一种盐酸兰地洛尔的制备方法与流程

本申请属于药物合成
技术领域：
，具体涉及一种盐酸兰地洛尔的制备方法。
背景技术：
：盐酸兰地洛尔，CAS号：133242-30-5，商品名：Onoact，Onoact50，Onoactforinjection，中文化学名：3-{4-[(2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰胺基)乙基]氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基酯盐酸盐，英文化学名：(-)-3-[4-2(S)-Hydroxy-3-[2-(morpholinocarboxamido)ethylamino]propoxy]phenyl]propionicacid2，2-dimethyl-1，3-dioxolan-4(S)-ylester。结构式为：盐酸兰地洛尔为白色或者类白色块状或粉末，分子中有两个手性中心，四个旋光异构体，临床上使用的是其单一的S，S构型异构体。盐酸兰地洛尔是围手术期中紧急治疗心律失常、手术后动态监测心律失常等不可或缺的急症药物，自上市后倍受医生和手术患者的青睐。然而，盐酸兰地洛尔的化学结构复杂，制备工艺步骤繁琐，杂质不易控制，大量制备较为困难，因此目前国内没有厂家形成规模化生产。但是，盐酸兰地洛尔是芳氧丙醇胺类药物中结构最复杂的化合物，一旦解决其生产工艺问题，具有此类结构的其他40余种药物，如倍他洛尔、雷诺嗪、艾司洛尔、氧烯洛尔、美托洛尔等，生产工艺问题都将迎刃而解。因此盐酸兰地洛尔生产工艺研究具有非常重要的应用价值。日本专利特开平5-306281公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用了两个价格特别昂贵的原料：对甲苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯及间硝基苯磺酸缩水甘油酯，造成生产成本较高；中间体I、中间体II、兰地洛尔的纯化采用柱层析方法，不利于工业化生产；并且，在制备盐酸兰地洛尔之前需要先制备草酸兰地洛尔，增加了合成步骤，还耗费时间，生产成本也相应增加。US5013734、EP0397031中公开的合成方法也与其类似。中国专利(CN101012217A)公开了一种盐酸兰地洛尔合成方法，在该合成方法中，使用S-(+)-环氧氯丙烷为原料，经过优化缩合、酯化、醚化的反应条件，得到3-[4-(2S，3-环氧丙氧基)苯基]丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基酯；再与使用羰基二咪唑为原料制备的N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸成盐在异丙醇水溶液中发生开环反应得到兰地洛尔，然后通过直接成盐的方法得到目标产物盐酸兰地洛尔。该方法在合成N-(2-氨乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸时存在如下缺陷：(1)反应过程中以氯仿为溶剂，氯仿具有肝毒性，不易生产操作；(2)反应时间长，需要柱层析纯化，不宜工业化。王元忠、李勤耕(盐酸兰地洛尔的合成工艺研究，重庆医科大学硕士论文，2014年)等人也提出了盐酸兰地洛尔合成方法，在合成中间体式III时，将乙二胺用二碳酸二叔丁酯单边保护得到2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺，用N，N′-羰基二咪唑和吗啉反应生成N，N′-羰基吗啉咪唑，再与2-氨乙基-叔丁氧基甲酰胺反应生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺，用三氟乙酸脱保护，再与草酸成盐，生成N-(2-氨乙基)吗啉甲酰胺草酸盐。在该方法的整个过程中虽然没有使用柱层析，但制备单BOC保护的乙二胺时需要20当量的乙二胺，原子经济性很不好。曹珍艳(碱性紫5、盐酸兰地洛尔、三卤异氰尿酸的合成以及拉米夫定的工艺设计，山东大学硕士学位论文，2008年)提出的方法采用对羟基苯丙酸为原料，将羧基转化成乙酯，然后醚化、开环胺化生成具有芳氧丙醇胺结构的特殊中间体3-{4-[(2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰氨基)乙基]氨丙氧基]-苯基}丙酸乙酯，最后经皂化、酯交换得到了兰地洛尔粗品，直接通入HCl得到盐酸兰地洛尔。该方法的主要缺点是：(1)使用的原料(2S)-(+)-对甲苯磺酸缩水甘油酯及对甲基苯磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊基-(4S)基)甲基酯非常昂贵；(2)使用了浓硫酸，会腐蚀容器；(3)直接通入氯化氢气体会产生大量副产物，收率低；(4)整个过程反应步骤过长，终产物产率不高。专利EP2687521A1(或KR2012100823)公开的合成方法为：起始原料是中间体式I和消旋体环氧氯丙烷，第一步以Jacobsen环氧氯丙烷拆分法得到特殊中间体3-{4-[(2R)-2-羟基-3-氯-丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基酯；此特殊中间体与中间体式IV经亲核取代反应得到兰地洛尔粗品，然后将兰地洛尔粗品融入饱和氯化氢异丙醇溶液中即可得到盐酸兰地洛尔。该方法原子经济性好、产率较高，所得到的化合物纯度很高，但是第一步反应操作繁琐，第二步要在回流条件下去除草酸盐，不易操作。因此，本领域仍需要提供盐酸兰地洛尔的新型合成方法。技术实现要素：为解决上述问题，本发明提供一条操作简便、环境友好、稳定性高、重复性好、适合工业化大生产的新的盐酸兰地洛尔合成路线。具体而言，本发明提供盐酸兰地洛尔，即3-{4-[(2S-羟基-[3-(2-吗啉甲酰胺基)乙基]氨丙氧基]-苯基}丙酸(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基酯盐酸盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：本发明提供一种盐酸兰地洛尔的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)在DMSO中加入对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾和相转移催化剂，后滴入(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯，反应生成式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯；(2)将式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、无水碳酸钾、相转移催化剂均溶解于丙酮中，后滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应生成式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯；(3)将乙二胺溶解于二氯甲烷，滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，后滴加草酸的甲醇溶液，反应生成式