专利名称：取代的3-苯基丙酸和其应用的制作方法
取代的3-苯基丙酸和其应用本申请涉及新的3-苯基丙酸衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。在哺乳动物细胞中一种最重要的细胞传输系统是环磷酸鸟苷(cGMP)。连同一氧化氮(NO)(其由内皮·释放并且发射激素和机械信号)一起，它形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化来自鸟苷三磷酸(GTP)的cGMP的生物合成。迄今公开的该族的代表可以根据结构特点和根据配体的类型划分成两组可以通过钠尿肽刺激的微粒鸟苷酸环化酶，和可以通过NO刺激的可溶解的鸟苷酸环化酶。可溶解的鸟苷酸环化酶由两个亚单位组成并且很有可能每个杂二聚物包含一个血红素，其是调节部位的一部分。后者对于活化机理具有核心重要性。NO能够与血红素的铁原子结合并且因此显著地增加该酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能通过NO刺激。一氧化碳(CO)还能附着于血红素的中心铁原子，但是通过CO的刺激明显少于通过NO的刺激。通过cGMP的生产和由此产生的磷酸二酯酶，离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理学过程中，特别是在松弛和平滑肌增生细胞中，在血小板凝聚并且粘附中和在神经元信号传递中，和在由上述过程的损伤引起的疾病中起关键性的作用。在病理生理条件下，NO/cGMP体系(其可以导致例如高血压症，血小板活化，增加细胞的增殖，内皮功能障碍，动脉粥样硬化，心绞痛，心力衰竭，血栓形成，中风和心肌梗死)可以被抑制。治疗这种与NO无关和目标是影响生物体内cGMP信号途径的疾病的可能的方法因为预期的高效率和很少的副作用是一种有希望的方法。化合物，例如有机硝酸酯，其效果基于NO，迄今已经专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗刺激。NO通过生物转化产生并且通过附着于血红素的中心铁原子活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用外，耐受性的发展是该治疗模式的一个关键性的缺点[O.V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006),755]。近年来已经鉴别出直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-I是第一个描述的的非NO-依赖性的但是血红素-依赖性的sGC刺激剂[Evgenov等，同上]。基于YC-1，发现进一步的比YC-I更有效并显示无相关的磷酸二酯酶(I3DE)的抑制的物质。这导致吡唑并嘧啶衍生物BAY 41-2272, BAY 41-8543和BAY 63-2521的识别。连同最近公开的结构上不同的物质CMF-1571和A-350619 —起，这些化合物形成一类新的sGC刺激剂[Evgenov等，同上]。该类物质的常见的特征是非NO-依赖性的并且选择性活化包含血红素的sGC。另外，与NO结合的sGC刺激剂对于基于亚硝酰-血红素配合物的稳定的sGC活化具有协同效应。sGC刺激剂对sGC的精确结合部位仍然是有争议的。如果由可溶性鸟苷酸环化酶除去血红素基团，酶仍然具有可检测出的催化基本活性，即cGMP仍然在形成。不含血红素的酶的剩余的催化基本活性不能通过任何一种以上提到的刺激剂激活[Evgenov等，同上]。另外，NO-依赖性的且非血红素依赖性的sGC活化剂，与作为这类原型的BAY58-2667 一起，已被鉴别。这些物质的共同的特征是与NO结合它们仅仅对于酶活化具有累加效应，和氧化的或者不含血红素的酶的活化显著地高于包含血红素的酶的活化[Evgenov等，同上；J. P. Stasch 等J. Pharmacol. 136(2002), 773 ；J. P. Stasch 等Clin.Invest. U6 (2006), 2552] 光谱研究显示BAY 58-2667置换氧化的血红素基团，其，由于铁-组氨酸键的减弱，仅仅微弱地连接到sGC上。还显示特征性的sGC血红素结合主体Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素基团的带负电荷的丙酸的相互作用和对于BAY 58-2667的作用是必需的。在这个背景下，假定BAY 58-2667对sGC的结合部位与血红素基团的结合部位是相同的[J.P. Stasch 等，7； Clin. Invest. 116 (2006), 2552]。在本发明中描述的化合物现在同样能够活化不含血红素形式的可溶性鸟苷酸环化酶。这也被这些新的活化剂首先与NO对包含血红素的酶没有协同作用和其次它们的作用不能通过血红素-依赖性的可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂，1H-1，2，4- IS二唑并[4，3-a]喹喔啉-I-酮(ODQ)阻滞,而是甚至被该抑制剂加强[参看0. V. Evgenov等，Nature Rev. Drug Disc.5 (2006),755 ;J. P. Stasch 等，7； Clin. Invest. 