作为jak抑制剂的咪唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：作为jak抑制剂的咪唑并吡啶衍生物的制作方法
作为JAK抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
背景技术：
細胞因子在调节免疫和炎症的许多方面具有重要功能，范围从免疫細胞的发育和分化到免疫反应的抑制。I型和II型細胞因子受体缺乏能够介导信号转导的内在酶活性，因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAKU JAK2、JAK3以及TYK2，其結合至I型和II型細胞因子受体以控制信号转导(MuirayPJj (2007). The JAK-STAT signalling pathway:input and output integration.JImmunol，178:2623)。每种JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。就这一点而言，JAK缺陷細胞株和小鼠已证实了每种JAK蛋白在受体信号传导中的重要作用JAKl在II型細胞因子受体(IFN和IL-10家族)中，这些受体共用gpl30链(IL-6家族)以及常见的 Y 链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21) (Rodig 等人(1998). Disruption ofthe JAKl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the jaks incytokine-induced biological response. Ce_L_l，93:373 ;Guschin ·入(1995). A majorrole for the protein tyrosine kinase JAKl in the JAK/STAT signal transduction pathway in response to interleukin-6. EMBO J. 14:1421 ；Briscoe 等人(1996).Kinase-negative mutants of JAKl can sustain intereferon-gamma-inducible geneexpression but not an antiviral state. EMBO J. 15:799) ; JAK2 在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)和 II 型 IFN 中(Parganas 等人，(1998) · JAK2is essentialfor signalling through a variety of cytokine receptors. Cell, 93:38d; ；JAK3 ^共用常见 Y 链的受体(IL-2 家族)中(Park 等人，(1995) · Developmental defects oflymphoid cells in JAK3kinase_deficient mice. Immunity, 3:771 ；Thomis^A, (1995).Defects in B lymphocyte maturation and Γ lymphocyte activation in mice lackingJAK3. Science，270:794 ;Russell 等人，(1995). Mutation of JAK3 in a partient withSCID:Essential role of JAK3 in lymphoid development. Science，270:797);以及 Tyk2在 IL-12、IL-23、IL-13 以及 I 型 IFN 的受体中(Karaghiosoff 等人，(2000) · Partialimpairment of cytokine responses in Tyk2_deficient mice. Immunity, 13:549 ；Shimoda 等人，(2000) · Tyk2 plays a restricted role in IFNg signaling, althoughit is required for IL-12-mediated T cell function. Immunity, 13:561 ；Minegishi等人，(2006) · Human Tyrosine kinase 2 defficiency reveals its requisite rolesin multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.Immunity, 25:745)。受体刺激顺序地导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化与ニ聚化。接着STAT ニ聚物起到转录因子的作用，从而移位至細胞核并活化多种应答基因的转录。存在七种鉴别出的STAT蛋白STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每种特定的細胞因子受体优选地与特定STAT蛋白結合。一些结合与细胞类型无关(例如IFNg-STATl)，而其它结合可与细胞类型有关(Muiray PJj (2007). TheJAK-STATsignaiing pathway:input and output integration. J Immunol，178:2623)。
缺陷小鼠的表型已提供了对各JAK和通过该JAK进行信号转导的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子的受体的常见Y链结合。由于该专门结合，JAK3敲除小鼠以及常见Y链缺陷小鼠具有相同表型(Thomis _人，(1995) · Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3. Science，270:794 ;DiSanto 等人，(1995). Lymphoiddevelopment in mice with a targeted deletion of the interleukin 2receptor gammachain. PNAS，92:377)。此外，该表型在很大程度上是在常见Y链或JAK3基因具有突变/ 缺陷的 SCID 患者中所共有的(O’ Shea 等人，(2004). JAK3and the pathogenesis ofsevere combined immunodeficiency. Mol Immunol，41:727)。JAK3 缺陷小 1 可存活，但呈现异常淋巴細胞生成，这导致胸腺尺寸减小(是野生型的1/100-1/10)。JAK3缺陷的外周T细胞无反应且具有活化的/记忆细胞表型(Baird等人，(1998). T cell development andactivation in JAK3_deficient mice. J. Leuk. Biol. 63:669)。这些小鼠的胸腺缺陷与在IL-7和IL-7受体基因敲除小鼠中所见的缺陷非常类似，从而表明IL-7信号传导的不存在可引起 JAK3-/-小鼠中有此缺陷(von Freeden-Jeffry 等人，(1995). Lymphopenia inInterleukin (IL)-7Gene-deleted Mice Identifies IL_7as a non-redundant Cytokine. J Exp Med，，181:1519 ;Peschon等人，(1994). Early lymphocyte expansion is severelyimpaired in interleukin 7 receptor-deficient mice. J Exp Med，180:1955)。失似于SCID人类，这些小鼠无NK細胞，这可能归因于不存在IL-15信号传导(IL-15信号转导是这些细胞的存活因子)。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠显示出有缺陷的B細胞淋巴細胞生成，而在人类患者中，B細胞存在于循环中，但无反应，从而导致低球蛋白血症(O' Shea等人，(2004). JAK3 and the pathogenesis of severe combined immunodeficiency. MolImmunol, 41:727)。对于此的解释是IL_7在小鼠以及人类的B和T细胞发育中的功能上有物种特异性差异。另一方面，Grossman 等人(1999. Dysregulated myelopoiesis in micelacking JAK3. Blood，94:932:939)已示出T细胞区室中损失JAK3促使骨髓系的扩增，从而导致失调的骨髄形成。JAK2缺陷小鼠由于不存在定向型红血球生成而在胚胎时致命。骨髄祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非是淋巴祖细胞的产生、扩增或功能分化所需的(Parganas等人，(1998). JAK2 is essential forsignaling through a variety oi cytokine receptors. Ceil, 93:j85)。JAKl缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAKl专门结合于IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共用的gpl30链，且通过结合于非共用的受体亚单位而与JAK3同为共用常见Y链的受体的基本组分。就此而言，JAKl缺陷小鼠显示与JAK3缺陷小鼠类似的血细胞生成缺陷。另外，其显示对神经营养因子以及所有干扰素(II型细胞因子受体)的缺陷反应(Rodig等人，(1998). Disruption of the JAKl gene demonstrates obligatoryand non-redundant roles of the JAKs in cytoKine-induced biological response.Cell, 93:373)。最后，Tyk2缺陷小鼠显示对IL-12以及IL-23的反应减弱且对IFN-α的反应イ又 Ρ分减弱(Karaghiosoff 等人，(2000) · Partial impairment of cytokine responsesin Tyk2-deficient mice.Immunity,13:549 ；Shimoda 等人,(2000). Tyk2 plays arestricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12—mediatedT cell function. Immunity, 13:561)。然而，人类 Tyk2 缺陷证明 Tyk2 与来自 IFN- α、IL-6、IL-10、IL-12 以及 IL-23 的信号传导有关(Minegishi 等人，(2006). Human Tyrosinekinase 2 deficiency reveals its requisite roles m multiple cytoKine signalsinvolved in innate and acquired immunity. Immunity，25:745)。JAK激酶在转导大量細胞因子的信号中的作用使其成为用于治疗其中細胞因子具有病原性作用的疾病的潜在靶点，所述疾病比如炎症性疾病，包含(但不限于)过敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease ;C0PD)、牛皮癖、自身免疫疾病(比如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及实体与血液学恶性疾病(比如骨髓增生性病症(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。对JAK激酶(尤其JAKl以及JAK3)的抑制可产生有效免疫抑制，其可用来治疗性地预防移植排斥反应。就此而言，JAK抑制剂CP-690，550 (塔索替尼(tasocitinib))已通过延长移植物的平均存活时间而显示了对数种动物移植模型(小鼠的heretopic心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植)的功效(West K (2009). CP-690, 550, a JAK3 inhibitor as an immunosuppressant forthe treatment of rheumatoid arthritis, transplant rejection, psoriasis and otherimmune-mediated disorders. Curr. Op. Invest. Drugs 10:491)。在类风湿性关节中，促炎性細胞因子的活性与消炎性細胞因子的活性之间的不平衡促使诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症以及组织破坏。就此而言，IL-6在类风湿性关节炎(RA)中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗(tocilizumab)而在临床上得到证实。IL-6通过使用结合于gpl30受体链的JAKl而活化转录因子STAT3 (Heinrich等人，(2003). Principles of interleukin (IL) -6-type cytokine signaling and itsregulation. Biochem J. 374:1)。组成性STAT3介导RA滑膜細胞的异常生长以及存活性质(Ivashkiv 以及Hu (2003) · The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis:pathogenicor protective Arth & Rheum. 48:2092)。与关节炎发病机制有关的其它细胞因子包含IL-12以及IL-23，其分别与Thl以及Thl7细胞增殖有关；IL_15以及GM-CSF (McInnes及Schettj (2007). CytoKines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nature RewImmunol. 7:429.)。这些細胞因子的受体也使用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为此病理学中的潜在的多效性药物。因此，已显示了，在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药数种JAK抑制剂减少发炎以及组织破坏(Milici等人，(2008). Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodentmodels of rheumatoid arthritis. Arth. Res. 10:R14)o炎症性肠病(inflammatory bowel disease ;IBD)包括两种主要形式的肠炎溃痕性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohnダs disease)。