专利名称：：Crth2调节剂的制作方法CRTH2调节剂
技术领域：
：本发明系关于在2型T辅助细胞上表现的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)之调节剂，尤其CRTH2拮抗剂，其适用于治疗各种病症，包括哮喘及过敏性病症及呼吸病症。本申请案主张2009年12月23日申请之美国临时申请案第61/289，841号之权利。
背景技术：
：CRTH2为Gai蛋白偶合受体，其与P⑶2诱发之化学引诱的介导及过敏性发炎中所涉及之特定细胞类型的活化有关。CRTH2系由Th2细胞、嗜伊红血球及嗜碱性细胞表现，而不由Thl细胞、B细胞或NK细胞表现。PGD2系由过敏原活化之肥大细胞产生且已作为前发炎性介体牵连于各种过敏性疾病(诸如哮喘、鼻炎及过敏症)中。因此，阻断PGD2与CRTH2之结合为适用于治疗该等疾病之治疗策略。CRTH2促效剂活体外活化嗜伊红血球、嗜碱性细胞及Th2细胞，从而诱发肌动蛋白聚合、钙流入、⑶Ilb表现及趋化性。活体内注射CRTH2促效剂可引发嗜伊红血球自骨髓暂时募集至血液中。关于非裔美国人及华裔组之遗传研究发现CRTH2之多形现象与哮喘易感性有密切关联。因此，已提出CRTH2调节剂(尤其CRTH2抑制剂)可适用于预防及/或治疗过敏性哮喘及其它过敏性病症，原因在于嗜伊红血球、嗜碱性细胞及Th2细胞之募集及/或活化为哮喘肺中出现之变化的显著特征。咸信此等细胞类型或其子集之类似活化在包括嗜伊红血球性食道炎及异位性皮肤炎之其它疾病的病原学中起重要作用。此事实以及CRTH2介导PGD2诱发之趋化性之事实一起提示藉由抑制CRTH2活性改变趋化性之化合物可适用于控制各种疾病及病症，包括(但不限于)过敏性哮喘、慢性气管发炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)及/或嗜伊红血球性食道炎。藉由抑制CRTH2活性改变趋化性之化合物亦可适用于控制过敏性鼻炎，视触发物之类型及症状持续时间而定将过敏性鼻炎分类为季节性(SAR)或常年性(PAR)。SAR症状在春季、夏季及/或初秋发生且可由诸如树、草及杂草之空浮花粉之户外过敏原触发，而PAR通常为持续性及慢性的，其症状全年皆发生且常与诸如尘螨、动物毛发皮屑及/或霉菌孢子之室内过敏原有关。过敏性鼻炎之症状可包括流鼻涕、鼻发痒、打喷嚏、流泪及鼻充血。CRTH2促效剂可藉由促进内化作用及细胞表面受体之向下调节来诱发细胞系统脱敏。举例而言，某些CRTH2促效剂可诱发PGD2反应性细胞对后续的CRTH2促效剂活化脱敏。因此，作为CRTH2促效剂之CRTH2调节剂可适用于治疗，此系因为其可引起PGD2反应性细胞之脱敏。重要的是，CRTH2促效剂亦可引起交叉脱敏。可发生于许多细胞信号传导系统中的交叉脱敏系指一受体之促效剂可减少或消除某一细胞类型对不相关促效剂/受体信号传导系统之敏感性的现象。举例而言，以CRTH2促效剂吲哚美辛(indomethacin)治疗减少CCR3之表现，CCR3为化学引诱剂嗜酸性粒细胞趋化因子之受体。CRTH2亦发现于免疫系统之外的细胞类型上，包括脊髓神经元及大脑。在例如发炎期间CRTH2之POT2活化可导致痛觉过敏、异常疼痛及神经痛。因此，CRTH2抑制剂可用以治疗痛觉过敏、异常疼痛及神经痛。因此，需要开发可用于预防及/或治疗诸如过敏性鼻炎、哮喘、慢性气管发炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜伊红血球性食道炎及/或神经痛之病症的CRTH2抑制剂。
发明内容在第一态样中，本文中所揭示之化合物及其医药学上可接受之组合物为有效的CRTH2调节剂。此等化合物具有结构通式I，或为其医药学上可接受之盐权利要求1.一种具有式I之化合物，或其医药学上可接受之盐2.如请求项I之化合物，其中R16及R17各独立地选自-H及甲基，或替代地，R16及R17连同其所连接之碳一起形成环丙基环。3.如请求项2之化合物，其中R16及R17均为-H。4.如请求项I至3中任一项之化合物，其中环D系选自吡咯、吡唑及咪唑。5.如请求项4之化合物，其中环D为吡咯，X1或X3为N。6.如请求项5之化合物，其中环D为吡咯，X1为N。7.如请求项6之化合物，其中该化合物系选自具有式IA或式IB之化合物8.如请求项I至3中任一项之化合物，其中环B系选自苯基、噻吩及6员杂芳基。9.如请求项8之化合物，其中环B系选自苯基、噻吩及吡啶。10.如请求项9之化合物，其中环B为苯基。11.