作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请 本申请要求2012年5月11日提交的美国临时申请号61/645, 918和2013年3月12 日提交的美国临时申请号61/778, 176的优先权和权益，所述申请的内容以其整体结合到 本文中。
[0002] 通过引用结合 本文中引用的每个申请和专利以及每个申请和专利中引用的每个文献或参考文献 (包括在各已公布专利的审查期间；"申请引述的文献"），以及对应于和/或要求这些申请 和专利中任一个的优先权的各个美国和外国的申请或专利，以及所述各个申请引述的文献 中引述或引用的各个文献，都通过引用明确结合到本文中。更概括地讲，在本文中（在权利 要求书前的参考文献表中或在正文本身中）引用了文献和参考文献；并且这些文献或参考 文献（"本文引述的参考文献"）的每一个，以及本文引述的参考文献中引述的每个文献或 参考文献（包括任何生产商说明书、用法说明等），均通过引用明确结合到本文中。通过引 用结合到本文中的文献可用于本发明的实践中。
技术领域
[0003] 本文公开的主题尤其涉及含有咔唑的磺酰胺衍生物、含有这些化合物的药物组合 物、其用于治疗隐花色素介导的疾病或病症的方法及其生产方法。还提供诊断、检测或监测 接受本文公开的化合物和组合物的受试者的隐花色素依赖性疾病的进展的方法。
[0004] 发明背景 昼夜节律钟是一种控制许多生理过程的每日节律的内在计时机制，所述生理过程例如 睡眠/唤醒行为、体温、激素分泌和代谢（Takahashi,J.S.等，TfeKfewet2008， 另 764 ;Green，C.B?等，CW7，2008，728 ;Zhang，E.E?等，他己TfeK#〇乂 乂沒io人2010，77，764)。昼夜节律以细胞自主性方式通过时钟基因的转录调节网 产生。在核心反馈环中，转录因子CLOCK和BMAL1激活Period(Perl和Per2)和隐花色 素（Cryl和Cry2)基因的表达。在翻译和核定位后，PER和CRY蛋白抑制CL0CK-BMAL1的 功能，导致持续的节律基因表达。许多生理途径在昼夜节律钟的控制下（Panda,S.等， CW7，2002，7你，307)，包括许多肝过程的直接调节（Rey，G?等，沿〇乂 2011，另 el000595 ;Bugge，A?等，iteK2012，激，657)。
[0005]昼夜节律去同步化与胰岛素敏感性受损（Spiegel,K?等，7；/%_75^'〇乂 2005，你，2008;Spiegel,K?等，Zaflcd，1999，1435)、瘦蛋白水平降低有关并 导致高血糖症、高胰岛素血症和相当于前驱糖尿病状态的葡萄糖反应的餐后葡萄糖反应 (Scheer,F.A?等，他以.JcatZ5bi.ttSi2009, 7伽；4453)。数个全基因 组关联研究发现，Cry2在哺乳动物葡萄糖水平的调节中可能是重要的（Dupuis,J.等， Nat.Genet.2010，必，105 ;Liu,C?等，说〇夕伽e, 2011，6；e21464 ;Barker,A?等， Diabetes,2011,60,1805) 〇
[0006] 由于内分泌性胰腺的胰岛素敏感性和胰岛素分泌能力的改变，血液中的葡萄糖浓 度是高度节律性的（Polonsky, K. S?等，# 份尽/.7；ifet/. 1988，1231)<XlockA19 突变型小鼠发生年龄依赖性高血糖症，并且这些动物还发生对饮食诱导的肥胖易感，具有 不适当低的胰岛素浓度（Turek, F. W.等，5bie/?ce, 2005，J；1043)，并且血糖在响 应用胰岛素治疗时显示更急剧的下降，这就表明这些动物的胰岛素敏感性提高，因而掩蔽 了其@ _细胞缺乏（Marcheva, B?等，Nature,2010，你沃627)。小鼠中的肝 特异性缺失导致葡萄糖耐量受损和胰岛素敏感性提高（Lamia, K. A.等，yVaW. Jcaol 5bi. 7^5；15172)。患有2型糖尿病的个体，甚至他们的尚未患有该病 的直系亲属，都显示葡萄糖耐量的节律性发生改变（Boden, G.等，iT/a知1999，办；2182)。此外，与无2型糖尿病的人相比，在患有该病的人中，Per2、Per3和Cry2表达显著 较低（Stamenkovich, J. A?等，2012，67，978)。糖异生基因烯醇丙酮酸 磷酸羧激酶（Pckl)和葡萄糖6-磷酸酶（G6pc)受CRY和Bmall基因调节物REV-ERB控制 (Zhang, E. E?等，他己ifed 2010，76；1152;Lamia, K. A?等，yVatore，2011，办双 552 ;Yin，L.等，2007，1786)。糖异生受多个信号转导机制的严密控制， 此外，小鼠中的研究显示Cryl和Cry2的调节可干扰糖异生并调节血糖水平（Zhang, E. E?等，ifed 2010，76；1152)。