116 (2006),2552]的事实证实。因此，本发明的目的是提供新的化合物，其以上面描述的方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂并且可以因此特别用于治疗和预防心血管疾病。WO 00/64888-A1, EP I 216 980-A1，EP I 375 472-A1，EP I 452 521-A1，US2005/0187266-A1和US 2005/0234066-A1描述了各种作为PPAR激动剂治疗糖尿病，血脂异常，动脉硬化，肥胖及其它疾病的芳基链烷羧酸衍生物。EP I 312 601-A1和EP I 431267-A1公开了作为PGE2受体拮抗剂治疗例如疼痛，泌尿疾病，阿尔茨海默病和癌症的取代的芳基链烷羧酸。此外，在WO 2005/086661-A2中要求保护作为治疗糖尿病和血脂异常的GPR40调节剂的芳基链烷羧酸，和WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1和WO2006/055625-A2描述了作为PTP-IB抑制剂治疗糖尿病，癌症和神经变性疾病的苯基-取代的羧酸。此外，单独的苯基乙酰氨基-取代的苯基链烷羧酸(其以非-共价的混合物的形式)改进了体内的活性肽化合物的供给，由WO 96/12473-A1和WO 96/30036-A1是已知的。最近，氧代杂环取代的羧酸衍生物(其作为可溶性鸟苷酸环化酶的活化剂)已经在WO2009/127338-A1 中公开。
权利要求
1.下式(I)化合物
2.根据权利要求I的式(I)化合物，其中Ria代表氢，甲基，三氟甲基，乙基，正-丙基，环丙基或者环丁基，Rib代表氢或者甲基，R2a代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基，R2b代表氢或者甲基，或者R2a和R2b彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
3.根据权利要求I或者2的式(I)化合物，其中 Ria代表氢，甲基或者乙基， Rib代表氢， R2a代表氢，甲基，三氟甲基，乙基或者正-丙基， R2b代表氢或者甲基， 或者 R2a和R2b彼此连接并且连同它们连接的碳原子一起形成下式环状基团
4.制备如在权利要求1-3任何一项中定义的式(I)化合物的方法，特征在于下式(II)羧酸
5.如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
6.如在权利要求1-3任何一项定义中的化合物，其用于用来治疗和/或预防心力衰竭，心绞痛，高血压,肺动脉高压,缺血,血管疾病，损伤的微循环,血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法中。
7.如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物用于制备用来治疗和/或预防心力衰竭,心绞痛,高血压,肺动脉高压,缺血,血管疾病,损伤的微循环,血栓栓塞疾病和动脉硬化的药物的应用。
8.包含与一种或多种惰性的、无毒的、药物合适的赋形剂结合的、根据权利要求1-3任何一项中定义的的化合物的药物。
9.包含与一种或多种选自有机硝酸酯，NO供体，cGMP-PDE抑制剂，鸟苷酸环化酶的激活剂，具有抗血栓药活性的药剂，降血压药剂，和改变脂类代谢的药剂的进一步的活性化合物结合的、如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物的药物。
10.根据权利要求8或者9的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化。
11.通过服用有效量的至少一种如在权利要求1-3任何一项中定义的化合物，或者如在权利要求8到10任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物心力衰竭，心绞痛，高血压，肺动脉高压，缺血，血管的疾病，损伤的微循环，血栓栓塞疾病和动脉硬化的方法。
全文摘要
本申请涉及新的3-苯基丙酸衍生物，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
文档编号C07D305/06GK102712577SQ201080059787
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月21日 优先权日2009年10月28日
发明者A.克诺尔, E-M.贝克, F.施托尔, F.旺德, J-P.施塔施, K-H.施勒默, M.哈恩, S.艾尔舍伊克, T.拉姆佩, V.M-J.李 申请人:拜耳制药股份公司