如请求项I至3中任一项之化合物，其中L系选自亚甲基、-C(O)-及-S-。12.如请求项11之化合物，其中L系选自亚甲基及-S-。13.如请求项12之化合物，其中该化合物系选自具有式IIA或式IIB之化合物rWsO我A)n14.如请求项I至3中任一项之化合物，其中R2系选自卤素、-H、环丙基环、Cy烷基及4齒烧基。15.如请求项14之化合物，其中R2系选自Ch烷基及-H。16.如请求项15之化合物，其中R2为甲基。17.如请求项16之化合物，其中该化合物系选自具有结构式IIIA或结构式IIIB之化合物18.如请求项I至3中任一项之化合物，其中系选自-SO2-及-CH2SO2-。19.如请求项18之化合物，其中U为-S02-。20.如请求项I至3中任一项之化合物，其中ο为O。21.如请求项20之化合物，其中该化合物系选自具有结构式IVA或结构式IVB之化合物22.如请求项I至3中任一项之化合物，其中环A系选自苯基、5至6员杂芳基、C3_6环脂族及5至员杂环，其中该杂芳基或杂环含有I至2个选自N及O之环杂原子。23.如请求项22之化合物，其中环A系选自苯基及5至6员杂环，其中该杂环含有I至2个选自O及N之环杂原子。24.如请求项23之化合物，其中环A系选自苯基、吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、批嗪、咕嗪、哌啶、哌嗪、吗啉及吡咯啶。25.如请求项24之化合物，其中环A系选自苯基、吗啉及吡咯啶。26.如请求项25之化合物，其中环A系选自苯基、N-连接之吗啉及N-连接之吡咯啶。27.如请求项26之化合物，其中该化合物系选自具有结构式VA、VB、VC、VD、VE或VF之化合物28.如请求项I至27中任一项之化合物，其中R4系选自卤素、-NO2,-R6,-OR6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-N(R6)2,-S(O)PR6、-S(O)2N(R6)2'-NR6S(0)2R6、-C(0)N(R6)2及-NR6C(0)R6。29.如请求项28之化合物，其中R4系选自-H、卤素、-CNXn脂族基、C3_6环脂族环、CV6卤脂族基、视情况经R8,取代之苯基、视情况经R8,取代之苄基、-OR6及-C(O)R6。30.如请求项29之化合物，其中R4系选自-H、卤素、-CN、(V4烷基、CV4卤烷基、C3_6环烷基、-O(C1^4烷基)、-O(C1^4卤烷基)、-O(C3_6环烷基)、-O(苯基)、-O(经取代之苯基)、-O(苄基)、-O(经取代之苄基)、-C(O)(Ch烷基)、-C(O)(Ch卤烷基)、-C(O)(C3_6环烷基)、-C(O)(苯基)、-C(O)(经取代之苯基)、-C(O)(苄基)、-C(O)(经取代之苄基)及-C(O)H;其中该等经取代苯环或苄环各经O至4个R8,取代。31.如请求项30之化合物，其中R4系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、环丙氧基、环戊氧基、环己氧基、乙氧基、甲氧基、丙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苄酰基、苯基、苯氧基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟乙基羰基及-C(O)H;其中该等苄酰基、苯基或苯氧基各独立地经O至4个R8,取代。32.如请求项31之化合物，其中R4系选自-H、卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、三氟乙基、三氟甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、苄酰基、甲基羰基、乙基羰基、三氟甲基羰基、三氟乙基羰基及-C(O)H;其中该等苯基及苄酰基各独立地经O至4个R8,取代。33.如请求项32之化合物，其中R4系选自-H、碘、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H及苯基；其中该苯基独立地经O至2个卤素取代。34.如请求项33之化合物，其中R4为经O至2个卤素取代之苯基。35.如请求项34之化合物，其中R4为经O至2个氟取代之苯基。36.如请求项33之化合物，其中R4系选自-H、-CN、甲基、2，2，2-三氟乙基、苄酰基、甲基羰基、三氟甲基羰基、-C(O)H、苯基及氟苯基；其中该氟苯基经另外O至2个氟取代。