专利名称：作为α-7烟碱乙酰胆碱受体配体的氮杂二环[2.2.1]庚烷化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及式I (包括la、lb、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α 7受体的配体、激动剂及部分激动剂且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍(affective disorder)及神经变性病症(neurodegenerative disorder)。
背景技术：
精神分裂症(schizophrenia)为严重精神病症，其影响约1%的人口。其进行性病程对精神及社交功能造成重大损伤且经常导致出现其它病理。经常出现家族性易感性，认为遗传及环境因素二者均很重要。据估计，仅在美国，该疾病每年的直接及间接费用即为数
百亿美元。精神分裂症患者的自杀风险增加(约10%终生风险)。其所有原因死亡率增加2. 5倍，从而使预期寿命降低20%。疾病的发作可引发一系列不健康的生活方式因素及行为，从而提高出现各种病症的风险并由此提高死亡风险。精神分裂症最常在青春期末期或成人期早期发作，且可在整个生命中复发。该疾病的特征在于三个独特的症状域的表现阳性、阴性及认知。精神病或阳性症状包括妄想、幻觉、思维障碍及偏执狂。阴性症状包括负性情感、社交退缩及兴趣缺失。认知功能障碍包括注意力、工作记忆及执行功能的缺陷。然而，尚未完全理解精神分裂症的病理生理学，大多数专家相信，其为多因素病症，其中生物、遗传及环境因素均有影响。当前大多数疗法均以多巴胺能系统为靶标且因此已有人提出，多巴胺能神经传递过度为精神分裂症中至少某些方面的基础。此理论由以下发现得到进一步证实可提高多巴胺含量的药物引发与该疾病中的阳性症状类似的精神病。同样，对精神分裂症患者脑的死后分析显示，D2多巴胺受体数量增加。尽管在过去十年间已弓I入对若干种其它神经递质受体有作用的较新抗精神病药物(称作非典型抗精神病药)，但所述药物仍均具有针对D2多巴胺受体的效能。当前使用的所有药物也具有重大限制。尽管所述药物一般在大多数患者中可降低阳性症状，但其对减轻常见且最常使人虚弱的阴性症状及认知缺陷几乎无作用。另外，抗精神病药物具有多种不期望的限制性副作用。烟碱为少数对认知功能具有正面效应的药物之一。许多精神分裂症患者吸烟；患者吸烟的比率为一般人群的2-4倍，且高达90%的已住院精神分裂症患者吸烟。此吸烟习惯已被称作一种自我给药形式。烟碱乙酰胆碱(nicotine acetylcholine)受体(nAChR)为五聚配体门控离子通道，其在中枢及周围神经系统中广泛表达。所述通道为快速脱敏的钙通道，其在开放时提高Ca++离子的细胞内浓度。尽管存在12种单个受体，但脑中最丰富的烟碱受体为α4β2及α7。已将α4β 2复合物确定为“高亲和性”烟碱位点。同五聚α 7受体选择性结合天然产物α-金环蛇毒素，从而使其可相对容易地定位及测量。α 7受体主要在皮质、海马及皮质下边缘区域表达且一般存在于突触前。a 7nAChR在涉及学习及记忆的区域中的定位促使使用敲除小鼠及药理学处理进行研究。其参与感觉门控、记忆及神经元可塑性。已显示α 7激动剂可提高神经递质在啮齿类动物中的释放，所述神经递质包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸盐及GABA。已显示选择性结合α 7受体的化合物(诸如α 7激动剂及部分激动剂)可在正常及老年动物中改善学习及记忆功能，逆转东莨菪碱(scopolamine)诱导的记忆缺陷，逆转NMDA拮抗剂诱导的认知缺陷，逆转药理学诱导的门控缺陷(例如安非他命(amphetamine)诱导的门控中断)，且具有一些抗焦虑特性。预期本发明α7激动剂可用于治疗精神分裂症及与精神分裂症有关的认知障碍。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)为进行性神经变性病症,其造成认知功能的一般损失。发病率随年龄而增加，从而使得所有超过85岁的个体中预计有25-50%患有一定程度的痴呆。对阿尔茨海默病的诊断显示，剩余预期寿命与正常成人相比减半。阿尔茨海默病的临床体征为进行性认知衰退、进行日常生活活动的能力降低及神经精神症状或行为变化。在该疾病的后期，肌肉组织与运动性的衰退可导致不能自己进食，且最终导致患者卧床不起。语言变得非常混乱，且之后完全丧失。患者甚至不能独立完成简单的任务并且需要持续监护。住院护理费用占该疾病费用的近70%。因此，非常需要可增强认知功能并延迟住院的疗法。已有若干个研究显示阿尔茨海默病伴随皮质及海马中的烟碱受体降低。已报导烟碱注射或烟碱皮肤贴剂可显著改善阿尔茨海默病患者的注意力、记忆及学习。尽管在阿尔茨海默病病程期间烟碱受体仍继续损失，但α7神经元与更丰富的α4受体相比相对较少。最近，已显示在长达8周期间给药时，给予选择性烟碱α 7激动剂可增强阿尔茨海默病患者的认知功能。此临床数据与临床前数据一致，该临床前数据显示α 7激动剂及部分激动剂可改善正常及老年动物的学习及记忆功能并逆转东莨菪碱诱导的记忆缺陷。