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸；(4)向式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸中滴加氢氧化钠溶液，反应生成式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺；(5)将式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺溶于水-异丙醇体系中，后滴加式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的异丙醇溶液，反应生成式V所示兰地洛尔；在式V所示兰地洛尔中加入饱和氯化铵溶液后滴加盐酸，反应生成式VI所示盐酸兰地洛尔，所述步骤(1)中，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，滴加三氟化硼乙醚，反应生成(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；优选地，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：在氮气下，将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，控温-5～5℃，滴加三氟化硼乙醚，后经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；优选地，所述(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的制备方法为：在氮气下，将丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷混合，冰盐浴控温-5～5℃，常压下滴加三氟化硼乙醚，后升温至40～45℃下，反应3～6.5小时，后冷却至室温，使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯所述步骤(1)为：在DMSO中加入对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂，升温至115～120℃，滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯，反应7～8h，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，后依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的粗品；优选地，所述步骤(1)还包括以下步骤：将石油醚与乙酸乙酯的混合溶液加入至式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的粗品中，脱色，过滤，得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯；优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的混合溶液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为5∶1；优选地，所述步骤(1)中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂的摩尔比为1∶0.98～1.5∶1～2∶0.05～0.2，更优选为1∶0.98∶1.5∶0.1；优选地，所述步骤(1)中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98～1.5∶1～2∶0.05～0.2∶1～2.5，更优选为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2；优选地，所述步骤(1)中，所述相转移催化剂选自四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、三乙基苄基氯化铵或PEG400中的一种或多种，优选为四正丁基溴化铵。所述步骤(2)为：将式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯，以及无水碳酸钾、相转移催化剂均溶解于丙酮中，升温至回流，滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应6～6.5h，过滤，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩，得到式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯；优选地，所述步骤(2)中，式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、R-(-)-环氧氯丙烷、无水碳酸钾和相转移催化剂的摩尔比为1∶4～5∶2～3∶0.05～0.1，优选为1∶5∶2∶0.05。优选地，所述步骤(2)中，所述相转移催化剂选自三乙基苄基溴化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、四正丁基硫酸氢铵、PEG400中的一种或多种，优选为三乙基苄基溴化铵。所述步骤(3)中，所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的制备方法为：将N，N′-羰基二咪唑溶解于二氯甲烷中后，滴加吗啉的二氯甲烷溶液，反应生成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺；优选地，所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的制备方法为：将N，N′-羰基二咪唑溶解在二氯甲烷中后，滴加吗啉的二氯甲烷溶液，搅拌6～6.5h，水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，得到N-咪唑-4-吗啉甲酰胺；优选地，所述N，N′-羰基二咪唑与吗啉的摩尔比为1∶1。所述步骤(3)为：将乙二胺溶解于二氯甲烷中，滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，升温至回流，减压，控温至小于10℃，滴加草酸的甲醇溶液，过滤，浓缩，得到式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸；优选地，所述步骤(3)为：将乙二胺溶解在二氯甲烷中，搅拌，滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，升温至回流，反应34～38h，减压将二氯甲烷和剩余的乙二胺蒸出后加入二氯甲烷，继续减压蒸馏至无馏分为止，使用甲醇溶解浓缩残留物，控温至小于10℃，滴加草酸的甲醇溶液，直至pH值为4～5时，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯结晶，得到式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸；优选地，所述步骤(3)中，所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺与所述乙二胺的摩尔比为1∶6。