专利名称：4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5h)-酮与草酸的共结晶及其 ...的制作方法
4- {[ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2, 2- 二氟乙基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮与草酸的共结晶及其作为杀虫剂的用途本发明涉及一种4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)-氨基}呋喃_2(5H)_酮与草酸的新颖共结晶，其制造方法和用途。化合物4_[ [ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2 二氟乙基)氨基]呋喃_2 (5H)-酮和该化合物的制备方法是已知的。同样已知的是该化合物具有杀虫和/或杀螨作用。例如，WO 2007/115644 Al首次描述了该化合物的制备及其用于控制节肢动物，特别是昆虫的用途。该化合物的制备也在WO 2009/036899 Al中描述。现已发现由已知方法制备的化合物不能以经济上重要的形式使用。已知的是，固体可以以无定形和结晶形式，以及多晶型物(Polymorphe)、水合物和溶剂合物的形式存在，特别是对物理性能，例如溶解度，吸收进入有机体的生物利用率，吸 湿性和熔点，可能具有显著的影响。这些物理性能可能以某种方式限制或扩展物质的可用性。另外已知的是对于一些多晶型物，特别的变型在直至熔点的整个温度范围内构成热力学稳定相，而与此不同地，在其它体系情况下，存在一个或多个稳定性发生逆转的转变点。不可能预期稳定性，以及特别地，上述转变点的存在和位置。J. Bernstein, R. J. Davey,J. 0. Henck, Angew. Chem. Int. Ed. , 1999, 38, 3440-3461 中存在关于这些基础热力学关系的知识水平的综述。活性成分以各种结晶变体的形式存在对于制造方法的发展和配制剂的发展具有重大意义。例如，化合物的不同的结晶变体除了在外表(结晶习性)和硬度方面不同，还在许多其它物理化学性能方面不同。在稳定性、可过滤性、可磨性、溶解性、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异可能对植物处理剂的质量和功效产生强烈的影响。迄今并未能预期结晶变体的存在和数目，包括其物理化学性能。特别地，不能预先确定热力学稳定性以及在生物体中给药之后的不同行为。固体的另一种结晶变体为所谓的共结晶。这些包括具有所谓的共形成体(coformer)的固体。与原始的固体相比，其也可以获得有利的物理性能。例如，WO 2008/013823 A2描述一种制造共结晶的方法，该共结晶包括(2R-反式)-6-氯-5 [[4-[(4_氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-I-哌嗪基]羰基]-N，N，1-三甲基-a -氧代-IH-吲哚-3-乙酰胺或其盐酸盐或其游离碱和共形成体，其可以为精氨酸、脲、水杨酸、4-氨基水杨酸和苯甲酸。公开的共结晶也可以含有多于一种共形成体。其中结晶固体和共形成体相对于彼此存在的化学计量比可以为1:1、2:1或1:2。另外说明发现的共结晶具有有利的溶解性、溶解速率、生物利用率、稳定性和进一步加工性。WO 2008/013823 A2中公开的用于制造共结晶的方法可以特征在于将结晶固体与至少一种共形成体一起碾磨，或将结晶固体与至少一种共形成体一起熔融，或另外将结晶固体与至少一种共形成体一起溶解和随后结晶。关于这一点，结晶物质和至少一种共形成体相对于彼此的化学计量比可以为1:1至1:100。结晶固体和至少一种共形成体也可以与少量溶剂一起进行上述碾磨。
WO 2008/013823 A2中公开的用于表征形成的共结晶的方法和设备包括热解重量分析法(TGA)，X射线粉末衍射法分析(p-XRD)和差示量热法(DSC)。WO 2008/013823 A2并未公开包含4-{[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)_氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共结晶。此外，WO 2008/013823 A2仅公开结晶固体的共结晶通常可能在上述物理性能方面的改善起突出作用，但是并未对于WO 2008/013823 A2中公开的共结晶做出解释。另外看起来公开的共结晶是否实际上存在值得怀疑。所公开的是仅仅暗示可能存在共结晶。并未公开单晶生长及其测量的最终证据。作为颗粒表面处的衍射和折射的结果，公开的X射线粉末衍射法测量也可能传递错误的信息。US 2007/0212683 Al公开VX-950，一种肝炎C病毒抑制剂，尤其和草酸一起的共结晶。类似于WO 2008/013823 A2的公开内容，其中也一般性公开所得共结晶可具有有利的物理性能。尽管公开了共结晶的悬浮液的稳定性测量，但是没能找到纯的结晶固体和共结晶之间的对比公开内容。此外，同样在US 2007/0212683 Al的公开内容中，公开的共 结晶的存在性可能值得怀疑，因为其中也仅进行了 X射线粉末衍射法测量，其中由其产生误差源。WO 2008/096005 Al描述作为农用化学活性物质的共形成体的甲基托布津，该农用化学活性物质必须包括至少一个用作氢键的氢受体的官能团。与WO 2008/013823 A2 和 US 2007/0212683 Al 相反，在 WO 2008/096005 Al 中