越来越多的证据已显示多种细胞因子(包含介白素以及干扰素)与IBD发病机制有关(StroberΦ 人，(2002). The immunology of mucosal models of inflammation. Annu RevImmunol. 20:495)。已显示固有层(lamina propia) T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的、活化诱导病原性T细胞的长时间存活(Atreya等人，(2000). Blockade of interleukin6 trans signaling suppresses Γ-cell resistance against apoptosis m cnronicintestinal inflammation:Evidence in Crohn' s disease and experimental colitisin vivo. Nature Med. 6:583)。具体而言，已显示，STAT3在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性，且已显示，JAK抑制剂阻断这些细胞中的STAT3的组成性活化(Lovato等人，(2003). Constitutive STAT3 activation in intestinal T cells from patientswith Crohn, s disease. J Biol Chem. 278:16777)。这些观察结果指示 JAK-STAT 路径在IBD中起病原性作用且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。多发性硬化症是ー种自身免疫脱髓鞘疾病，其特征为白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包含阻断IFN-g、IL-12以及IL-23 (Steinman L. (2008). Nuanced roles of cytoKines in tnree major humanbrain disorders. J Clin Invest. 118:3557),它们为通过 JAK-STAT 路径进行信号传导的细胞因子。已显示酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin) (JAK抑制剂)的用途为抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率与严重性(Bright 等人，(1999) Tyrphostin B42 inhibits IL-12-induced tyrosine phosphorylation and activation oi Janus kinase—2 and prevents experimentalallergic encephalomyelitis. J Immunol. 162:6255)。已显不另一多激酶抑制剂即CEP701减少TNF-α、IL-6以及IL-23的分泌，且降低患有EAE的小鼠的外周DC中的磷酸化STATl、STAT3以及STAT5的含量，从而明显改善小鼠的EAE的临床发病病程(Skarica等人，(2009). Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7 and Thlresponses in experimental autoimmune encepha丄omyelitis. J. Immunol. 182:4192. X牛皮癣是ー种皮肤炎症性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)终结的免疫细胞渗透和活化的过程。探究牛皮癣病的成因的当前理论声明，存在控制免疫与上皮细胞之间的相互作用的细胞因子网(Nickoloff BJ. (2007). Cracking the cytokinecode in psoriasis, Nat Med, 13:2420)。就此而言,在牛皮癖性皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23与IL-12 —起増加。IL-23诱导形成Thl7细胞，其转而又产生IL-17以及IL-22，后者负责表皮变厚。IL-23以及IL-22诱导STAT-3的磷酸化，STAT-3的磷酸化大量地存在于牛皮癖性皮肤中。因此，JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂即R348减少牛皮癣状皮肤发炎(Chang 等人，(2009). JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skininflammation on CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 183:2183)。Th2细胞因子引起的疾病(比如过敏以及哮喘)也可为JAK抑制剂的靶点。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类别转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)产生、诱导IgE受体以及MHC II在B细胞上的表达、以及刺激肥大细胞。其它Th2细胞因子(如IL-5以及IL-13)也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子产生而募集嗜伊红血球。已显示，JAK的药理学抑制可減少由B细胞上的IL-4 刺激诱导的 IgE 受体以及 MHCII 的表达(Kudlacz 等人，(2008). The JAK3 inhibitorCP-690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。此外，与野生型小鼠相比，JAK3 缺陷小鼠在OVA激发后呈现弱的嗜伊红血球募集且黏液向气管腔分泌(Malaviya等人，(2000).Treatment of allergic astnma by targeting Janus Kinase 3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with 4-(3' , 5' -dibromo-l -hydroxyphenyl)amino-6, 7-dimethoxyquinazoline (WHI-P97) · JPET 295:912.)。就此而言，已显示，在肺部嗜伊红血球增多的鼠类模型中，CP-690，550 JAK抑制剂在小鼠中的全身给药减少BAL中嗜伊红血球的总数且降低嗜酸性粒细胞趋化因子与IL13的含量(Kudlacz等人，(2008). The JAK3inhibitor CP-690, 550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model ofpulmonary eosinophilia. European J. Pharm. 582:154)。越来越多的证据证明细胞因子在眼部炎症 性疾病(比如葡萄膜炎或干眼症候群)中起致病作用。与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的ー些细胞因子(比如IL-2、IL-6、IL-12以及 IFNg)将受 JAK 抑制影响(Vallochi 等人，(2007) · The role of cytokines in theregulation of ocular autoimmune inflammation. Cytok Growth Factors Rev. 18:135)。就此而言，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品(比如环孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受体抗体(达利珠单抗(daclizumab))已分别显示了在干燥性角膜結膜炎以及难治性葡萄膜炎治疗中的功效(Lim 等人，(2006) · Biologic therapies for inflammatory eyedisease. Clin Exp Opht 34:365)。类似地,过敏性结膜炎(一种常见过敏性眼病,特征为结膜充血、肥大细胞活化以及嗜伊红血球浸润)可受益于JAK抑制。显示出TH2介导的免疫反应(其通常由IL-4引发)降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型的早期和晩期反应，从而表明通过JAK抑制取消IL-4路径可在此环境中具有治疗性(Ozaki等人，(2005). The control ofallergic conjunctivitis by suppression of cytokine Signaling(SOCb^)S and S0CS5in a murine model. J Immunol, 175:5489)。越来越多的证据证明，STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程(如细胞周期失调、促进不受控制生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡)中的关键作用(Siddiquee等人，(2008). STAT3 as a target for inducing apoptosis in solia and haematologica丄tumors. Cell Res. 18:254)。已显示,借助于显性-阴性突变体或反义寡核苷酸拮抗STAT3可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成以及宿主免疫能力调升。借助于JAK抑制剂抑制人类肿瘤中的组成性活性STAT3可提供治疗此疾病的治疗性选择。就此而言，已显示，JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂的用途为体外以及体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞増殖(Meydan等人，(1996). Inhibition of acute lymphoblastic leukemia by a JAK-2 inhibitor.Nature, 379:645)。JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最新研究已暗示，在骨髓增生性疾病范围(IhIe以及Gililand, 2007)(包含真性多血症(polycythemia vera)、骨髓纤维化(myelofibrosis)以及原发性血小板增多症(essential thrombocythemia))中通过假性激酶域中的染色体易位以及突变(比如JAK2V617F突变)使JAK2激酶活性失调。就此而言，已提出有效处理JAK2的数种JAK抑制剂，比如TG-101209 (Pardanani等人，(2007) · TG101209, a small molecular JAK2_selective inhibitor potentlyinhibits myeloproliferative disorder-associated JAK2V617F and MPLff515L/K mutations Leukemia. 21:1658 - 68)、TG101348 (ffernig 等人，(2008) · Efficacyof TG101348, a selective JAK2 inhibitor, in treatment of a murine model ofJAK2V617F-induced polycythemia vera.Cancer Cell, 13:311)、CEP701 (Hexner 等人，(2008) · Lestaurtinib (CEP701) is a JAK2 inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferation of primary erythroid cells from patientswith myeloproliferative disorders.Blood, 111:5663)、CP-690,550 (Manshouri 等人，(2008). The JAK kinase inhibitor CP-690, 550 suppresses the growth of humanpolycythemia vera cells carrying the JAK2V617F mutation. Cancer Sci, 99:1265)和CYT387 (Pardanani 等人，(2009) · CYT387, a selective JAK1/JAK2 inhibitor: invitroassessment of kinase selectivity and preclinical studies using cell lines andprimary cells from polycythemia vera patients. Leukemia, 23:1441),用于基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗増殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人类T细胞白血病病毒(HTLV-I)转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5组成性活化相关(Migone等人，(1995). Constitutively activated JAK-STAT pathway in T cells transformed withHTLV-I. Science, 269:79)且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性(Tomita等人，(2006). inhibition oi constitutively active JAK-m'AT pathway suppresses cell growthof human T-cell leukemia virus type I-infected T cell lines and primary adultT-cell leukemia cells. Retrovirology, 3:22)。JAKl 活化突变也已在因 T 细胞引起的成人急性淋巴母细胞白血病中鉴别到(Flex等人，(2008) · Somatically acquired JAKlmutations in adult acute lymphoblastic leukemia. J. Exp. Med. 205:751-8),表明此激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶点。预期其中靶向JAK路径或调节JAK激酶(尤其JAKl、JAK2以及JAK3激酶)在治疗上适用于治疗或预防疾病的病状包含肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、实体瘤);移植排斥反应，骨髄移植应用(例如移植物抗宿主疾病)；自身免疫疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病)；呼吸道发炎疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、发炎相关眼病或过敏性眼病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关黄斑变性(age-related maculardegeneration))以及皮肤炎症性疾病(例如特应性皮肤炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。鉴于预期许多病状受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，则显而易见，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应向各种患者提供实质的治疗性益处。本文提供新型咪唑并吡啶化合物，其用于治疗靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用的病状。本发明中所述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制剂，即泛JAK抑制齐U。此性质使所述抑制剂适用于治疗或预防病理学病状或疾病，比如脊髓增生性病症(比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；或免疫介导性疾病，比如自身免疫以及发炎疾病，包含类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病(比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、发炎相关眼病或过敏性眼病(比如干眼、葡萄膜炎或过敏性結膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)以及皮肤炎症性疾病(比如异位性皮肤炎或牛皮癣)。现已发现某些咪唑并吡啶衍生物为新型且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防这些疾病。