所述步骤(4)为：将式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸溶于水，43～47℃下滴加氢氧化钠溶液，过滤，浓缩，得到式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺；优选地，所述步骤(4)为：将式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸溶于水，43～47℃下滴加40％氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，搅拌20～30min，过滤，浓缩，加入丙酮溶解，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺。所述步骤(5)为：将式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺溶于水-异丙醇体系中，40～60℃下，滴加式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的异丙醇溶液，反应4～6h，得到式V所示兰地洛尔；在式V所示兰地洛尔中加入饱和氯化铵溶液，10℃以下滴加盐酸使体系的pH为4.5～5，干燥，浓缩，得到式VI所示盐酸兰地洛尔；优选地，所述步骤(5)为：将式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺溶于水-异丙醇体系中，40～60℃下，滴加式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的异丙醇溶液，反应4～6h，过滤，浓缩，加入饱和氯化钠溶液至全溶，萃取，洗涤，干燥，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯溶解，脱色，得到式V所示兰地洛尔；在式V所示兰地洛尔中加入饱和氯化铵溶液，分液，10℃以下滴加0.1～0.3N盐酸使体系的pH为4.5～5，加入氯化铵至饱和，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入乙酸乙酯，析出絮状固体，过滤，冲洗，真空干燥，得到式VI所示盐酸兰地洛尔；优选地，所述步骤(5)中，所述式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯与式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的摩尔比为1∶2～2.5；优选为1∶2.5；优选地，所述步骤(5)中，所述水-异丙醇体系中，所述水和异丙醇的体积比为1∶5～6；优选为1∶6。所述制备方法包括以下步骤：(1)在0～25℃和氮气保护下，加入丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷，搅拌，冰盐浴控温-5～5℃，常压下滴加三氟化硼乙醚，搅拌，升温至40～45℃反应3～6.5小时，冷却至室温，饱和碳酸氢钠洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；室温下，在DMSO中加入摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1的对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、四正丁基溴化铵，升温至115～120℃，搅拌，滴加上述得到的(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯，TLC监控下，反应7～8h，使用体积比为5～6∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取3次，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯粗品；将体积比为5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液加入上述得到的粗品，升温溶解，加入活性炭，脱色，过滤，结晶，真空干燥，得到式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯；其中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2；(2)取摩尔比为1∶5∶2∶0.05的式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、无水碳酸钾、三乙基苄基溴化铵和丙酮，将式I所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、无水碳酸钾、三乙基苄基溴化铵溶解于丙酮中，升温至回流，搅拌0.5h，滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应6～6.5h，过滤，浓缩，后用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压，浓缩，得到式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯；(3)将N，N′-羰基二咪唑溶解于二氯甲烷中，搅拌，恒压滴加吗啉的二氯甲烷溶液，其中，所述N，N′-羰基二咪唑与吗啉的摩尔比为1∶1，滴加完成后室温搅拌6～6.5h，经水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，得到N-咪唑-4-吗啉甲酰胺；室温下，将乙二胺溶解在二氯甲烷溶液中，搅拌，恒压滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，其中所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺与所述乙二胺的摩尔比为1∶6，升温至回流，反应34～38h，减压蒸出二氯甲烷和剩余的乙二胺后加入二氯甲烷，继续减压蒸馏至无馏分为止，使用甲醇溶解浓缩残留物，冰浴控温小于10℃，缓慢滴加草酸的甲醇溶液，直至pH值为4～5时停止滴加，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯结晶，得到式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸；(4)将式III所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸溶于水，43～47℃下滴加40％的氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温，继续搅拌20～30min，过滤，浓缩，浓缩物中加入丙酮溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺；(5)将式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺溶于体积比为1∶6的水-异丙醇体系中，在40～60℃的条件下，滴加式