专利名称：：用作烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的新的三芳基衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的三芳基衍生物，它们被发现是烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。由于它们的药理学性质，所以本发明化合物可以用于治疗多种疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。
背景技术：
：内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种类型胆碱能受体发挥其生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)。众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域中，毒蕈碱样乙酰胆碱受体相比烟碱性乙酰胆碱受体在数量上占据优势，很多针对记忆相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂的合成。不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。几种疾病与胆碱能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。在文献中，根据对聚苯类的各种研究已知三苯基-胺并且其用作合成烯烃类的中间体化合物，例如参见MeinhardD,WegnerM,KipianiG,HearleyA,ReuterP,FischerS,Marti0,RiegerB:NewNickel(II)DiimineComplexesandtheControlofPolyethyleneMicrostructurebyCatalystDesignJournaloftheAmericanChemicalSociety2007129(29)9182-9191；MiuraY,MomokiΜ,NakatsujiΜ,TekiYStabIethioaminylradicalshavingfunctioaalgroups!generation,ESRspectra,isolation,χ-raycrystallographicanalyses,andmagneticcharacterizationofN-(arylthio)~4~(ethoxycarbonyl)-2,6-diarylphenylaminyls,N-(arylthio)-4-acetyl-2,6-diarylphenylaminyls,andN-(arylthio)-4-cyano~2,6-diarylphenylaminyls:.TournalofOrRanicChemistry199863(5)1555-1565；MiuraY,KurokawaS,NakatsujiΜ,AndoK,TekiY:Pyridyl-SubstitutedThioaminylStableFreeRadicalsIsolation,ESRSpectra,andMagneticCharacterizationJournalofOrRanicChemistry199863(23)8295-8303；MiuraY,NishiΤ,TekiY!IsolationandMagneticPropertiesofHeterocycIe-CarryingN-alkoxyarylaminylRadicalsTournalofOrRanicChemistry200368(26)10158-10161；DubovenkoZD,MamaevVP:Pyrimidines.72.Synthesisandsomepropertiesof5-amino-2-R-4,6-diphenylpyrimidinesandtheirreactionprodnctsKhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii1980(9)1278-1282；和OsisanyaRA,OluwadiyaJO:SynthesisofN-heterocyclesviachalconeepoxides.1.amino-andhydrazinopyrimidinesJournalofHeterocyclicChemistry198926(4)947-948。然而，尚未报道本发明的三芳基衍生物，也未暗示其作为烟碱性受体调节剂的活性。发明概述本发明致力于提供新的烟碱性受体调节剂，这些调节剂适用于治疗涉及胆碱能受体的疾病或障碍，特别是烟碱性乙酰胆碱α7受体亚型的疾病或障碍。本发明化合物也可以用作各种诊断方法中的诊断工具或监测试剂，特别是体内受体成像(神经成像)，并且它们可以被标记或未标记的形式被使用。在其第一方面，本发明提供式I的三芳基衍生物权利要求式I表示的三芳基衍生物其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并间二氧杂环戊烯基环；且R3、R4和R5如上文所定义；且R6表示氨基或硝基；然而，条件是并不是所有的R1、R2、R3、R4和R5都表示氢(即R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个不是氢)；如果R5表示卤素、甲氧基或氨基，则不是所有的R1、R2、R3和R4都表示氢；如果所有的X、Y和Z都表示CH，则R1和R2之一或R3和R4之一不表示氯，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢；且如果X和Z表示N，且R5表示氢，则R1和R2之一或R3和R4之一不表示甲氧基，条件是R1、R2、R3和R4中的其他两个表示氢。FPA00001219326300011.tif2.权利要求1的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中所有的X、Y和Z都表示CH。3.权利要求1的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH。4.权利要求1-3任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1Hj4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并_间二氧杂环戊烯基环，且R3、R4和R5如上文所定义。5.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1表示氢、卤素、羟基或烷氧基；且R2表示羟基、烷氧基或氨磺酰基。6.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并_间二氧杂环戊烯基环。7.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R3和R4彼此独立地表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。8.权利要求4的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R5表示氢、卤素、三氟甲基烷基或氨基。9.权利要求1-8任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R6表示氨基或硝基。10.权利要求1-9任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中R1表示氢；R2表示羟基或烷氧基；且R3和R4之一表示卤素，而R3和R4中的另外一个表示三氟甲基、三氟甲氧基或氰基；或R3和R4都表示卤素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基。