发明内容
因此，本发明针对作为式(I)的咪唑并吡啶衍生物的化合物、或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体，其用于治疗易于通过抑制两面神激酶(JanusKinase ；JAK)而改善的病理病状或疾病
权利要求
1.ー种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体，用于治疗易通过抑制两面神激酶(JAK)来改善的病理学病状或疾病
2.如权利要求I所述的化合物，其中 R1^ R2> R3> R4以及R9各独立地表示氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；c2-c4炔基A1-C4卤烷基A-C4羟烷基；c3-c1(l环烷基；c3-c1(l环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基， 其中所述稀基、块基、齒烧基、轻烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；或 R1、R2、R3、R4 以及 R9 独立地表示-SR13 基团、-SOR13 基团、-S (O) 2R13 基团、-S (O) 2NR13R14基团、-NR13S (O) 2R14 基团、-NR13S (O) 2NR14 基团、-OR13 基团、-C (O) OR13 基团、-O-C (O) R13 基团、-C (O) - (CH2) n-R13 基团、-NR13R14 基团、-C (O) - (CH2) ^NR13R14 基团、-NR13C (O) - (CH2) n-R14 基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15 基团，其中各 η 为 0、1 或 2 ; 或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团和与其所连接的碳原子选择性地形成C5-C12芳基或4元至12元杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链ら-ら烷基、或C1-C4卤烧基的取代基取代； R5表不氢原子、直链或支链C1-C6烧基,所述烧基选择性地被ー个或多个选自轻基、氰基、C1-C4齒烷基、C1-C4羟烷基、C3-Cltl环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或 R5 表示-S(O)2R10 基团、-S(O)2NR10Rn 基团、-C(O)OR10 基团、-C(O)-(CH2)n-R10 基团或-C(O)-(CH2)n-NRltlR11 基团； R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被ー个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代； R8表示氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基A-C4卤烷基-A-C4羟烷基；c3-c1(l环烷基；c3-c1(l环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基， 其中所述稀基、块基、齒烧基、轻烧基、环烧基、环稀基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O) NR’R "基团的取代基取代，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；或 R8 表示-SR13 基团、-SOR13 基团、-S (O) 2R13 基团、-S (O) 2NR13R14 基团、-NR13S (O) 2R14 基团、-NR13S (O) 2NR14 基团、-OR13 基团、-C (O) OR13 基团、-O-C (O) R13 基团、-C (O) - (CH2)n-R13 基团、-NR13R14 基团、-C (O) - (CH2)n-NR13R14 基团、-NR13C (O) - (CH2)n-R14 基团或-NR13C (O) - (CH2)n-NR14R15基团，其中η为0、1或2， 或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C (O) - (CH2) n-R10基团或-C (O) - (CH2) ^NR10R11基团取代，其中各η为0、1或2, 其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6烷基、或C1-C4齒烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代； 其限制条件为当m为O吋，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S (O) 2R13基团、-S (O) 2NR13R14基团、-NR13S (O)2R14 基团、-NR13S (O)2NR14 基团、-OR13 基团、-O-C(O) R13 基团、-NR13R14 基团、-NR13C (O) - (CH2) n-R14 基团或-NR13C (O) - (CH2) n_NR14R15 基团， 其中 Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支-C1-C6烷基A-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基，所述芳基未被取代或被ー个或多个卤素原子取代；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；-SR1(l基团；-S0R1(l基团；_S(0)2R1Q基团；-S(O)2NR10R11 基团;-NR10S(O)2R11 基团;-NR10S(O)2NRn 基团；-OR10 基团「C(O)OR10基团；-0-C (O) R10 基团；-C (O)-(CH2)n-R10 基团厂NR10R11 基团「C (O)-(CH2)n-NR10R11 基团；-NR1QC (O)-(CH2)n-R11基团或-NRltlC (O)-(CH2)n-NR11R12 基团，其中各 η 为 0、1 或2 ; Rb为氰基;C「C4卤烷基A1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；单环或多环C5-C14芳基,所述芳基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至.14 元杂环基；-SR10 基团；-SOR10 基团；-S (O) 2R10 基团「S (O) 2NR10Rn 基团；-NR10S (O) 2Rn 基团 ^NRltlS(O)2NR11 基团;-OR10 基团「C (O) OR10 基团;-0_C (O) R10 基团「C (O)-(CH2)n-R10 基团 ^NRltlR11 基团 ^C(O)-(CH2)n-NRltlR11 基团；_NR1(IC(O)-(CH2)n-R11 基团或-NRltlC(O)-(CH2)n-NRnR12基团，其中η为0、1或2 ; RmR11以及R12各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基、含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氣原子，所述齒烧基、轻烧基、烧氧擬基、环烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代，且所述烷基未被取代或被ー个或多个选自取代基Rd的取代基取代； Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4-烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个齒素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代； Rd为氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有I、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代； R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基或含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基，其中所述齒烧基、轻烧基、烧氧擬基、环烧基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基选择性地经ー个或多个选自Rb的取代基取代。
3.如权利要求I或2所述的化合物，其中 R1^ R2以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基； R3表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4-烷基、C3-Cltl环烷基、5元至10元杂环基、C6-C10芳基、5元至10元杂芳基、-C(O) OR’基团或-C(O)NR" R"'基团，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被ー个或多个卤素原子、或直链或支-C1-C6烷基、羟基、氰基或C1-C4烷氧基取代；其中R’、R"以及R" /相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基； R5表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-(C3-C7环烷基)，或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环未被取代或被含有ー个或两个氮原子的5元或6元杂芳基、-C (O)-(CH2)n-R'基团或-C(O)-(CH2)n-NR" R" /基团取代，其中η为O、I或2，R’表示氢原子、或直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或氰基，且R"以及R",相同或不同且各表示氢原子、直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基； R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-(C1-C4烷基)-Het- (C1-C4烷基)； R9为氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、5元至10元杂环基或5元至10元杂芳基，所述杂环基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、或直链或支链ら-ら烷基、氰基、羟基、羧基或(^-(;烷氧基取代基取代，或!^,-Het-R’、Y’-R"丨或-C (O)-Het_R’基团，或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成C6-Cltl芳基，其未被取代或被ー个或多个选自齒素原子、直链或支-C1-C6烧基、轻基或C1-C4烧氧基的取代基取代； R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成所述5元至9元杂环基环，或R8为氢原子；直链或支链C1-C6烷基A-C4卤烷基A-C4羟烷基；C3-C1(I环烷基；5元至10元杂环基；含有1、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环被ー个、两个或三个氧代基取代；Q-Cic!芳基；5 兀至 10 兀杂芳基；-L-Het-R" ' ;_L_A ;_A_S02_R’ ；-A-SO-R " ' ;_A_A’ ；_A_L-C(0)NR’ R" ；-A-L-CN 厂A-C(0)-Het’ -L-CN ;-A_C(0)-NR’ R" ;-A_C(0)Z_A" ;-A_C(0)-R"'-A-CO2-R' ;-A-C(O)z-L-A" ' ;-A_C(0)Z_L_CN ;-A_C(0)-A’-A" ;-A_C(0)-L-R’ ；-A-C(0)_L_CN ;_A_Het_L_CN ;_A_C(0)_L_Het_A’ ；_A_C(0)_L_Het_L_A’ ；_A_C(0)_L_Het_L_R"'；A-C(O)-L-Het-C(O)-A’ ;或 _A_C(0)z-L_Het-R’ 基团，其中 z 为 I 或 2，R’ 以及 R’ 相同或不同且各表示氢原子、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被C1-C2烷氧基或5元或6元杂环基取代，且R"'表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基选择性地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个卤素原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、或直链或支链C1-C4烷基取代，所述烷基未被取代或被氰基取代，且其中 L为直链或支链C1-C6亚烷基，其未被取代或被一个或两个羟基取代， Het表示O或NR，且Het’表示NR，其中R为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基， Y’ 表示-C(O)-、SO 或 SO2, A、A’、A"以及A"'相同或不同且各表示=C3-Cltl环烷基；5元至10元杂环基；含有I、2或3个氮原子的4元至10元杂环基环，所述环被ー个、两个或三个氧代基取代；C6-C1Q芳基；5元至10元杂芳基或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述环烷基、杂环基、芳基、杂芳基以及双环基未被取代或被ー个或多个卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C1-C4烷氧基取代。