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的异丙醇溶液，其中式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯与式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的摩尔比为1∶2.5，滴加完毕后继续反应4～6h，过滤，浓缩，加入饱和氯化钠溶液至全溶，经乙酸乙酯萃取，经饱和氯化钠溶液洗涤和无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，后加入乙酸乙酯溶解，加入活性炭，加热回流脱色5min，过滤浓缩，得到式V所示兰地洛尔；将式V所示兰地洛尔加入饱和氯化铵溶液中，静置1h，分液，除去油层后，将剩余体系在10℃以下滴加0.1～0.3N盐酸至pH为4.5～5，加入氯化铵至饱和，加入乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，浓缩，后加入乙酸乙酯，加热回流，过滤，降温，析出固体，过滤，乙酸乙酯冲洗三次，真空干燥，得到式VI所示盐酸兰地洛尔。具体来说，本发明包括如下步骤：(1)中间体式I3-(4-羟基苯基)丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷基)-4-]甲酯的合成：第一步，合成(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-甲基氯：控温0～25℃，在氮气的保护下，加入丙酮和S-(+)-环氧氯丙烷，搅拌，冰盐浴控温-5～5℃，常压下缓慢滴加三氟化硼乙醚，继续搅拌，然后再40～45℃下反应3～6.5小时，停止搅拌，冷却至室温，饱和碳酸氢钠洗涤，收集上清液，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯；第二步，合成中间体式I：室温下，在DMSO中加入摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1的对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、四正丁基溴化铵，升温至115～120℃，搅拌，滴加与对羟基苯丙酸的摩尔比为1.5～2∶1的(S)-2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-甲基氯，TLC监控反应进度，继续反应7～8h，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液萃取3次，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到中间体I粗品；用5∶1的石油醚与乙酸乙酯的混合液重结晶，真空干燥，得白色针状结晶中间体I；其中，所述对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、相转移催化剂和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2。(2)中间体式II3-(4-(S)-环氧丙烷基甲氧基)苯丙酸-[(S)-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷基)-4-]甲酯的合成：将摩尔比为1∶5∶2∶0.05的中间体式I、无水碳酸钾、三乙基苄基溴化铵溶解在丙酮中，升温至回流，搅拌0.5h，滴加R-(-)-环氧氯丙烷，反应6～6.5h，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即可得到中间体式II；(3)中间体式IIIN-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸的合成：第一步，合成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺：将N，N′-羰基二咪唑溶解在二氯甲烷中，搅拌，滴加吗啉的二氯甲烷溶液，其中，所述N，N′-羰基二咪唑与吗啉的摩尔比为1∶1，滴完后室温搅拌6～6.5h，再经水洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥等步骤，得到N-咪唑-4-吗啉甲酰胺；第二步，合成中间体式III：将乙二胺溶解在二氯甲烷中，搅拌，室温下滴加N-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷溶液，其中所述N-咪唑-4-吗啉甲酰胺与所述乙二胺的摩尔比为1∶6，；然后，升温至回流反应35h，减压蒸出二氯甲烷和剩余的乙二胺，剩余物用甲醇溶解，在＜10℃下缓慢滴加草酸的甲醇溶液，调节pH值为4～5，过滤浓缩，加入乙酸乙酯结晶，得到中间体式III；(4)中间体式IVN-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的合成将中间体式III溶于水中，在43～47℃的条件下滴加40％的氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温继续搅拌20min，过滤，浓缩，浓缩物加入丙酮溶解，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体式IV；(5)式V兰地洛尔的合成将中间体式IV溶于体积比为1∶6的水-异丙醇体系中，在40～60℃的条件下，缓慢滴加中间体式II的异丙醇溶液，其中中间体式II与中间体式IV的摩尔比为1∶2～2.5，其中式II所示4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯与式IV所示N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的摩尔比为1∶2.5，滴加完毕后继续反应4～6h，过滤浓缩，加入饱和氯化钠至全溶，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，再加入乙酸乙酯溶解，活性炭脱色，过滤浓缩，得到式V兰地洛尔；(6)式VI盐酸兰地洛尔的合成将式V所示兰地洛尔加入饱和氯化铵溶液中，转移到分液漏斗中，静置1h，分液，除去油层，剩余体系在10℃以下缓慢滴加0.1～0.3N盐酸使体系的pH为4.5～5，加入氯化钠使体系达到饱和，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，浓缩得灰白色粗品；再加入乙酸乙酯，加热回流至全部溶解，趁热过滤，缓慢降温，析出絮状固体，过滤，乙酸乙酯冲洗三次，真空干燥，即得盐酸兰地洛尔。本发明方法的合成路线如下：与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)原料便宜易获得；(2)关键反应使用相转移催化法，缩短了反应时间；(3)简化了操作，提高了收率；(4)避免了不适于工业化生产的柱层析纯化操作，采用饱和氯化铵/稀盐酸溶液成盐法产品质量容易控制。附图说明图1为本发明所述盐酸兰地洛尔H1-NMR；图2为本发明所述盐酸兰地洛尔C13-NMR。