11.权利要求1的三芳基衍生物，其为4-(2，4-二氯-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)_嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2，4-二氯-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；5'，2〃-二氟-4-甲氧基-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三联苯-2'-基胺；2'-氨基-5'，2〃-二氟-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三联苯-4-酚；4-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯-1，3-二酚；2-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-5-甲氧基-苯酚；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(1H-吲哚-5-基)-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺；4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-5-硝基-嘧啶；4_苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2_甲基-嘧啶-5-基胺；4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-5-基胺；4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-苯酚；.4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-6-(4-甲氧基-苯基)_嘧啶_2，5-二胺；.4-[2，5-二氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-苯酚；.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-哒嗪-4-基胺；.4-[5-氨基-6-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-4-基]-苯酚；.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基胺；.4-[4-氨基-5-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-苯酚;.3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-4-基胺；.5,2'-二氟-3-(1Η-吲哚-5-基)-4'-三氟甲基-联苯-2-基胺；或.2'-氨基-5'，2〃-二氟-4〃-三氟甲基-[1，1'；3'，1〃]三联苯-4-磺酰胺；其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。12.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，并且包含至少一种药学可接受的载体或稀释剂。13.权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐，用作药物。14.权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的加成盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或缓解包括人的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答。15.权利要求14的用途，其中对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答的疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习能力缺失，记忆缺失或功能障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷，注意力缺陷伴多动障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，GillesdelaTourette综合征，抑郁症，躁狂，躁狂抑郁，精神病，精神分裂症，强迫性障碍(OCD)，惊恐障碍，进食障碍，包括神经性厌食、贪食症和肥胖，发作性睡病，痛觉，AIDS-痴呆，老年性痴呆，周围神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，假性痴呆，Ganser综合征，月经前综合征，晚期黄体期综合征，慢性疲劳综合征，缄默症，拔毛癖，时差综合征，高血压，心律失常，平滑肌收缩障碍，包括抽搐性障碍，心绞痛，早产，惊厥，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难，内分泌系统障碍，包括甲状腺毒症和嗜铬细胞瘤，神经变性疾病，包括暂时性缺氧症和诱发的神经变性，疼痛，轻度，中度或重度疼痛，急性痛，慢性痛，复发性疼痛，神经性疼痛，偏头痛导致的疼痛，手术后疼痛，幻肢痛，神经性疼痛，慢性头痛，中枢性疼痛，与糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛或周围神经损伤相关的疼痛，炎症性障碍，包括炎性皮肤病、痤疮、酒渣鼻，Crohn病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎和腹泻，与终止使用成瘾物质导致的戒断症状相关的疾病，包括尼古丁戒断症状，阿片戒断症状，包括海洛因、可卡因和吗啡戒断症状，苯二氮杂$类戒断症状，包括类苯二氮杂革药物和酒精戒断症状。16.治疗、预防或缓解包括人的活的动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对烟碱性乙酰胆碱受体的调节有应答，该方法包括下列步骤对有此需要的这种活的动物体给予治疗有效量的权利要求1-11任一项的三芳基衍生物、其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐。全文摘要本发明涉及新的式I的三芳基衍生物，其立体异构体或其立体异构体的混合物，或其药学可接受的盐，其中所有的X、Y和Z都表示CH；或X、Y和Z中的一个或两个表示N，而X、Y和Z中的另外两个或一个表示CH；且R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地表示氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、氨基或氨磺酰基；或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚基环或苯并-间二氧杂环戊烯基环；且R3、R4和R5如上文所定义；且R6表示氨基或硝基，它们被发现是烟碱性乙酰胆碱受体调节剂。由于它们的药理学性质，所以本发明化合物可以用于治疗多种疾病或障碍，例如涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止所导致的戒断症状。文档编号C07D237/20GK101970406SQ200980108492公开日2011年2月9日申请日期2009年3月9日优先权日2008年3月11日发明者A·纳尔迪,D·彼得斯,J·K·克里斯丁森申请人:神经研究公司