因此，本发明化合物可用于治疗及预防阿尔茨海默病。已显示淀粉样肽Aβ ·42可结合α 7烟碱受体(Wang等人，J. Biol. Chem.，2000，275:5626-5632 J. Neurochem. 2000，75:1155-1161)。此缔合(association)可促进A β 42的聚集(认为其在A β 42的毒性效应中具有重要作用)，且也可引发经α 7烟碱受体的信号传导失调。缺失a7受体基因可在阿尔茨海默病小鼠模型中改善认知缺陷及突触病状(Dziewczapolski 等人,J. Neuroscience, 2009,第 8805-8815 页)。本发明化合物可破坏A β 42与α 7受体的相互作用。用α 7激动剂及部分激动剂治疗可代表对阿尔茨海默病进行疾病修饰的方法。α 7受体也可在诸如阿尔茨海默病等神经变性病症中介导炎症过程(Conejero-Goldberg 等人，Neurosci. and Biobehav. Rev. , 2008, 32,第693-706页)。本发明α 7激动剂及部分激动剂可用于在诸如阿尔茨海默病等神经变性疾病及病症中降低炎症。已显示α7受体可参与降低迷走神经炎症。另外，α 7受体在RA及OA患者的滑膜细胞中表达，且已显示α 7激动剂可抑制在类风湿性关节中出现的促炎症级联(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，第 3439-3449 页)。因此，本发明化合物可用于治疗炎性病症，例如类风湿性关节炎及骨关节炎。
含有α7亚单元的烟碱受体存于已知参与胃肠过敏症的粘膜肥大细胞上(Kageyama-Yahara 等人，Biochem and Biophys. Research Commun. , 2008,第 377 卷，第321-325 Hha 激动剂GTS-21抑制粘膜肥大细胞的抗原诱导去粒，从而表明a 7激动剂可用于治疗过敏性肠病，诸如溃疡性结肠炎。在近期报导(Marrero等人，JPET Fast Forward，2009 年 9 月 28 日，D01:10. 1124/jpet. 109. 154633)中，显示α 7激动剂可在II型糖尿病小鼠模型(瘦蛋白受体缺陷型db/db小鼠)中降低体重增长及食物摄取并降低甘油三酯、葡萄糖、糖基化血红蛋白及TNFa的血浆含量增加。本发明α7激动剂及部分激动剂可用于治疗糖尿病。以下参考文献提供烟碱受体系统及α 7受体及配体的概述Picciotto及Zoli, Τ. Neurobio. (2002) 53: 641-655 :Brening 等人，Ann. Reports in Med. Chem.(2005) 40:3-16 ;Dani 及 Bertrand,Ann.Rev.Pharm.Tox. (2007) 47:699-729 01incy及 Stevens,Biochem. Pharmacol. (2007)74:1192-1201 Broad 等人，Drugs Future(2007) 32 (2) : 161-70 ；de Jonge 及 Ulloa. Brit. T. Pharmacol. (2007) 151:915-929 Romanelli 等人，ChemMedChem(2007)2(6):746-767 ；Lightfoot 等人，Progress inMedicinal Chemistry (2008)，第 46 卷，第 131-171 页；Concotta 等人，Current Opinionin Investigational Drugs (2008),第 9 卷，第 47-56 页；Leiser 等人，Pharmacol, andTherapeutics (2009), doi:10:1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。烟碱α 7受体的配体已披露于上述参考文献及以下文献中美国专利申请公开U.S.20090270405、U.S. 2007004715、WO 2008/000469、W02003/092580、WO 2004/000，469、EP 337，547、EP 452，101 及 C. J. Swain 等人，Τ. Med. Chem. , (1992)35:1019-1031本发明提供技术优势，例如，化合物具有新颖性且为烟碱α 7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍及神经变性病症。另外，所述化合物在(例如)以下中的一个或多个方面提供医药应用的优势其作用机制、结合、抑制效能、靶标选择性、可溶性、安全分布或生物利用度。
发明内容
本发明涵盖式1(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括药用盐，及使用所述化合物的组合物及治疗方法。所述化合物可用于治疗各种中枢神经系统病症本发明一方面为式I的化合物，或其立体异构体或其药用盐，
权利要求
1.式I的化合物，或其立体异构体或其药用盐，