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例1：(1)式I，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的合成：控温20℃，氮气保护下，将丙酮58.08g和(S)-(+)-环氧氯丙烷18.50g加入到干燥的250mL三口瓶中，搅拌十分钟；冰盐浴控温0℃，常压下缓慢滴加1.42g三氟化硼乙醚，继续控温搅拌十分钟后升温至40℃，体系逐渐变黄，6小时后完成反应，停止搅拌，冷却至室温；将饱和NaHCO3(40mL)溶液缓慢加入反应瓶中，淬灭反应，体系冒泡，逐渐变澄清，收集上清液，上清液中再加入饱和NaHCO3(40mL)洗涤；收集上清液，浓缩得到无色透明油状物，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯28.6g；室温下，在40mLDMSO中依次加入3-(4-羟基苯基)丙酸10.0g、氢氧化钾3.3g、无水碳酸钾12.40g、四丁基溴化铵1.93g，将上述物置于100mL三口瓶中，升温至115℃，搅拌0.5h，体系变黑，滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯18.07g，TLC监控反应进度，继续反应7～8小时；反应完成后，过滤，收集滤液，用石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝5∶1(50mL)共三次提取产物，合并提取液，依次用饱和NaHCO3溶液(110mL×2)、饱和NaCl溶液洗涤(110mL×2)两次，无水硫酸钠干燥(6g)1小时；过滤，减压浓缩溶剂得到中间体式I的粗品(淡黄色)。加入石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝6∶1(56mL)至中间体式I的粗品中，升温沸腾使中间体式I粗品完全溶解，加入活性炭1g，脱色3分钟，趁热过滤，滤液冷却析出白色针状结晶，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式I14.6g，收率为85.62％。(2)式II，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的合成：中间体式I5.60g、无水碳酸钾5.53g、三乙基丁基溴化铵272mg加入到100mL三口瓶中，加入溶剂丙酮45mL，升温至回流，搅拌0.5h，滴加(R)-(-)-环氧氯丙烷9.25g，TLC监测反应进度，继续反应6～6.5小时；反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用少量丙酮冲洗(3mL×3)，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL×1)、饱和NaCl洗涤溶液(40mL×2)洗涤，3g无水硫酸钠干燥3小时；过滤，减压浓缩溶剂的得到中间体式II所示化合物，淡黄色油状物6.26g，收率为93.0％。(3)式III，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸的合成合成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺：室温，将CDI16.21g及80mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压滴加吗啉8.7g的二氯甲烷(50mL)溶液，1小时左右滴完，室温继续反应5～6小时；反应完成后加入60mL水洗涤，水层再用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并有机层，加入5g无水硫酸钠干燥3小时，过滤，浓缩得到白色固体N-咪唑-4-吗啉甲酰胺16.42g，收率为90.62％；合成式III所示化合物：室温，将乙二胺18.03g及50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压缓慢滴加含9.1gN-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷(100mL)溶液，升温至回流，反应36h左右；反应完成后室温减压蒸出二氯甲烷，65℃，减压至P≤-0.07Mpa，蒸出剩余的乙二胺，至无馏分为止，剩余体系加入20mL甲醇，继续65℃，减压至P≤-0.07Mpa蒸馏，至无馏分为止，剩余体系加入20mL二氯甲烷，继续65℃减压蒸馏，至无馏分为止；最后用甲醇50mL溶解，冰浴控温小于10℃，缓慢滴加草酸的甲醇溶液，直至pH值为4～5时停止滴加，过滤，滤液浓缩至无馏分，加入乙酸乙酯80mL过夜，析出白色固体，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式III10.56g，收率为80.23％；(4)式IV，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的合成：室温条件下，在100mL反应瓶中加入式III所示化合物15.8g和水47.4g，搅拌，升温至43～47℃全溶，搅拌滴加40％氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温继续搅拌20分钟左右；冷却至室温，过滤，滤饼用7.2g水冲洗，滤液转入旋蒸瓶，于44～48℃、压力P≤-0.07Mpa下，浓缩至无馏分馏出，剩余残留物降至室温，加入丙酮110g，搅拌至残留物全部分散于丙酮中，后转入250mL的三角瓶中，加无水硫酸钠9.48g干燥3小时，过滤，滤液转入茄形旋蒸瓶浓缩至无馏分，得到中间体式IV纯品，淡黄色油状物8.8g，收率为84.67％。(5)式VI，即盐酸兰地洛尔的合成将8.6g式IV所示化合物、4mL水、20mL异丙醇加入至100mL三口烧瓶中，搅拌升温至50～55℃，缓慢滴加6.7g式II所示化合物的异丙醇溶液(异丙醇溶液为4mL)，滴加完毕后，保温50℃继续反应5～5.5小时；反应完成后小于45℃浓缩，至无馏分，剩余体系加入25mL饱和氯化钠，搅拌至全溶，十分钟后，加入25mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，萃取，分液，收集有机层，重复三次，合并有机层，有机层中加入饱和氯化钠(50mL)洗涤2次，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，再次加入30mL乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭，加热回流，脱色5min左右(或常温脱色1h)，趁热过滤，滤液冷却至室温，浓缩得到式V所示兰地洛尔的粗品，黄色油状物9.4g，收率为92.30％。将式V所示兰地洛尔的粗品5.09g加入到100mL茄形烧瓶中，加入饱和氯化铵30mL搅拌1h，转移到125mL的分液漏斗中，静置1h左右，分液，除去壁上的油层；剩余体系转移到100mL洁净的茄形烧瓶中，冰水浴下，控温10℃以下，缓慢滴加0.2N盐酸使体系的pH至4.5～5左右，加入少量的氯化钠或者氯化铵使体系重新达到饱和，加入30mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层后加入6g无水硫酸钠干燥，浓缩得灰白色残渣，将35mL的乙酸乙酯加入残渣中，加热回流至白色残渣全部溶解，趁热过滤转移至新的100mL茄形瓶中，缓慢降温，析出絮状固体，过滤，用5mL乙酸乙酯冲洗3次。