[0007] 在单一疗法或组合疗法的情况下，新的和已确立的口服抗糖尿病药具有不一致的 有限疗效。口服抗糖尿病疗法遭受血糖控制差或有限，或由不能接受的副作用（例如水肿、 体重增加或甚至更严重的并发症如低血糖症）引起的患者顺应性差。二甲双胍，一种取代 的双胍，会引起腹泻和胃肠不适。最后，水肿、体重增加以及在某些情况下的肝脏毒性和心 脏毒性，与给予某些噻唑烷-2, 4-二酮抗糖尿病药（例如罗格列酮和吡格列酮）有关。使用 上述药剂的两种或更多种的组合疗法是普遍的，但一般只导致血糖控制逐渐增加的改善。
[0008]Cryl和Cry2还与糖皮质激素受体（GR)相互作用以全面改变对糖皮质激素的转 录反应（Lamia,K.A.等，yVatore, 2011，你9，552)。Cryl和 / 或Cry2 的丧失导致葡 萄糖耐受不良和组成型高水平的循环皮质酮，这表明了与肝中糖皮质激素反式激活增加相 关的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的降低。在基因组上，Cryl和Cry2以激素依赖性方 式与Pckl启动子中的糖皮质激素反应元件缔合，并且地塞米松诱导的Pckl基因转录在隐 花色素缺陷型肝中显著增加。这就表明用于抑制炎症的糖皮质激素的非期望的代谢副作用 (例如高血糖症、胰岛素抵抗和肾上腺功能抑制）可通过将其与可稳定Cryl和/或Cry2的 药剂组合来减少。
[0009] 发明简述 本文的主题涉及隐花色素（Cry)调节化合物、包含Cry调节化合物的药物组合物和通 过给予Cry调节化合物治疗以下Cry相关疾病或病症的方法：例如糖尿病、肥胖症、代谢综 合征、库欣综合征（Cushing'ssyndrome)和青光眼。
[0010] 一方面，本文公开的主颉姝妨下忒T的仆会物成苴葯受可接受的盐或水合物：
【主权项】
1. 一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物 其中
A、B、C、D、E、F、G和H各自独立地为N或C ; 当A、B、C、D、E、F、G和H为C时，札和R 2各自独立选自H、卤素、氰基、硝 基、-CF3、_CHF2、-CH2F、二氣甲氧基、叠氣基、羟基、（C 1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基、（C2-C 6)稀 基、（C2-C6)炔基、-(C=O) -R8、- (C=O) -O-R8、-O- (C=O) -R8、-NR8 (C=O) -R10、- (C=O) -NR8R9' -NR 8R9、-NR80R9、-S(O)cNR 8R9' -S(O)d(C1-C8)烷基、-O-SO2-R 8' NR8-S(0)c、-(CR8R9)d (3-10)元环 烷基、-(CR8R9)e(C6-C ltl)芳基、-(CR8R9)e(4-10)元杂环基、-(CR 8R9)f(C=O) (CR8R丄(C6-C10) 芳基、-(CR8R 9)f(C=O) (CR8R9)e (4-10)元杂环基、-(CR8R9)eO(CR8R 9)f(C6-Cltl)芳基、-(CR8R 9) e0 (CR8R9) f (4-10)元杂环基、-(CR8R9) fS (0) d (CR8R9) e (C6-Cltl)芳基和-(CR8R9) fS (0) d (CR8R9) e (4-10)元杂环基； 馬和 R 5各自独立选自 H、氰基、-CF 3、-CHF2、-CH2F、（C「C6)烷基、（C 2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、-(C=O)-R8、-(C=O)-0-R8、-(C=O)-NR8R 9、-S (0)cNR8R9、-S(O)d(C1-C 8)烷基、-(CR8R9) d(3-10)元环烷基、-(CR8R丄(C6-Cltl)芳基、-(CR 8R丄(4-10)元杂环基、-(CR8R9) f (C=O) (CR8R9)e(C6-C ltl)芳基、-(CR8R9)f(C=O) (CR8R9)e (4-10)元杂环基、-(CR8R9)eO(CR8R 9)f(C6-C10) 芳基、-(CR 8R9) W(CR8R9)f (4-10)元杂环基、-(CR8R9)fS (O)d (CR8R丄(C6-Cltl)芳基和-(CR8R 9) fS (O)d (CR8R9)e (4-10)元杂环基； 其中R3基团的每一个任选彼此连接作为4-12元单环或二环； 其中R5基团的每一个任选彼此连接作为4-12元单环或二环； R4为 H、-CF 3、-CHF2、-CH2F、（C1-C 6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C=O)-R 8、-(C=O)-0-R8、-(C=O)-NR8R9、-(CR 8R9)d(3-10)元环烷基、-(CR8R9) e(C6-Cltl)芳基、-(CR8R9) e (4-10)元杂环基、-(CR8R9)f(C=O) (CR8R9)e(C6-Cltl)芳基、-(CR 8R9)f(C=O