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Z为基团NR5，其中R5如权利要求I或2中所定义的。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C「c6烷基、C1-C4齒烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、6元饱和含N杂环基环、-C (O) OR13基团、-C (O) - (CH2) n-R13基团、-NR13R14基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中n、R13以及R14如权利要求I中所定义的；且 其中R1优选地表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且 其中R1更优选地表示氢原子或-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且 其中R1最优选地表不氢原子。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烧基、苯基、批淀基或6兀饱和含N杂环基环；且 其中R2优选地表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C7环烷基；且 其中R2更优选地表示氢原子或卤素原子；且 其中R2最优选地表不氢原子。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至6元杂芳基或6元饱和含N杂环基环， 所述齒烧基、轻烧基、烧氧擬基、环烧基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个氰基取代；或R3 表示-S (O) 2NR13R14 基团、-NR13S (O) 2NR14 基团、-OR13 基团、-C (O) OR13 基团、-NR13R14基团、-NC(O)-(CH2)n-R13 基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14 基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14 基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中η为O或1，且R13、R14以及R15各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R3表示氢原子、齒素原子、氰基、C1-C4^烷基、C3-C4环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基， 所述苯基以及杂芳基未被取代或被ー个或多个选自齒素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；或 R3表示-C(O)OR13基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；且 其中R3优选表示氢原子、卤素原子或氰基或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中η为O或I且R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基；且其中R3最优选地表示卤素原子或氰基。
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烧基、苯基、批淀基或6兀饱和含N杂环基环；且 其中R4优选表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基；且 其中R4更优选地表示氢原子。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5表示氢原子、或直链或支-C1-C6烷基，所述烷基选择性地被ー个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；且 其中R5优选表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述烷基选择性地被C3-C7环烷基取代；且 其中R5更优选地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
11.如权利要求I所述的化合物，其中R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被ー个或多个C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C6烷基；且 其中R6以及R7优选地各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基；且 其中R6以及R7优选地各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基。
13.如权利要求I所述的化合物，其中R8表示直链或支-C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、-(C1-C6烷基)-(C1-C4烷氧基)、C3-Cltl环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基、含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基或含有与5元至9元环烷基或 杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子， 所述环烧基、苯基、蔡基、杂芳基、杂环基、杂环烧基丽基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基A-C4卤烷基；c3-c7环烷基；苯基，所述苯基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代；6元饱和含N杂环基环；_S (O) 2R10基团 ^S(O)2NRltlR11 基团 ^NRltlS(O)2NR11 基团;-OR10 基团「C (O) OR10 基团「C (O)-CH2-OR10基团；_C (O) - (CH2) n-0- (CH2) PR10 基团；_C (O) - (CH2) η_0_ (CH2) p-0-R10 基团；_C (O) - (CH2) n-R1(l基团；-NR10R11 基团；-C (O)-(CH2)n-NR10R11 基团；-R10C (O)-(CH2)n-NR11R12 基团「C (C1-C4 烷基)2-C (O) - (CH2) n-NR10Rn 基团；-(C1-C4 烷基)-CN 基团或-(C1-C4 烷基)-C (O) NR’ R"基团，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支-C1-C4烷基；其中各η为O或I至5的整数，且其中各P为I至3的整数，且其中 R10> R11以及R12各独立地表示氢原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基;C「C4齒烷基；C1-C6羟烷基；C3-C7环烷基；苯基；-(C1-C4羟烷基)-(苯基)；-C(0)-(苯基)；含有1、2、3或4个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基；含有1、2或3个氮原子以及I或2个酮基的5元至6元单环杂芳基；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基；或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子， 所述环烷基、苯基、杂芳基、杂芳基酮、杂环基以及双环基未被取代或被ー个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；轻基；氰基；直链或支-C1-C6烷基；C「C4卤烷基;。「。4轻烧基A1-C4烧氧基；未被取代或被一个或多个齒素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被ー个或多个C1-C3烷基取代；或 R8 表示-S (O)2NR13R14 基团、-NR13S (O)2NR14 基团、-OR13 基团、-C(O) OR13 基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各η为。或i，且各R13以及R14独立地表示氢原子；氰基；直链或支-C1-C6烷基，所述烷基未被取代或被一个或多个苯基取代A1-C4卤烷基A1-C4羟烧基！C1-C4烧氧擬基；C3_C7环烧基；苯基或6兀饱和含N杂环基环；或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，-C (O) - (CH2)n-R10基团或-C (O) - (CH2)n-NR10Rn基团取代，其中各η为O或I，且各Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4齒烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C10环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基或含有与5元至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子， 所述烧基、齒烧基、烧氧基、环烧基、苯基、蔡基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子，羟基，氰基，直链或支-C1-C6烷基，C1-C4齒烧基，C3-C7环烧基,未被取代或被一个或多个齒素原子取代的苯基,含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，6元饱和含N杂环基环，-S(O)2Rltl基团，-S(O)2NRltlR11 基团，-NRltlS(O)2NR11 基团，-OR1。基团，-C(O)OR1。基团，-C(O)-(CH2)n-R10基团，-NRltlR11 基团，-C (O) - (CH2) [NRltlR11 基团或-RltlC (O) - (CH2) [NR11R12 基团，-(C「C4 烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C (O) NR’R"基团，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中η为O或1，且 R10以及R11各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子， 所述烧基、齒烧基、环烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；轻基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；c「c4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被ー个或多个C1-C3烷基取代；或 R8 表示-S (O)2NR13R14 基团、-NR13S (O)2NR14 基团、-OR13 基团、-C(O) OR13 基团或-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团，其中各η为O或1，且R13以及R14各独立地表示氢原子、氰基、未被取代或被一个或多个苯基取代的直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；或 R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至9元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被-C (O) - (CH2)n-R1(l基团或-C (O) - (CH2)n_NR1(lRn基团取代，其中η为O或1，且Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2NR14基团或-OR13基团。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基、金刚烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基或含有与含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基， 所述烧基、齒烧基、烧氧基、环烧基、金刚烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链ら-ら烷基、苯基、吡啶基、-S (O) 2R10、-C (O) OR10、-C (O) - (CH2) n-R10、-NR10R1 i 基团、-C (O) - (CH2) ^NR10R1 丨基团、-(C「C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C (O) NR’R"基团的取代基取代，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中η为O或I，且 R10以及R11各独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基、含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子， 所述烧基、齒烧基、环烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；轻基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；c「c4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烧基取代；或 R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被-C (O) - (CH2)n-R1(l基团或-C (O) - (CH2)n_NR1(lRn基团取代，其中η为O或1，且Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-OR13基团。