将滤饼放入35℃真空干燥箱中干燥至恒重，得式VI所示盐酸兰地洛尔4.60g，收率为84.29％，纯度为99.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.19-4.03(m，4H)，3.97-3.96(d，J＝4.2Hz，2H)，3.72-3.66(m，5H)，3.41-3.34(m，6H)，2.87-2.82(ddd，J＝16.5，13.1，5.6Hz，8H)，2.67-2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.71，159.08，157.54，134.32，129.35，114.57，109.84，73.57，70.38，68.37，66.45，66.32，64.73，51.47，49.29，43.97，40.69，35.89，30.00，26.69，25.39.实施例2：(1)式I，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的合成：控温20℃，氮气保护下，将丙酮58.08g和(S)-(+)-环氧氯丙烷18.50g加入到干燥的250mL三口瓶中，搅拌十分钟；冰盐浴控温0℃，常压下缓慢滴加1.42g三氟化硼乙醚，继续控温搅拌十分钟后升温至45℃，体系逐渐变黄，3小时后完成反应，停止搅拌，冷却至室温；将饱和NaHCO3(40mL)溶液缓慢加入反应瓶中，淬灭反应，体系冒泡，逐渐变澄清，收集上清液，上清液中再加入饱和NaHCO3(40mL)洗涤；收集上清液，浓缩得到无色透明油状物，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯25.49g；室温下，在40mLDMSO中依次将3-(4-羟基苯基)丙酸10.0g、氢氧化钾3.3g、无水碳酸钾16.58g、TBAB967mg加入到100mL三口瓶中，升温至120℃，搅拌0.5h，体系变黑，滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯18.07g，TLC监控反应进度，继续反应7～8小时；反应完成后，过滤，收集滤液，用石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝5∶1(50mL)共三次提取产物，合并提取液，依次用饱和NaHCO3溶液(110mL×2)、饱和NaCl溶液洗涤(110mL×2)两次，无水硫酸钠干燥(6g)1小时；过滤，减压浓缩溶剂得到中间体式I的粗品(淡黄色)。加入石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝5∶1(56mL)至中间体式I的粗品中，升温沸腾使中间体式I粗品完全溶解，加入活性炭1g，脱色3分钟，趁热过滤，滤液冷却析出白色针状结晶，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式I11.93g，收率为70％。(2)式II，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的合成：中间体式I5.60g、无水碳酸钾5.53g、TEBAB544mg加入到100mL三口瓶中，加入溶剂丙酮45mL，升温至回流，搅拌0.5h，滴加(R)-(-)-环氧氯丙烷7.4g，TLC监测反应进度，继续反应6～6.5小时；反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用少量丙酮冲洗(3mL×3)，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL×1)、饱和NaCl洗涤溶液(40mL×2)洗涤，3g无水硫酸钠干燥3小时；过滤，减压浓缩溶剂的得到中间体式II所示化合物，淡黄色油状物5.72g，收率为85.0％。(3)式III，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸的合成合成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺：室温，将CDI16.21g及80mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压滴加吗啉8.7g的二氯甲烷(50mL)溶液，1小时左右滴完，室温继续反应5～6小时；反应完成后加入60mL水洗涤，水层再用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并有机层，加入5g无水硫酸钠干燥3小时，过滤，浓缩得到白色固体N-咪唑-4-吗啉甲酰胺16.42g，收率为90.62％；合成式III所示化合物：室温，将乙二胺15.03g及50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压缓慢滴加含9.1gN-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷(100mL)溶液，升温至回流，反应34h左右；反应完成后室温减压蒸出二氯甲烷，65℃，P≤-0.07Mpa减压蒸出剩余的乙二胺，至无馏分为止，剩余体系加入20mL甲醇，继续65℃，P≤-0.07Mpa减压蒸馏，至无馏分为止，剩余体系加入20mL二氯甲烷，继续65℃减压蒸馏，至无馏分为止；最后用甲醇50mL溶解，冰浴控温小于10℃，缓慢滴加草酸的甲醇溶液，直至pH值为4～5时停止滴加，过滤，滤液浓缩至无馏分，加入乙酸乙酯80mL过夜，析出白色固体，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式III9.50g，收率为72.20％；(4)式IV，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的合成：室温条件下，在100mL反应瓶中加入式III所示化合物15.8g和水47.4g，搅拌，升温至43～47℃下搅拌滴加40％氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温继续搅拌25分钟左右；冷却至室温，过滤，滤饼用7.2g水冲洗，滤液转入旋蒸瓶，于44～48℃、P≤-0.07Mpa下，浓缩至无馏分馏出，剩余残留物降至室温，加入丙酮110g，搅拌至残留物全部分散于丙酮中，后转入250mL的三角瓶中，加无水硫酸钠9.48g干燥3小时，过滤，滤液转入茄形旋蒸瓶浓缩至无馏分，得到中间体式IV纯品，淡黄色油状物8.8g，收率为84.67％。(5)式VI，即盐酸兰地洛尔的合成将6.93g式IV所示化合物、4mL水、18mL异丙醇加入100mL的三口烧瓶中，搅拌升温至50～55℃，缓慢滴加6.7g式II所示化合物的异丙醇溶液(异丙醇液4mL)，滴加完毕后，保温50℃继续反应5～5.5小时；反应完成后小于45℃浓缩，至无馏分，剩余体系加入25mL饱和氯化钠，搅拌至全溶，十分钟后，加入25mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，萃取，分液，收集有机层，重复三次，合并有机层，有机层中加入饱和氯化钠(50mL)洗涤2次，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，再次加入30mL乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭，加热回流，脱色5min左右(或常温脱色1h)，趁热过滤，滤液冷却至室温，浓缩得到式V所示兰地洛尔的粗品，黄色油状物9.07g，收率为89.04％。