚基、C1-C7-烷基-吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噻唑基，如2-苯并噻唑基的杂环基；
R3和R4和与其结合的氮一起形成一种具有4至8个环原子(包括所说的与其结合的氮)的环，更优选地是N-哌啶基(十分优选)、N-吡咯烷基或N-氮杂环庚烷基环；并且
n是1。
5.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自下表所示的式(D)的化合物
其为异构体混合物或单一异构体的形式。
6.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自
顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮；
顺式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
顺式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
顺式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺；
顺式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
顺式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-顺式-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-5-间-甲苯基乙炔基-吡咯烷-2-酮；
(+)-顺式-1-甲基-5-苯基乙炔基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-顺式-5-(2-氯-苯基乙炔基)-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-顺式-N-[2-(1-甲基-5-氧代-4-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-基乙炔基)-苯基]-乙酰胺；
(+)-顺式-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基乙炔基)-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮；
(+)-顺式-5-苯并呋喃-5-基乙炔基-1-甲基-3-哌啶-1-基甲基-吡咯烷-2-酮。
7.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自下表所示的式(E-I)的化合物和式(E-2)的化合物
或
其为异构体混合物的形式或单一异构体的形式。
8.如权利要求1所述的式I的化合物，其选自下表所示的式(F)的化合物
其为异构体混合物的形式或单一异构体的形式。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任意一项所述的式I的化合物和/或其可药用的盐以及可药用的稀释剂和/或载体。
10.用于对包括人在内的哺乳动物进行诊断或治疗处理，尤其是用作α-7-激动剂的如权利要求1至8中任意一项所述的式I的化合物和/或其可药用的盐。
11.如权利要求1至8中任意一项所述的式I的化合物和/或其可药用的盐用于制备治疗或预防其中α-7受体的活化起一定作用或者涉及α-7受体的活化和/或其中涉及α-7受体活性的疾病或病况的药物的应用。
12.一种制备如权利要求1所定义的式I的化合物和/或其可药用的盐的方法，
其中
(a)对于其中n是1且R1、R2、R3和R4具有权利要求1中式I的化合物所给出的含义的式I化合物的合成而言，将其中R1和R2的定义如权利要求1中式I的化合物所述的式II的亚甲基化合物或当存在成盐基团时该化合物的盐，
与式III的亚氨基化合物或其盐进行反应，
HN(R3R4)(III)
其中R3和R4具有权利要求1中关于式I化合物所示的含义；从而得到相应的式I的化合物和/或其可药用的盐；
或
(b)对于其中n是2且R1、R2、R3和R4具有权利要求1中式I的化合物所给出的含义的式I化合物的合成而言，将式IV的氨基化合物或其盐
其中R1、R2、R3和R4具有上下文中关于式I化合物所给出的含义，与下面的化合物进行反应
(i)为了形成未取代或取代的杂环NR3R4，将其与式(V)的化合物进行反应，
X-K-X (V)
其中X是一种离去基团，K是与式IV中的氨基一起形成所说的杂环NR3R4的未取代或取代的部分，或者
(ii)为了引入未取代或取代的烷基R3和R4，将其与式VI的化合物进行反应，
R3，4-X(VI)
其中R3，4是未取代或取代的烷基，X是一种离去基团，
从而得到相应的式I的化合物；
并且，如果需要的话，将式I的化合物转化成不同的式I的化合物、将所得的式I化合物的盐转化成游离化合物或不同的盐、将所得的游离的式I化合物转化成盐、和/或将所得的式I化合物的异构体混合物分离成单个的异构体。
13.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物的盐。
14.如权利要求1至8中任意一项所述的式(I)化合物的可药用的盐。
15.用作PET配体的如权利要求1至8中任意一项所述的式I的化合物和/或其可药用的盐。
全文摘要
本发明涉及其中R1、R2、R3、R4和n的定义如说明书中所述的式(I)的化合物、其制备方法、其作为药物的应用、在诊断中的应用、作为PET配体的应用以及包含该类化合物的药物组合物或诊断组合物。
文档编号C07D417/04GK1960971SQ200580017339
公开日2007年5月9日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年5月28日
发明者W·米勒, J·诺祖拉克, B·L·罗伊, D·费尔巴哈 申请人:诺瓦提斯公司