16.如权利要求I所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，-C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2、3或4个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基， 其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6烷基、-S(O)2Rltl基团、-C(O)ORltl基团、-C(O)-(CH2)-Rltl基团或-ORltl基团的取代基取代， 其中Rltl表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基， 其中所述环烷基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支-C1-C6 烷基、或C1-C4齒烷基的取代基取代；或R9 表示-S (O) 2R13 基团、-OR13 基团、-C (O) OR13 基团、-NR13R14 基团或-C (O) - (CH2) n_NR13R14基团，其中η为。或I且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或 在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子，其中所述芳基以及杂芳基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，-C1-C4烷基-C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基， 所述烷基、齒烷基、烷氧基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、-C (O) - (CH2) -R10基团或-ORltl基团的取代基取代， 其中Rltl表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基，所述烷基、卤烷基以及环烷基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4齒烷基的取代基取代；或 R9 表示-S(O)2R13 基团、-C(O)OR13 基团、-NR13R14 基团或-C(O)-(CH2)n_NR13R14 基团，其中η为O或I且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烧基；或 在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至9元芳基或杂芳基，所述杂芳基含有至少ー个选自0、S以及N的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代。
18.如权利要求16或17所述的化合物，其中R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支-C1-C4烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有I、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-ORltl基团的取代基取代，其中Rw表示氢原子、或直链或支链C1-C3烧基，或 R9 表示-S(O)2R13 基团、-C(O)OR13 基团、-NR13R14 基团或-C(O)-(CH2)n_NR13R14 基团，其中η为O或I且R13以及R14独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基。
19.如权利要求I所述的化合物，其中 m为O或I ; Z 为 NR5 ; X为氮原子且Y为基团-CR9,或Y为氮原子且X为基团-CR9 ； R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基； R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基； R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有I、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自南素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或 R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C (O) R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环；R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基； R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基； R6以及R7各独立地表示氢原子、或未被取代或被C1-C2烷氧基取代的直链或支链C1-C3烧基; R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，含有与含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，或含有与C3-C7环烷基直接连接的吡啶基的双环基，其中 所述环烧基、金刚烧基、苯基、杂芳基、杂环基、杂环烧基丽基以及双环基未被取代或被ー个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；羟基；直链或支链C1-C6烷基；苯基，所述苯基未被取代或被ー个或多个选自齒素原子或氰基的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子或氰基的取代基取代「S (O)2Rltl基团；-C(0)0R1(l ;-C (O)-CH2-ORltl基团「C (O)-(CH2)[O-(CH2)pR10 基团「C(O)-(CH2)n-0-(CH2)p-0-R10 基团;_C(O)-(CH2)n-R10 ;-NR10R11 基团「C(O)-(CH2)[NR10R11 基团;_C(C「C4烧基)2_C(O)-(CH2)J1-NRltlR11 基团(C1-C4烧基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C (O) NR’R"基团，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；其中各η为O或I至5的整数，且其中P为I至3的整数，且其中R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C「C6烷基，C1-C4齒烷基，C1-C6羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，-(C1-C4羟烷基)-(苯基)，-C (O)-(苯基)，含有I、2、3或4个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的9至10员双环杂芳基，含有1、2或3个氮原子以及I或2个酮基的5元至6元单环杂芳基酮基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元杂环基,或含有与5元至6元环烧基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有I、2或3个选自N、O以及S的杂原子， 所述环烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；羟基；氰基；直链或支链C1-C6烷基A1-C4卤烷基A1-C4羟烷基A1-C4烷氧基；苯基，所述苯基未被取代或经ー个或多个卤素原子取代；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或 R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被吡啶基、-C (O)-(CH2)n-Rltl基团或-C(O)-(CH2)n-NRltlR11基团取代，其中各η为O或1，且其中各Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基， R9表示氢原子，齒素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，含有1、2、3或4个选自Ν、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或含有1、2或3个选自Ν、0以及S的杂原子的5元至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、-S (O)2Rltl基团、-C (O)OR10基团、-C (O) - (CH2) -R10基团或-ORltl基团的取代基取代，其中Rltl表示氢原子、氰基、或直链或支-C1-C3烷基，或R9 表示-S (O) 2R13 基团、-OR13 基团、-C (O) OR13 基团、-NR13R14 基团或-C (O) - (CH2) n_NR13R14基团，其中η为O或I且R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、-(C1-C4烷基)-(C1-C4烷氧基)或-(C1-C4烷基)-(含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基)；或 在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5元至6元芳基，其中所述芳基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、或直链或支链C1-C4烷基的取代基取代， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-OR13基团。
20.如权利要求I或2所述的化合物，其中 m为O或I ; Z 为 NR5 ; X为氮原子且Y为基团-CR9,或Y为氮原子且X为基团-CR9 ； R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基或-NR13N14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基； R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基； R3表示氢原子、卤素原子、氰基、C3-C4环烷基、5元至6元单环芳基或杂芳基，所述杂芳基含有I、2或3个选自N、O以及S的杂原子，所述芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自南素原子、羟基、氰基、或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代，或 R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C (O) R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或元员饱和含N杂环基环； R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C3-C4环烷基； R5表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C3烷基-C3-C7环烷基； R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C3烷基； R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有与含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5兀至7兀杂环基直接连接的苯基的双环基，所述烧基、齒烧基、烧氧基、环烧基、金刚烷基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代 卤素原子、羟基、直链或支链C1-C6烷基、苯基、批唳基、-S(O)2R10, -C(O)OR10> -C(O)-(CH2)n-R1(l、-NR10R11 基团、-C(O)-(CH2)n-NR10R11 基团、-(C1-C4 烧基))-CN 基团或-(C1-C4烷基)-C (O) NR’R"基团，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支-C1-C4烷基；其中η为O或1，且 R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C「C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子， 所述烧基、齒烧基、环烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；轻基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；c「c4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代，或 R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被-C (O) - (CH2)n-R1(l基团或-C (O) - (CH2)n_NR1(lRn基团取代，其中η为。或i，且Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基； R9表示氢原子，齒素原子，氰基，直链或支-C1-C4烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，-C1-C3烷基-C3-C7环烷基，含有I、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-ORltl基团的取代基取代，其中Rltl表示直链或支链C1-C3烷基，或R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基， 或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5兀至9兀芳基,所述芳基未被取代或被ー个或多个选自齒素原子、或直链或支-C1-C4烧基的取代基取代， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-OR13基团。