37.如请求项I至3中任一项之化合物，其中R5系选自卤素、-CN、独立地经O至4个R7取代的Cu脂族基、C3_6环脂族、独立地经O至4个R8,取代的苯基及独立地经O至4个RV取代的6-员杂芳基。38.如请求项37之化合物，其中R5系选自卤素、-CN、独立地经O至4个R7取代的C1^烷基、C3_6环脂族、独立地经O至4个R8,取代的苯基及独立地经O至4个R8,取代的6-员杂芳基。39.如请求项38之化合物，其中R5系选自由以下组成之群素、-CN;经0至2个独立地选自卤素及-OH之取代基取代的CV6烷基；3-6员环烷基、苯基及6员杂芳基；其中该苯环及6员杂芳环各经O至3个独立地选自以下之取代基取代卤素、C1^4烷基、C1^4卤烷基、C^4烧氧基、C^4齒烧氧基及_CN。40.如请求项39之化合物，其中R5系选自卤素、-CN、乙基、甲基、丙基、3-6员环烷基、苯基、吡啶及嘧啶；其中该甲基、乙基及丙基各独立地经O至4个卤素或-OH取代；其中该苯基、吡啶及嘧啶各经O至4个独立地选自以下之取代基取代卤素、Cu烷基、Cm卤烷基、Cj-2烧氧基及Cp2齒烧氧基。41.如请求项40之化合物，其中R5系选自-CN、乙基、甲基、丙基、环丙基、环戊基、环己基、苯基及吡啶；其中该甲基、丙基及乙基各独立地经O至2个卤素或-OH取代；其中该苯基独立地经O至2个卤素或-CF3取代；其中该吡啶经O至个独立地选自以下之取代基取代齒素、(^_2烧氧基、CV2齒烧氧基及CF3。42.如请求项41之化合物，其中R5系选自-CN、2-羟乙基、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基及吡啶；其中该苯基独立地经O至2个氟或-CF3取代；其中该吡啶独立地经O至I个氟或氯取代。43.如请求项42之化合物，其中R5系选自-CN、甲基、环丙基、环戊基、环己基、苯基、批啶、3-氯-4-吡啶基及3-氯-2-吡啶基；其中该苯基独立地经O至2个氟或O至I个-CF3取代。44.如请求项I至3中任一项之化合物，其中环D为吡唑，X1及X2均为N。45.如请求项I至3中任一项之化合物，其中R13系选自-H及CV6烷基。46.如请求项45之化合物，其中R13为-H。47.如请求项I至3中任一项之化合物，其中ο为I或2且Jb为卤素。48.一种化合物，其系选自表I中所述之化合物。49.一种组合物，其包含医药学上可接受之载剂及如请求项I至3中任一项之化合物。50.一种组合物，其包含如请求项I至3中任一项之化合物与一或多种选自以下之治疗剂介白素之不活化抗体；可溶性趋化激素(chemokine)受体；趋化激素受体调节剂；组织胺HI受体拮抗剂或抗组织胺；白三烯D4受体拮抗剂或白三烯拮抗剂或LTD4拮抗剂；PGD2受体拮抗剂；VLA-4拮抗剂；皮质类固醇；免疫抑制剂；非类固醇止喘药、非类固醇消炎药(NSAIDs);环加氧酶-2(C0X-2)抑制剂；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；类鸦片(opioid)止痛药；抗血栓剂；华法林(warfarin)衍生物；β-阻断剂；β_肾上腺素激导性促效剂；ACE抑制剂；血管舒张素；抗糖尿病剂；β干扰素制剂；金化合物，诸如金诺芬(auranofin)及金硫葡糖；TNF抑制剂；多发性硬化症治疗剂；5_胺基水杨酸及其前药；DNA烷化剂；抗代谢药；微管破裂剂；DNA嵌入剂；DNA合成抑制剂；DNA交联剂；激素疗法；或细胞生长抑制剂，及医药学上可接受之载剂组合。51.一种如请求项I至48中任一项之化合物或包含医药学上可接受之载剂及如请求项I至48中任一项之化合物之组合物的用途，其系用于制造供治疗患有涉及CRTH2受体之疾病或病症之患者之药剂。52.如请求项51之用途，其中该疾病或病症为哮喘、异位性皮炎、过敏性鼻炎、过敏症、格雷夫斯氏病(Grave'sDisease)、急性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻炎、干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化脓性鼻炎、干性鼻炎、药物性鼻炎、膜性鼻炎、格鲁布性鼻炎(croupousrhinitis)、纤维素性鼻炎、伪膜性鼻炎、腺病质鼻炎、常年性过敏性鼻炎、季节性鼻炎、神经性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、止咳活性、支气管哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