专利名称：作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α71的调节剂的吲哚衍生物的制作方法
作为烟碱型乙酰胆碱受体亚型α 71的调节剂的吲哚衍生
物本发明涉及对α 7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)具有调节活性的新的吲哚衍生 物。本发明也涉及所述衍生物在治疗由a7nAChR介导的疾病和病症中的用途。另外，本发 明涉及包含所述衍生物的组合物及其制备方法。神经递质乙酰胆碱(ACh)与胆碱能受体结合，使哺乳动物体内的离子通道开放。 中枢神经系统(CNQ包括两种类型的ACh受体毒蕈碱受体和nAChRs。nAChRs是包含五种 亚单元的配体门控离子通道(综述参见Colquhon等，(1997) Advances in Pharmacology 39,191-220 ；Williams 等，(1994)Drug News&Perspectives 7,205-223 ；Doherty 等， (1995)Annual reports in Medicinal Chemistry 30，41-50)。nAChR基因家族可分为两组 编码β亚单位的那些基因和编码α亚单位的那些基因(综述参见KarlinMkabas (1995) Neuron 15，1231-1244 ;Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16，403-443)。α 亚单元中的 三种α 7、α 8和α 9当单独表达时能形成功能性受体以及形成同源寡聚受体。研究表明神经元烟碱受体在调节神经传递、认知、感觉门控和焦虑中起重要的 作用(Zarei 等，Neuroscience 1999，88，755-764，Frazier 等，J. Neurosci. 1998，18， 8228-8235，Radcliffe等，J. Neurosci. 1998，18，7075_7083，Minana等，Neuropharmacology 1998,37,847-857，Albuquerque 等，Toxicol. Lett. 1998，102—103，211—218，Neubauer，等， Neurology 1998，51，1608-1612， Stevens 等，Psychopharmacology 1998，136，320-327， Adler等，Schizophrenia Bull. 1998，24，189-202.)；因此，人们对于将调节这些受体的化 合物用于治疗CNS疾病具有兴趣。α 7受体在精神分裂症病因中所起作用的相关研究(Freedman等， Psychopharmacology (2004)，174(1),54-64)证实，α 7基因座和代表精神分裂症主要内在 表型的感觉门控缺乏之间存在关联。患者的这些门控缺乏通过与α7作用具有药理学一致 性的烟碱得到暂时缓解(reverse)。另外在动物模型中，前脑胆碱能传入损伤或α 7受体 的药理学阻断引发类似的感觉门控缺乏，其在α7受体表达减少的近交小鼠品系中也很明 显。据报道，烟碱在受损伤动物和近交小鼠品系中使缺陷正常化，再次利用了与α 7受体相 匹配的药理学活性。已经有报道α7受体的药理学阻断损伤了啮齿动物的短期工作记忆， 而受体活化提高了同一样本的效能，因此意味着α 7受体为提高认知能力的靶点。α 7 nAChRs的特征在于它们的快速活化动力学和与其它亚型相比具有对Ca2+的 高渗透性(Delbono 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997,280,428-438.)，并且在与激动剂接 触后显示出快速脱敏作用(Castro 等，Neurosci. Lett. 1993，164，137-140，Couturier 等， Neuron 1990，5，847-856，Alkondon 等，J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994，271，494-506)。利用 α 7激动剂的治疗可引起很多问题，因为乙酰胆碱和烟碱在受体阻断和/或脱敏作用前都 显示活化，因此利用激动剂进行的长期治疗可适当导致明显的拮抗作用。另外，激动剂已经 显示出与受体的脱敏状态具有极高的亲和性(affinity)，因此可在受体活化阈值之下的浓 度调节受体脱敏作用(Briggs 和 McKenna. Neuropharmacology 199837，1095-1102)。利用正向的别构调节剂(PAM)进行治疗能克服这个问题。PAMs提高了通过内源或外源激动剂介导的α 7 nAChRs的活性，而没有凭借自身(即没有激动剂)激活受体。已经 艮道了大量 PAMs (Lightfoot 等，Progress in medicinal chemistry 46 :131_71，2008)。根据第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐
权利要求
1.式(I)化合物或其盐
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1为氢。
3.根据前述权利要求中任一项的化合物或其盐，其中R2为氢。
4.化合物，其选自N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺；N-[ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5- O，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲酰胺；6-溴-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲酰胺；6-氰基-N- {[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-5-基]甲基} -3-吡啶甲酰胺；N- [ (2-三氟甲基-7-溴-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺；N- [ (2-三氟甲基-7-氰基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺；N- [ (1-甲基-2-三氟甲基吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺；或其盐。
5.根据前述权利要求中任一项的盐，其中所述盐是药学上可接受的盐。
6.N- [ (2-三氟甲基-IH-吲哚-5-基)甲基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶甲酰胺。
7.根据权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
8.根据权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗精 神疾病。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述精神疾病是精神分裂症。
10.根据权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗 认知缺损。
11.根据权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗精神疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11的用途，其中所述精神疾病是精神分裂症。
13.根据权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治 疗认知缺损的药物中的用途。
14.治疗人精神疾病的方法，包括给药有效量的权利要求1-6中任一项所限定的化合 物或其药学上可接受的盐。
15.治疗人精神分裂症的方法，包括给药有效量的权利要求1-6中任一项所限定的化 合物或其药学上可接受的盐。
16.治疗人认知缺损的方法，包括给药有效量的权利要求1-6中任一项所限定的化合 物或其药学上可接受的盐。
17.药物组合物，包括a)权利要求1-6中任一项所限定的化合物或其药学上可接受的 盐，和b) —种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
全文摘要
本发明涉及通过式(I)化合物或其盐对α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR)的调节
文档编号C07D401/12GK102066357SQ200980123031
公开日2011年5月18日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月17日
发明者凯文·丁尼尔, 安德鲁·P·莱特富特, 霍华德·R·马歇尔 申请人:葛兰素集团有限公司