21.如权利要求20所述的化合物，其中 m为O或I ; Z 为 NR5 ; X为氮原子且Y为基团-CR9,或Y为氮原子且X为基团-CR9 ； R1表不氢原子； R2表不氢原子； R3表不氢原子，齒素原子，氰基，C1-C4齒烧基,环丙基,未被取代或被一个或多个齒素原子取代的苯基，含有1、2或3个选自N以及O的杂原子的5元至6元单环杂芳基，或 R3表示-C(O)OR13基团、-C(O)-NR13R14基团或-NR13C (O) R14基团，其中R13以及R14独立地表示氢原子或甲基； R4表不氢原子； R5表示氢原子、甲基、こ基或-C1-C3烷基-C3-C4环烷基； R6以及R7各独立地表示氢原子或甲基； R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C3-C7环烷基，金刚烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、0以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至7元杂环基，或含有与含有至少ー个选自O、S以及N的杂原子的5元至7元杂环基直接连接的苯基的双环基，所述烧基、齒烧基、烧氧基、环烧基、金刚烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被ー个或多个选自卤素原子、羟基、直链或支链C「(6烷基、苯基、吡啶基、-S(0)2R10、-C(O)OR10, -C(O)-(CH2)n-R10, -NR10R11、-C(O)-(CH2)n-NR10R11 基团、-(C1-C4 烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C (O) NR’R"基团的取代基取代，其中R’以及R"相同或不同且选自氢原子以及直链或支-C1-C4烷基；其中η为O或1，且 R10以及R11各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C「C6烷基，C1-C4齒烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至6元杂环基，或含有与5元至6元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，该杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子， 所述烧基、齒烧基、环烧基、苯基、杂芳基、杂环基以及双环基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代卤素原子；轻基；氰基；直链或支链C1-C6烷基；c「c4卤烷基；未被取代或被一个或多个卤素原子取代的苯基；含有1、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，所述杂芳基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烧基取代，或 R8表示-OR13基团，其中R13表示未被取代或被一个或多个苯基取代的C1-C3烷基，或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成5元至7元饱和杂环基，其含有ー个或两个氮原子作为杂原子且其被-C (O) - (CH2)n-R1(l基团或-C (O) - (CH2)n_NR1(lRn基团取代，其中η为O或1，且Rltl以及R11独立地表示氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、或C1-C4卤烷基； R9表示氢原子，卤素原子，氰基，直链或支链C1-C4烷基，C3-C7环烷基，含有I、2或3个氮原子的5元至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5元至7元杂环基，所述烷基、环烷基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自氰基或-ORltl基团的取代基取代，其中Rltl表示直链或支链C1-C3烷基，或 R9表示-S(O)2R13基团、-C(O)OR13基团或-NR13R14基团，其中R13以及R14各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C4烷基， 或在存在两个-CR9相邻基团的情况下，两个-CR9基团以及其所连接的碳原子选择性地形成5兀至6兀芳基,所述芳基未被取代或被ー个或多个选自齒素原子、或直链或支链C1-C4烧基的取代基取代， 其限制条件为当m为O吋，R8不为-OR13基团。
22.如权利要求I所述的化合物，其具有式(I")，
23.如权利要求I或2所述的化合物，其具有式(I’)，
24.如权利要求I或2所述的化合物，其为以下之一 . 3_ (4-{[ (IS)-I-苯こ基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲腈； .3_ (4-{[(IR)-I-苯こ基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲臆; .3_[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； .3-(4-{[ (IS)-2-甲氧基-1-甲基こ基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲臆； .3-{4_[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈； .3-{4-[(2-甲氧こ基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈； .3-{4-[(I-金刚烷基甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈； .3-{4-[(2，2-ニ甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈； . 3-{5-溴-4-[(2，2-ニ甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈； . 3-{4-[(2, 2-ニ甲丙基)氨基]-5-哌嗪-I-基嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲臆； .3-[4-[(2，2_ ニ甲丙基)氨基]-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶_2_基]咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； .3-[4-[(2，2-ニ甲丙基)氨基]-5-(2-氧代-1，2-ニ氢吡啶-4-基)嘧啶_2_基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； . 3-{4-[(2，2-ニ甲丙基)氨基]-5-吡啶-3-基嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲臆；. 3-{4-[(3-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲腈； .3-{4-[(4-氟苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲腈；3-{4-[(2-甲基苯甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲腈； 2_ ({[2-(6-氰基咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基]氨基}甲基)哌啶+羧酸叔丁酯； 3-(4-{[(I-こ酰基哌啶-2-基)甲基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_甲臆； 3-[4-(四氢-2H-哌喃-4-基氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-(4-(8-氟苯并ニ氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3-[4-(环己氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-{4-[(反-4-羟基环己基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； 3-{4-[ (5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-{4-[ (5-羟基-2-金刚烷基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 2-{4-[(2，2-ニ甲丙基)氨基]喹唑啉-2-基}咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲腈； 3-{4-[苯甲基(甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I,2-a]吡啶-6-甲腈； 3_ (4-{[ (IS)-I-苯こ基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_羧酸； 2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-N-[(IS)-I-苯こ基]嘧啶_4_胺； 反-4-{[2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}环己醇； 3-(4- {[ (2S, 7S) -5-羟基-2-金刚烷基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲腈； N-(2，2- ニ甲丙基)-2-咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺； N-(2，2- ニ甲丙基)-2-咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基-6-吡啶-3-基嘧啶-4-胺； 3-(6-{[ (IS)-I-苯こ基]氨基}吡嗪-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-6-甲腈； 3-{6_[(环己甲基)氨基]吡嗪-2-基}咪唑并[I, 2-a]批啶_6_甲腈； 6-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-[ (IS)-I-苯こ基]吡嗪_2_胺； 6-(6-氯咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-[ (IS)-I-苯こ基]吡嗪_2_胺； (S)-6-(咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-(I-苯こ基)吡嗪_2_胺； 6-(6-环丙基咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-[ (IS)-I-苯こ基]吡嗪_2_胺； N-[(1S)-1-苯こ基]-6-(6-吡啶-3-基咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)吡嗪_2_胺； N-[(1S)-1-苯こ基]-6-(6-吡啶-4-基咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)吡嗪_2_胺； N-[(IS)-ト苯こ基]-6-[6-(1Η-吡唑-4-基)咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基]批嗪-2-月安； N-[(1S)-1-苯こ基]-6-(6-苯基咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)吡嗪_2_胺； 6-[6-(4_氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基]-N_[ (IS)-I-苯こ基]吡嗪_2_胺；3-(4-{[(3R)-1-(こ磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3- (4- {[ (3R)-I-(异丙磺酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3_ (4-{[(3R)-1-(氰基こ酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-(4-{[(3R)-I-丙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-[4-({(3R)-l-[(l-氰基环丙基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶-2-基]咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3-(4-{[(3R)-1-(甲氧基こ酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批唆-6-甲月青； 3- (4- {[ (3R)-I-(3-羟基-3-甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3-(4-{[(3R)-l-(3，3-ニ甲基丁酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3-(4-{[(3R)-l-(lH-咪唑-4-基こ酰基)哌啶_3_基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3_ [4-({(3R)-I-[(5-氰基吡啶-2-基)羰基]哌啶-3-基}氨基)嘧啶_2_基]咪唑并[I, 2-a]批唳-6-甲月青； 3-(4-{[(3R)-l-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； (3R)-3-{[2-(6-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}-N，N-ニ甲基哌啶-I-甲酰胺； 3-{4-[ ((3R)-l-{[ (2S,4S)~2~氰基_4_氟卩比咯烧-I-基]羰基}哌唳-3-基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3_(4-{[(3R)-I-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[1，2_a]批唆-6-甲月青； 3_(4-{[(3R)-I-(4-氰基-2-氟苯基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶_2_基)咪唑并[1，2_a]批唆-6-甲月青； 3-{4-[[(3R)-l-(氰基こ酰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3_ (4-{[(3S)-1-(氰基こ酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]吡 啶-6-甲腈； 顺-3-(4-{I-(氰基こ酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]批唆-6-甲月青； 顺-3-(4-(1-(こ磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)咪唑并[I, 2-a]批唆-6-甲月青； 3-{4-[[1-(こ磺酰基)-4-甲基哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]批P定-6-甲月青； 