将式V所示兰地洛尔的粗品5.09g加入到100mL茄形烧瓶中，加入饱和氯化铵30mL搅拌1h，转移到125mL的分液漏斗中，静置1h左右，分液，除去壁上的油层；剩余体系转移到100mL洁净的茄形烧瓶中，冰水浴下，控温10℃以下，缓慢滴加0.2N盐酸使体系的pH至4.5～5左右，加入少量的氯化钠或者氯化铵使体系重新达到饱和，加入30mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层后加入6g无水硫酸钠干燥，浓缩得灰白色残渣，将35mL的乙酸乙酯加入残渣中，加热回流至白色残渣全部溶解，趁热过滤转移至新的100mL茄形瓶中，缓慢降温，析出絮状固体，过滤，用5mL乙酸乙酯冲洗3次。将滤饼放入35℃真空干燥箱中干燥至恒重，得式VI所示盐酸兰地洛尔4.58g，收率为83.88％，纯度为99.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.19-4.03(m，4H)，3.97-3.96(d，J＝4.2Hz，2H)，3.72-3.66(m，5H)，3.41-3.34(m，6H)，2.87-2.82(ddd，J＝16.5，13.1，5.6Hz，8H)，2.67-2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.71，159.08，157.54，134.32，129.35，114.57，109.84，73.57，70.38，68.37，66.45，66.32，64.73，51.47，49.29，43.97，40.69，35.89，30.00，26.69，25.39.实施例3：(1)式I，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的合成：控温20℃，氮气保护下，将丙酮58.08g和(S)-(+)-环氧氯丙烷18.50g加入到干燥的250mL三口瓶中，搅拌十分钟；冰盐浴控温0℃，常压下缓慢滴加1.42g三氟化硼乙醚，继续控温搅拌十分钟后升温至40℃，体系逐渐变黄，4小时后完成反应，停止搅拌，冷却至室温；将饱和NaHCO3(40mL)溶液缓慢加入反应瓶中，淬灭反应，体系冒泡，逐渐变澄清，收集上清液，上清液中再加入饱和NaHCO3(40mL)洗涤；收集上清液，浓缩得到无色透明油状物，得到(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯27.35g；室温下，在40mLDMSO中依次将3-(4-羟基苯基)丙酸10.0g、氢氧化钾3.3g、无水碳酸钾12.40g、TBAB967mg加入到100mL三口瓶中，升温至115℃，搅拌0.5h，体系变黑，滴加(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4S)甲基氯9.04g，TLC监控反应进度，继续反应7～8小时；反应完成后，过滤，收集滤液，用石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝5∶1(50mL)共三次提取产物，合并提取液，依次用饱和NaHCO3溶液(110mL×2)、饱和NaCl溶液洗涤(110mL×2)两次，无水硫酸钠干燥(6g)1小时；过滤，减压浓缩溶剂得到中间体式I的粗品(淡黄色)。加入石油醚(v)∶乙酸乙酯(v)＝5∶1(56mL)至中间体式I的粗品中，升温沸腾使中间体式I粗品完全溶解，加入活性炭1g，脱色3分钟，趁热过滤，滤液冷却析出白色针状结晶，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式I6.82g，收率为40％。(2)式II，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的合成：中间体式I5.60g、无水碳酸钾8.29g、TEBAB272mg加入到100mL三口瓶中，加入溶剂丙酮45mL，升温至回流，搅拌0.5h，滴加(R)-(-)-环氧氯丙烷9.25g，TLC监测反应进度，继续反应6～6.5小时；反应完成后冷却至室温，过滤，滤饼用少量丙酮冲洗(3mL×3)，滤液浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，依次用饱和NaHCO3溶液(40mL×1)、饱和NaCl洗涤溶液(40mL×2)洗涤，3g无水硫酸钠干燥3小时；过滤，减压浓缩溶剂的得到中间体式II所示化合物，淡黄色油状物4.71g，收率为70.0％。(3)式III，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉甲酰胺草酸的合成合成N-咪唑-4-吗啉甲酰胺：室温，将CDI16.21g及80mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压滴加吗啉10.44g的二氯甲烷(50mL)溶液，1小时左右滴完，室温继续反应5～6小时；反应完成后加入60mL水洗涤，水层再用二氯甲烷萃取(50mLx3)，合并有机层，加入5g无水硫酸钠干燥3小时，过滤，浓缩得到白色固体N-咪唑-4-吗啉甲酰胺16.33g，收率为90.12％；合成式III所示化合物：室温，将乙二胺18.03g及50mL二氯甲烷加入250mL三口瓶中，搅拌，恒压缓慢滴加含9.1gN-咪唑-4-吗啉甲酰胺的二氯甲烷(100mL)溶液，升温至回流，反应38h左右；反应完成后室温减压蒸出二氯甲烷，65℃，P≤-0.07Mpa减压蒸出剩余的乙二胺，至无馏分为止，剩余体系加入20mL甲醇，继续65℃，P≤-0.07Mpa减压蒸馏，至无馏分为止，剩余体系加入20mL二氯甲烷，继续65℃减压蒸馏，至无馏分为止；最后用甲醇50mL溶解，冰浴控温小于10℃，缓慢滴加草酸的甲醇溶液，直至pH值为4～5时停止滴加，过滤，滤液浓缩至无馏分，加入乙酸乙酯80mL过夜，析出白色固体，过滤，收集滤饼，真空干燥(35℃下)得中间体式III10.53g，收率为80.0％；(4)式IV，即N-(2-氨基乙基)-4-吗啉酰胺的合成：室温条件下，在100mL反应瓶中加入式III所示化合物15.8g和水47.4g，搅拌，升温至43～47℃下搅拌滴加40％氢氧化钠溶液，调节pH至10～11.5，保温继续搅拌30分钟左右；冷却至室温，过滤，滤饼用7.2g水冲洗，滤液转入旋蒸瓶，于44～48℃、P≤-0.07Mpa下，浓缩至无馏分馏出，剩余残留物降至室温，加入丙酮110g，搅拌至残留物全部分散于丙酮中，后转入250mL的三角瓶中，加无水硫酸钠9.48g干燥3小时，过滤，滤液转入茄形旋蒸瓶浓缩至无馏分，得到中间体式IV纯品，淡黄色油状物8.5g，收率为81.78％。