检测到一些共结晶的单晶。但是并未描述包含4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ 二氟乙基)_氨基}呋喃_2(5H)_酮的共结晶的单晶。同时公开了这些共结晶的形成可能既不适合，也不能预期。因此由此出发，如同并未通过检测单晶公开4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2(5H)_酮的共结晶存在的WO 2008/013823 A2和US 2007/0212683 Al和其它现有技术一样，WO 2008/096005 Al的公开内容不能预期4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共结晶或使其变得显而易见。从该现有技术和其中存在的缺点出发，本发明的目的因此是提供一种共结晶，其改变4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的物理性能，使得获得上述优点。作为本发明的第一主题，现以意外发现这一目的由包含4- {[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮的共结晶实现，特征在于该共结晶包含草酸作为共形成体。在本发明上下文中，共结晶表示一种物质，其在室温(23°C )和环境压力(1013hPa)下是固体，并且在其晶格中包括至少两种彼此通过氢键互相作用的纯物质，晶格中存在的所有纯物质在室温(23°C )和环境压力(1013 hPa)下也是固体。如本发明上下文中所使用的，术语“共形成体”表示一种纯物质，其不是4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮，以及与4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃_2(5H)_酮一起以至少一种化学计量比形成仅具有一个熔点的加合物。在本发明上下文中，4_{[ (6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-二氟乙基)氨基}呋喃-2 (5H)-酮表示式(I)的物质的所有多晶型物，溶剂合物和水合物
权利要求
1.共结晶，包含4-{[(6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃_2 (5H)-酮，特征在于其包含草酸作为共形成体。
2.根据权利要求I的共结晶，特征在于其由4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮和草酸组成。
3.根据权利要求2的共结晶，特征在于4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)氨基}呋喃_2 (5H)-酮对草酸的化学计量比为2:1。
4.根据权利要求2或3的共结晶，特征在于其具有单斜晶形态。
5.根据权利要求2至4任ー项的共结晶，特征在于其具有空间群C2/c。
6.根据权利要求2至5任ー项的共结晶，特征在于其具有110°C至130°C的熔点。
7.用于制造包含4-{[ (6-氯卩比卩定-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)_酮的共结晶的方法，特征在于其至少包括以下步骤 a)使4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与草酸混合，获得混合物A， b)任选地使混合物A和溶剂进一歩混合，获得混合物A’，和 c)碾磨混合物A或混合物A’，获得本发明的共結晶。
8.用于制造包含4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2_ニ氟こ基)-氨基}呋喃_2 (5H)-酮的共结晶的方法，特征在于其至少包括以下步骤 a)提供4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮的饱和溶液(A)和/或草酸的饱和溶液(B)，和 b)混合溶液㈧和(B)，和/或向溶液㈧中添加至少ー种固体形式的草酸和/或向溶液(B)中添加固体形式的4-{[(6_氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)氨基}呋喃-2(5H)_ 酮。
9.4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2，2-ニ氟こ基)-氨基}呋喃-2 (5H)-酮与作为共形成体的草酸的共结晶用于控制动物害虫的用途。
10.根据权利要求9的用途，特征在于所述动物害虫为在农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
11.用于控制动物害虫的试剂，其包含根据权利要求I至6任ー项所定义的共結晶。
12.根据权利要求11的试剂，特征在于所述动物害虫为在农业、森林、仓库虫害防治和材料保护中和卫生部门中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
13.用于保护种子和/或发芽植物免受害虫侵染的方法，其中所述种子用根据权利要求11的试剂处理。
14.根据权利要求13的方法，特征在于所述种子为转基因种子，和所述害虫为农业中存在的昆虫、蜘蛛和/或线虫。
全文摘要
本发明涉及4-{[(6-氯吡啶-3-基)甲基](2,2-二氟乙基)-氨基}呋喃-2(5H)-酮与草酸的新颖共结晶，其制备方法和用途。
文档编号C07D405/12GK102712631SQ201080059578
公开日2012年10月3日 申请日期2010年10月26日 优先权日2009年10月27日
发明者B.奥勒尼克, D.施托希, H-C.魏斯, M.魏斯, U.施韦多普, W.维尔特 申请人:拜尔技术服务有限责任公司