3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1，2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-ト羰基)环丙烷甲臆； 2_(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶_3_基] 嘧啶-4-胺；2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-[(3R)-1-(1H-吡唑-4yl羰基)哌啶_3_基]嘧啶-4-胺； (3R)-N-(氰基甲基)-3-{[2-(6_氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}-N-甲基哌啶-I-甲酰胺； 2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1，2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌啶-I-基)-2_甲基丙酰胺； 2-(6-氟咪唑并[I,2-a]吡啶-3-基)-N-甲基-N-[ (3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； (R)-3-(3-((2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基)(甲基)氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-I-(3-((2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基)(甲基)氨基)哌啶-I-羰基)环丙烷甲臆； 3-((3R)-3-{こ基[2-(6-氟咪唑并[I,2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基]氨基}哌P _1_基)_3_氧代丙臆； N-こ基-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-N_[ (3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3R)-3-{(环丙甲基)[2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_4_基]氨基}哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； N-(环丙甲基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-N_[ (3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3R)-3-{[5-氟-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌P _1_基)_3_氧代丙臆； 5-氟-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳_3_基)-N_[ (3R)-I-(3，3，3-ニ氟丙酸基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}哌P _1_基)_3_氧代丙臆； 2-(6-氟咪唑并[I,2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-[(3R)-I-(3，3，3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺； 3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}吡咯烧-I-基)-3-氧代丙臆； 3_ {4-[4-(氰基こ酰基)-1，4-ニ氮杂环庚烷-I-基]嘧啶-2-基}咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲腈； 3-((3R)-3-{[5-氯-2-(6-氟咪唑并[1，2_a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌P _1_基)_3_氧代丙臆； 3-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[1，2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌啶-I-基)-2，2-ニ甲基丙臆； 2-((3R)-3-{[2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基]氨基}哌啶-I-基)こ酰胺； (S)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-(I-(5-氟吡啶-2-基)こ基)嘧唆-4-月安； 2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N_(吡啶_2_基甲基)嘧啶-4-胺； (S)-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-N-(I-(4-氟苯基)丁基)嘧啶_4_胺；(R) -3- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)-I-丙基吡咯烷-2-酮； 6-氟-3-(4-(2-(吡啶-2-基)吡咯烷-I-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶；(S) -N, N-ニこ基-1-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基)吡咯烷_2_甲酰胺； (R)-N, N-ニこ基-1-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基)吡咯烷_2_甲酰胺；2-((Ir，4r)-4-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)环己基)乙月青; (R) -2- (3- (2- (6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-ト基磺酰基)こ月青； (R)-4，4，4-三氟-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)丁-1-酮； ((R) -3- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-ト基)((IR，2R)-2-苯基环丙基)甲酮； (R)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-羟基-3，3- ニ甲基丁 -I-酮； (R)-2-环戊基-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)こ酮； (R)-I-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1，2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌唆-1-基)-2-氧代こ基)-5-甲基嘧啶_2，4 (1H，3H)-ニ酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2- (1H-1，2，4-三唑-I-基)こ酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)(1_甲基环己基)甲酮； (2，2-ニ氟环丙基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[1，2_a]卩比唳-3-基)B密唳-4-基氨基)哌啶-I-基)甲酮； ((R) -3- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-ト基)((IR，2S)-2-羟基环戊基)甲酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2- (1H-吡唑-I-基)こ酮; (R)-环己基(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)甲酮；(R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)(4-甲基-1，2，3-噻ニ唑-5-基)甲酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)こ酮； (S)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3_苯基丁-1-酮； (R)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3_苯基丁-1-酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3- (4-甲氧基苯基)丙-1-酮； (R)-(5-氟-2，6- ニ羟基嘧啶-4-基)(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)甲酮； (R)-2-(3-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-羟基こ酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)(嘧啶-5-基)甲酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)(I-(三氟甲基)环丁基)甲酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)(1_羟基环丙基)甲酮； (R)-2-(苯甲氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)こ酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-5- (4-氟苯基)戊-1-酮； (R)-2-(2-氯苯基)-1-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-羟基こ酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2_(甲氨基)こ酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2_ (2-甲氧基こ氧基)こ酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2_ (2-甲基噻唑-4-基)こ酮； (R)-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶_1_基)(四 氢-2H-哌喃-4-基)甲酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-(2-甲基-IH-苯并[d]咪唑并1-1-基)こ酮； 苯并ニ氢吡喃-3-基((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)甲酮； (R)-N-(2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2-氧代こ基)-N-甲基苯甲酰胺；(R)-2-(3-氯苯氧基)-1-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)こ酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2，2-双(羟甲基)丁-1-酮； (R)-I-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-2- (2H-四唑-5-基)こ酮；N-(1-(1H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-3-基)-2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶 _3_ 基)嘧啶-4-胺； (R)-2-(3-(2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)噻唑-5-甲腈； (R)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)_2，3- ニ羟基丙-I-酮； (S)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]卩比啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)_2，3- ニ羟基丙-I-酮； (R) -3- (3- (2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶_4_基氨基)吡咯烧-I-基)-3-氧代丙臆； (S)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N-(I-(5-氟吡啶-2-基)こ基)-5-甲基嘧啶-4-胺；2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)嘧啶-4，5-ニ胺；2_ (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N4-(5，6，7，8-四氢喹啉-5-基)嘧啶_4，5-ニ胺；(R) -2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N4_(3-甲基丁 -2-基)嘧啶-4，5- 二月安；2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N4-(l_甲氧基丙_2_基)嘧啶-4，5- ニ胺； 2-((Ir, 4r)-4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)こ月青; (Ir, 4r) -4-(5-氨基-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)-1-甲基环己醇； 2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-N4-(I-(5-氟吡啶-2-基)-2-甲氧こ基)嘧啶 _4，5- ニ胺； (S)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-4-(I-(5-氟吡啶-2-基)こ氨基)嘧啶-5-羧酸； (S) -2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4-(1-(5-氟吡啶_2_基)こ氨基)嘧啶-5-甲酰胺； (S)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-4-((I-(5-氟吡啶-2-基)こ基)(甲基)氨基)嘧啶-5-羧酸； 