2.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二甲基异噁唑基、(甲基)(苯基)异噁唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、噻吩基吡唑基、甲氧基苯基吡唑基、噻唑基、溴噻唑基、氰基噻唑基、甲基噻唑基、二甲基噻唑基、(甲基)(苯基)噻唑基、异丙基噻唑基、丁基噻唑基、苄基噻唑基、甲氧基苯基甲基噻唑基、苯基噻唑基、氯苯基噻唑基、甲氧基苯基噻唑基、(甲氧基苯基)(甲基)噻唑基、吡啶基噻唑基、(苯基)(甲基)咪唑基、甲基噁二唑基、乙基噁二唑基、甲基噻二唑基、氟苯基噻二唑基、呋喃基噻二唑基、(二甲基氨甲酰基)(甲基)噻唑基、(吡咯烷基CO)噻唑基、苯基三唑基、吡啶基、溴吡啶基、氯吡啶基、(氯)(氟)吡唳基、(氣)(甲基)卩比唳基、_■氣卩比唳基、氣卩比唳基、氛基卩比唳基、(氛基)(甲基)卩比唳基、(氰1基)(~■甲基)批淀基、甲氧基批淀基、(甲基批略烧基)批淀基、苯基批淀基、甲氧基批啶基吡啶基、哒嗪基、溴哒嗪基、氯哒嗪基、甲基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、甲基硫基哒嗪基、批咯烷基哒嗪基、吡咯烷酮基哒嗪基、苯基哒嗪基、吡啶基哒嗪基、甲氧基吡啶基哒嗪基、嘧啶基、(溴)(异丙基)嘧啶基、(溴)(二甲基)嘧啶基、(溴)(环丙基)嘧啶基、(溴)(甲氧基)嘧啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(溴)(吡啶基)嘧啶基、氯嘧啶基、(氯)(二甲基)嘧啶基、(甲基)(甲氧基)嘧啶基、甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、(甲基)(苯基)嘧啶基、二甲基嘧啶基、丁基嘧啶基、异丙基嘧啶基、环丙基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、二甲氧基嘧啶基、异丙氧基嘧啶基、环戊氧基嘧啶基、二氟甲氧基嘧啶基、三氟乙氧基嘧啶基、苯氧基嘧啶基、甲基硫基嘧啶基、苯基嘧啶基、氯苯基嘧啶基、甲基苯基嘧啶基、甲氧基苯基嘧啶基、(苯基)(三唑基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、甲氧基吡啶基嘧啶基、甲氧基嘧啶基嘧啶基、萘基嘧啶基、批嚷基、漠批嚷基、(漠)(甲氧基)批嚷基、氣批嚷基、甲基批嚷基、_■甲基批嚷基、丁基批嚷基、氰1基批嚷基、甲氧基批嚷基、异丙氧基批嚷基、二氣甲基批嚷基及苯基批嚷基及~■甲基三嗪基。
3.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二甲基吡啶并异噁唑基、苯并噁唑基、氯苯并噁唑基、氟苯基苯并噁唑基、乙基苯基苯并噁唑基、二甲基氨基苯基苯并噁唑基、吡啶基苯并噁唑基、苯并噻唑基、乙酰氨基苯并噻唑基、溴苯并噻唑基、氯苯并噻唑基、(氯)(甲基)苯并噻唑基、(氯)(甲氧基)苯并噻唑基、氟苯并噻唑基、二氟苯并噻唑基、氰基苯并噻唑基、甲基苯并噻唑基、二甲基苯并噻唑基、(甲基)(甲氧基)苯并噻唑基、乙基苯并噻唑基、三氟甲基苯并噻唑基、羟基苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、乙氧基苯并噻唑基、异丙氧基苯并噻唑基、三氟甲氧基苯并噻唑基、二氟甲氧基苯并噻唑基、二甲氧基苯并噻唑基、吗啉基苯并噻唑基、(吡咯烷基CO)苯并噻唑基、甲基磺酰基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、二甲基噻唑并吡啶基、苄基氧基噻唑并吡啶基、二氟甲氧基噻唑并吡啶基、苯并三唑基、喷哚酮基、喷唑基、溴吲唑基、氯吲唑基、氟吲唑基、(甲基)(甲氧基)口引唑基、甲氧基吲唑基、三氟甲基吲唑基、三氟甲氧基吲唑基、二氟甲氧基吲唑基、苯并咪唑基、氟苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、(甲基)(甲氧基)苯并咪唑基、甲氧基苯并咪唑基、四氢苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、二甲基呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、异丙基噻吩并嘧啶基、二甲基噻吩并嘧啶基、氯三唑并吡啶基、甲基三唑并吡啶基、三氟甲基三唑并吡啶基、甲氧基三唑并吡啶基、三唑并吡嗪基、溴吡咯并三嗪基、二甲基氨基噻唑并嘧啶基、噻唑并吡嗪基、溴噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并吡嗪基、甲基硫基噻唑并吡嗪基、甲氧基噻唑并嘧啶基、(甲基)(甲氧基)噻唑并嘧啶基、喹啉基、溴喹啉基、氟喹啉基、甲基喹啉基、(甲基)(甲氧基)喹啉基、异喹啉基、溴异喹啉基、二氯异喹啉基、甲基异喹啉基、二甲基异喹啉基、喹喔啉基、氯喹喔啉基、甲基喹喔啉基、甲氧基喹喔啉基、喹唑啉基、溴喹唑啉基、二氮杂萘基、5，6- 二氢苯并[h]喹唑啉基、5H-苯并吡喃并[4，3-d]嘧啶基、6，7- 二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基及7，8- 二氢喹唑啉_5(6H)_酮基。