(5)式VI，即盐酸兰地洛尔的合成将8.6g式IV所示化合物、4mL水、20mL异丙醇加入100mL的三口烧瓶中，搅拌升温至40～45℃，缓慢滴加6.7g式II所示化合物的异丙醇溶液(异丙醇液4mL)，滴加完毕后，保温50℃继续反应5～5.5小时；反应完成后小于45℃浓缩，至无馏分，剩余体系加入25mL饱和氯化钠，搅拌至全溶，十分钟后，加入25mL乙酸乙酯，继续搅拌10min，萃取，分液，收集有机层，重复三次，合并有机层，有机层中加入饱和氯化钠(50mL)洗涤2次，加入5g无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至无馏分，再次加入30mL乙酸乙酯溶解，加入1g活性炭，加热回流，脱色5min左右(或常温脱色1h)，趁热过滤，滤液冷却至室温，浓缩得到式V所示兰地洛尔的粗品，黄色油状物8.64g，收率为84.87％。将式V所示兰地洛尔的粗品5.09g加入到100mL茄形烧瓶中，加入饱和氯化铵30mL搅拌1h，转移到125mL的分液漏斗中，静置1h左右，分液，除去壁上的油层；剩余体系转移到100mL洁净的茄形烧瓶中，冰水浴下，控温10℃以下，缓慢滴加0.2N盐酸使体系的pH至4.5～5左右，加入少量的氯化钠或者氯化铵使体系重新达到饱和，加入30mL乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层后加入6g无水硫酸钠干燥，浓缩得灰白色残渣，将35mL的乙酸乙酯加入残渣中，加热回流至白色残渣全部溶解，趁热过滤转移至新的100mL茄形瓶中，缓慢降温，析出絮状固体，过滤，用5mL乙酸乙酯冲洗3次。将滤饼放入35℃真空干燥箱中干燥至恒重，得式VI所示盐酸兰地洛尔4.54g，收率为83.14％，纯度为99.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13-7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85-6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，5.19(s，1H)，4.32-4.27(m，1H)，4.19-4.03(m，4H)，3.97-3.96(d，J＝4.2Hz，2H)，3.72-3.66(m，5H)，3.41-3.34(m，6H)，2.87-2.82(ddd，J＝16.5，13.1，5.6Hz，8H)，2.67-2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，1.44(s，3H)，1.38(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.71，159.08，157.54，134.32，129.35，114.57，109.84，73.57，70.38，68.37，66.45，66.32，64.73，51.47，49.29，43.97，40.69，35.89，30.00，26.69，25.39.实施例4：本发明中加入相转移催化剂对制备中间体的影响：按照实施例1所述步骤(1)来合成式I化合物和所述步骤(2)来合成式II化合物，其中，各组的相转移催化剂使用情况见表1和表2，表1：制备中间体I中相转移催化剂的用量对比组号相转移催化剂种类及用量反应时间(h)中间体I收率1无15～1665％1a无7～840％2四正丁基碘化铵(0.10)7～882％3三乙基苄基氯化铵(0.10)7～870％4PEG400(0.10)7～870％5四正丁基溴化铵(0.10)7～885％5a四正丁基溴化铵(0.20)7～885％5b四正丁基溴化铵(0.15)7～885％5c四正丁基溴化铵(0.08)7～880％5d四正丁基溴化铵(0.05)7～870％(注：表1中相转移催化剂的用量为其与对羟基苯丙酸的摩尔比)从表1可以看出，在式I即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的合成中，反应中不加入相转移催化剂的反应时间是15h，而加入相转移催化剂后时间缩短至7小时，且加入相转移催化剂后式I的收率是明显提高的，在所有相转移催化剂中，四正丁基溴化铵的催化效果最优。在式I即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯的合成中，当对羟基苯丙酸、氢氧化钾、无水碳酸钾、四正丁基溴化铵和(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4S)甲基氯的摩尔比为1∶0.98∶1.5∶0.1∶2时，式I的收率达到最优。表2：本发明制备中间体II中相转移催化剂的种类对比组号相转移催化剂种类及用量反应时间(h)中间体I收率1--20～2174％1a--6～6.530％2四正丁基溴化铵(0.1)6～6.580％3四正丁基碘化铵(0.1)6～6.580％4三乙基苄基氯化铵(0.1)6～6.585％5三乙基苄基溴化铵(0.1)6～6.590％6四正丁基硫酸氢按(0.1)6～6.580％7PEG400(0.1)6～6.580％8PEG300(0.1)6～6.580％9PEG600(0.1)6～6.580％5a三乙基苄基溴化铵(0.15)6～6.584％5b三乙基苄基溴化铵(0.12)6～6.590％5c三乙基苄基溴化铵(0.05)6～6.590％5d三乙基苄基溴化铵(0.03)6～6.585％(注：表2中相转移催化剂的用量为相转移催化剂与中间体I的摩尔比)从表2可以看出，在式II即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的合成中，见表2(编号1～9及1a)，不加入相转移催化剂的反应时间是20小时，加入相转移催化剂的反应时间是6.5小时，且加入相转移催化剂的收率是明显提高的，另外，在所有相转移催化剂中，三乙基苄基溴化铵的催化效果最优。式II，即4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-(4-(2S，3-环氧丙烷)苯基)丙酯的合成中，当4S-(2，2-二甲基-1，3-二氧环戊烷-4-基)-3-(4-羟基苯基)丙酯、R-(-)-环氧氯丙烷、无水碳酸钾和相转移催化剂三乙基苄基溴化铵的摩尔比为1∶5∶2∶0.05时，收率达到最优。实施例5：本发明中采用的成盐法对盐酸兰地洛尔的产品影响按照实施例1所述步骤(5)来合成盐酸兰地洛尔，其中，各组的成盐方式见表3，表3：本发明所述盐酸兰地洛尔成盐的筛选过程从表3可见，在兰地洛尔经成盐反应生成盐酸兰地洛尔的合成中，当选择常见的成盐方式，即在有机溶剂中成盐，则盐酸兰地洛尔的收率和纯度都不高，如在丙酮中通入干燥的氯化氢气体，盐酸兰地洛尔的收率和纯度依次为50％，60％；此外，从表3可见，在水溶液中成盐时，盐酸的浓度及成盐后体系的pH变化对盐酸兰地洛尔的收率和纯度将有影响：盐酸浓度过高，将生成副产物，如使用0.5～2mol/L盐酸溶液并将pH调至4.5～6左右时，盐酸兰地洛尔的收率和纯度为70-78％和85-95％；而使用0.1～0.3mol/L盐酸溶液将pH调至4.5～5左右时，盐酸兰地洛尔的收率和纯度为85％和99.5％；使用0.2mol/L盐酸溶液将pH调至6左右时，盐酸兰地洛尔的收率和纯度依次为80％和95％。由表3可见，在饱和NaCl水溶液和饱和NH4Cl水溶液中成盐，用0.2mol/L盐酸溶液将pH调至4.5～5左右时，盐酸兰地洛尔的收率和纯度均较高。由表3可以看出：选择饱和NH4Cl水溶液成盐方法，静置1小时后分液并去除瓶壁油状物杂质，剩余体系萃取后进一步精制，其盐酸兰地洛尔的收率和纯度最优。以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。当前第1页1 2 3