2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4_(吡啶_3_基甲氨基)嘧啶-5-羧酸；2-(6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-4_(吡啶_3_基甲氨基)嘧啶-5-甲酰胺；2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶_5_羧酸；2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-4-((5-氟吡啶-2-基)甲氨基)嘧啶_5_甲酰胺； (S)-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-4-(I-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶_5_羧酸； (S)-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)-4-(I-(4-氟苯基)丁氨基)嘧啶_5_甲酰胺；4-((lr，4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶-5-羧酸； 4-((lr，4r)-4-(氰基甲基)环己氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]批啶_3_基)嘧啶-5-甲酰胺； ((R)-2，2-ニ甲基-1，3-ニ氧杂环戊烷基-4-基)((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-5-甲基嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)甲酮； (R)-I-((R)-3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-5-甲基嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)_2，3- ニ羟基丙-I-酮； (R) -3- (3- (5-氨基-2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-3-(3-(5-环丙基-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-4-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-5-甲腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-5_(甲磺酰基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-4-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-5-羧酸こ酯； (R)-4-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-5-羧酸； (R)-4-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-5-甲酰胺； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-5-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-6-(1H-1，2，4-三唑-I-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(4-甲基哌嗪-I-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(哌嗪-I-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(4-(甲磺酰基)哌嗪_1_基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈；(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-3-(3-(6-( ニ甲氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-6-(2-吗啉こ氨基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙臆； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(2-甲氧こ氨基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙臆； (S)-I-(6-((R)-I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-羧酸；(R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-甲氧基嘧啶-4-基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(2-(吡咯烷-I-基)こ氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-6-(2-吗啉こ氧基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙臆； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-(2-甲氧基こ氧基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-6-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-4-甲腈； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-6-(2H-四唑-5-基)嘧啶_4_基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙臆； (R)-3-(3-(2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)-6-(1-甲基-IH-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R) -3- (3- (2- (6-氟咪唑并[I，2-a]吡啶-3-基)-6- (2-甲基-2H-四唑 _5_ 基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-6-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-4-羧酸； (R)-6-(I-(2-氰基こ酰基)哌啶-3-基氨基)-2-(6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)嘧啶-4-甲酰胺； (R) -3- (3- (6-氨基-2- (6-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_4_基氨基)哌P _1_基)_3_氧代丙臆； (R)-3-(3-(5-氟-2-(6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)-6-吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； (R)-I-((R) -3- (5-氟-2- (6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶-3-基)~6~吗啉基嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)_2，3- ニ羟基丙-I-酮； (R) -3- (3- (2- (6-氟咪唑并[I, 2-a]吡啶_3_基)-6-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-I-基)-3-氧代丙腈； 或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体。
25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述治疗是通过抑制两面神激酶来进行的。
26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髄增生性疾病、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤,骨髓和器官移植排斥反应，以及免疫介导性疾病；或其中所述病理学病状或疾病是选自炎症性疾病。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病是选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤且其中所述治疗是通过抑制两面神激酶来进行的。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髄和器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病， 或其中所述病理学病状或疾病选自炎症性疾病。
29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性結膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
30.一种如权利要求I至24中任一项所述的化合物的用途，用于制造治疗如权利要求I或25至29中任ー项所定义的病理学病状或疾病的药剂。
31.一种用于治疗患如权利要求I或25至20中任ー项所定义的病理学病状或疾病的对象的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求I至第24中任一项所述的化合物或包括如权利要求I至24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
32.—种抑制需要抑制两面神激酶的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如权利要求I至24中任一项所述的化合物或包括如权利要求I至24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
33.ー种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，
34.ー种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，
35.如权利要求34所述的化合物，其中，Y表示-CR9基团且X表示氮原子。
36.ー种药物组合物，其包括如权利要求33至35中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
37.ー种组合产品，其包括(i)如权利要求33至35中任一项所述的化合物；以及(ii)另ー选自以下的化合物 a)ニ氢叶酸还原酶抑制剂，比如甲氨喋呤或CH-1504 ；b)DHODH抑制剂，比如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第W02008/077639号以及第W02009021696号中所述的化合物； c)免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷(克帕松)、拉喹莫德或咪喹莫特； d)DNA合成以及修复抑制剂，比如米托蒽醌或克拉屈滨； e)抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗； f)α 4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； g)皮质激素类以及糖皮质激素，比如泼尼松或甲泼尼龙、氟替卡松、莫美他松或贝他每松； h)反丁烯ニ酸酷，比如BG-12； i)抗TNFα抗体，比如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗； j)可溶性TNFa受体，比如依那西普； k)抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015 ； I)抗⑶52，比如阿来组单抗； m)抗⑶25,比如达利珠单抗； η)抗CD88,比如艾库珠单抗或培克珠单抗； ο)抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗； P)钙调神经磷酸酶抑制剂，比如环孢霉素A或他克莫司； q) MPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉こ酯； r)大麻素受体激动剂，比如沙替菲克； s)趋化因子CCRl拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291 ； t)趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696 ； u) NF- K B活化抑制剂，比如MLN-0415 ； V) SlP受体激动剂，比如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800 ； w) SlP解离酶抑制剂，比如LX2931 ； χ) Syk抑制剂，比如R-112 ； y) PKC 抑制剂，比如 NVP-AEB071 ； z)M3拮抗剂，比如噻托铵或阿地铵； aa)长效β肾上腺素激能激动剂，比如福莫特罗； bb)维生素D衍生物,如卡泊三醇(达力士)； cc)磷酸ニ酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特或GRC-4039 ； dd) p38 抑制剂，比如 ARRY-797 ； ee) MEK 抑制剂，比如 ARRY-142886 或 ARRY-438162 ； ff) PI3K δ y 抑制剂； gg)干扰素，其包括干扰素β Ia和干扰素β lb，所述干扰素β Ia比如来自Biogen Idec的阿福奈、来自CinnaGen的西努克斯以及来自Merck Serono的利比,所述干扰素β Ib比如来自Schering的贝他费隆以及来自Berlex的倍泰龙；以及hh)干扰素 α ,比如 Sumiferon MP ； 其用于在治疗人体或动物体中同时、分开或顺序使用。
全文摘要
本发明公开了具有式(I)的化学结构的新型的咪唑并吡啶衍生物以及其制备方法、包括所述新型的咪唑并吡啶衍生物的药物组合物以及所述药物组合物在治疗中作为两面神激酶(JAK)的抑制剂的用途。
文档编号C07D471/04GK102695706SQ201080059304
公开日2012年9月26日 申请日期2010年12月23日 优先权日2009年12月24日
发明者乔迪·巴赫塔纳, 保罗·罗伯特·伊斯威特, 琼·塔尔塔伍利莫尔, 维克托·朱利奥·马塔萨, 胡安·弗朗西斯科·卡图尔拉哈瓦洛耶斯, 路易·米克尔·佩吉斯圣卡娜, 雅各布·冈萨雷斯罗德里格斯 申请人:阿尔米雷尔有限公司