性气喘、尘埃性哮喘、慢性哮喘、顽固性哮喘、晚期哮喘、气管过度反应、支气管炎、慢性支气管炎、嗜伊红血球支气管炎、导致间质性纤维化之慢性发炎性肺病、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维化、与类风湿性关节炎相关之ILD、硬皮病肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、囊肿性纤维化、法尼氏肺(fanner'slung)、纤维样肺(fibroidlung)、过敏性肺病、过敏性肺炎、特发性间质性肺炎、鼻充血、鼻息肉病、中耳炎、与发炎相关之慢性咳嗽、全身性过敏反应、过敏性反应、药物过敏症、昆虫叮咬过敏症、食物相关性过敏症，具有偏头痛、鼻炎或湿疹症状的食物相关性过敏症，关节炎、风湿性关节炎、传染性关节炎、自体免疫性关节炎、血清阴性关节炎、脊椎关节病、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、莱特尔氏病(Reiter'sdisease)、骨关节炎、全身性硬化症、牛皮癣、异位性皮炎、接触性皮炎、月旨溢性皮炎、皮肤嗜伊红血球增多、慢性皮肤溃疡、皮肤红斑性狼疮症、接触性过敏、过敏性接触性皮炎、嗜伊红血球毛囊炎、乳糜湾(Coeliacdisease)、胆囊炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、肠炎、嗜伊红血球肠胃炎、嗜伊红血球食道炎、与血清阴性关节病相关之肠病、胃炎、发炎性肠病、大肠急躁症(irritableboweldisease)、实体器官移植后的急性及慢性同种异体移植排斥反应、慢性移植物对抗宿主疾病、皮肤移植排斥反应、骨髓移植排斥反应、发炎、痛觉过敏、异常疼痛(allodynia)、神经痛、红斑性狼疮症、全身性红斑性狼疮症、桥本甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯氏病、I型糖尿病、嗜伊红血球增多筋膜炎、高IgE症候群、特发性血小板减少性紫斑症、术后黏连，心脏、脑、四肢之缺血性/再灌注损伤，肝炎、肥大细胞增多症、乳房炎、阴道炎、血管炎、肌炎、嗜碱性细胞白血病、嗜碱性白血球增多或谢格-司托司症候群(Churg-Strausssyndrome)。53.如请求项52之用途，其中该药剂系用于治疗哮喘或预防哮喘发作。54.如请求项53之用途，其中该药剂系用于治疗过敏性鼻炎。55.如请求项54之用途，其中该药剂系用于治疗慢性阻塞性肺病。56.如请求项55之用途，其中该药剂系用于治疗神经痛。57.如请求项56之用途，其中该药剂系用于治疗异位性皮炎。58.如请求项57之用途，其中该药剂系用于治疗过敏性结膜炎。59.如请求项58之用途，其中该药剂系用于治疗选自以下之胃肠道相关疾病及病症克罗恩氏病、嗜伊红血球肠胃炎、嗜伊红血球食道炎、发炎性肠病或大肠急躁症。60.如请求项51之用途，其中该药剂进一步包含一或多种选自以下之治疗剂介白素之不活化抗体；可溶性趋化激素受体；趋化激素受体调节剂；组织胺HI受体拮抗剂或抗组织胺；白三烯D4受体拮抗剂或白三烯拮抗剂或LTD4拮抗剂；PGD2受体拮抗剂；VLA_4拮抗剂；皮质类固醇；免疫抑制剂；非类固醇止喘药；非类固醇消炎药(NSAIDs);环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；IV型磷酸二酯酶之抑制剂(PDE-IV);类鸦片止痛药；抗血栓剂；华法林衍生物；β-阻断剂；β-肾上腺素激导性促效剂；ACE抑制剂；血管舒张素；抗糖尿病剂；β干扰素制剂；金化合物，诸如金诺芬及金硫葡糖；TNF抑制剂；多发性硬化症治疗剂；5-胺基水杨酸及其前药；DNA烷化剂；抗代谢药；微管破裂剂；DNA嵌入剂；DNA合成抑制剂；DNA交联剂；激素疗法；或细胞生长抑制剂。全文摘要本发明揭示CRTH2调节剂，尤其CRTH2拮抗剂，其适用于治疗各种病症，包括哮喘及呼吸病症。该等化合物属于式I所述之类别文档编号C07D207/325GK102822163SQ201080059094公开日2012年12月12日申请日期2010年12月16日优先权日2009年12月23日发明者艾拉·默梅里安,彭博,科琳·哈德森,查尔斯·金,乔伊尔·摩尔,杰森·罗德,凯文·斯普罗特,蕾吉娜·格勒,中井崇,詹姆斯·贾,威尔明·巴托里尼申请人:艾恩伍德医药品股份有限公司