4.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。
5.权利要求I的化合物或其药用盐，其中R1选自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e] [1,2,4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
6.权利要求I的立体异构体或其药用盐，其具有式Ic；
7.权利要求I的立体异构体或其药用盐，其具有式Id；
8.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自二氯吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基嘧啶基、苯基嘧啶基、(甲基苯基)嘧啶基、吡啶基嘧啶基、氯吡嗪基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、氯噻唑并吡啶基、氟噻唑并吡啶基、甲氧基噻唑并吡啶基及异喹啉基。
9.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自咪唑基嘧啶基、(氯咪唑基)嘧啶基、(三唑基)嘧啶基、(甲基咪唑基)嘧啶基、(甲氧基)(吡咯烷基)嘧啶基、苯并[e][I, 2，4]三嗪基、氯苯并噁唑基、吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶基及甲基苯并噁唑基。
10.权利要求6或7的化合物或其药用盐，其中R1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑并吡啶基、异喹啉基及苯并噁唑基，且经0至3个独立选自下述的取代基取代(^_4烷基、C3_7环烧基、Cu齒代烧基、C^4烧氧基、Cu齒代烧氧基、C3_7环烧氧基、齒素、轻基、氛基、nr2r3、吡咯烷酮基、亚甲二氧基、呋喃基、噻吩基、三唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、嘧啶基、萘基、CV4烷基氨甲酰基、CONR2R3、吡啶基及苯基，且其中吡啶基、苯基、噻唑基及咪唑基经0至2个独立选自下述的取代基取代1 素、Cj_4烧基、CV4烧氧基、Cu齒代烧基、C^4齒代烧氧基及NR2R3。
11.权利要求I的化合物或其药用盐，其选自(3R*，4S*)-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*) -N- (6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R*，4R*) -N- (5-氯噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N-(5-氟噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N_(5_ 甲氧基噻唑并[5，4_b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_(3，5-二氯吡啶-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_ (异喹啉-3-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(31 ，4R)_N_ (异喹啉-3-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2.2. I]庚烷 _3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S，4S)-N-(异喹啉-3-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)_N_(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2.2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S, 4S) -N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’-胺、(3R，4R)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶 _2_ 基)_4’H_l_ 氮杂螺[二环[2.2.1]庚烷_3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4R*)-N-(5-间甲苯基嘧啶_2_基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷 _3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R*，4R*)-N-(5-甲氧基吡啶 _2_ 基)-4’H_l_ 氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N_(6_(吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(苯并[d]噻唑-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)_N_(5_氯吡嗪-2-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N-(4-苯基嘧啶-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4S*) -N-(异喹啉-3-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(35，4R)_N_ (异喹啉-3-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4S)_N_ (异喹 啉-3-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R*，4S*)_N_(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3S, 4R) -N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺及(3R, 4S)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺。
12.权利要求I的化合物或其药用盐，其选自(3R，4R)-N46-(吡啶-4-基)嘧啶-4-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)-N-(6-(1H-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N-(6-(4-氯-IH-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)_4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N- (6- (1H-1，2，4-三唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺、(31 ，4R)-N-(6-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R) -N- (5-甲氧基-6-(吡咯烷-I-基)嘧啶-4-基)-4’H-I-氮杂螺[二环[2.2. I]庚烷_3，5’-噁唑]-2’-胺、(3R，4R)-N-(苯并[e][l，2，4]三嗪 _3_ 基)-4’H_l_ 氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4R) -N- (5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R, 4R)_N_(吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺、(3R，4R) -N-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]_2’ -胺、(3R, 4R) -N- (7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’ -噁唑]-2’ -胺及(3R，4R) -N- (6-甲基苯并[d]噁唑-2-基)-4’ H-I-氮杂螺[二环[2. 2. I]庚烷-3，5’-噁唑]-2’-胺。
13.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求I的化合物或其药用盐及药用载体。
14.用于治疗精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍、类风湿性关节炎、骨关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或糖尿病的方法，其包括对患者给药治疗有效量的权利要求I的化合物。
15.权利要求14的方法，用于治疗精神分裂症。
16.权利要求14的方法，用于治疗阿尔茨海默病。
全文摘要
本公开提供式I(包括Ia、Ib、Ic或Id)的化合物，包括其盐，以及使用所述化合物的组合物及方法。所述化合物为烟碱α7受体的配体且可用于治疗各种中枢神经系统病症，特别是情感障碍及神经变性病症。
文档编号C07D519/00GK102686596SQ201080059752
公开日2012年9月19日 申请日期2010年10月25日 优先权日2009年10月28日
发明者C.I.伊瓦格伍, D.金, F.C.祖希, I.M.麦克唐纳, J.E.马科, J.H.库克二世, M.D.希尔, R.A.梅特, R.E.奥尔森, 方海权, 王能辉 申请人:百时美施贵宝公司