专利名称：奎宁环衍生物及它们作为毒蕈碱m3受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。
一方面，本发明提供了盐或两性离子形式的式I化合物， 其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部在一、二或三个位置被卤代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，且R3是氢、羟基、C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1是C3-C8-环烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团，R2是任选在一个、两个或三个位置被卤代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代的苯基，或R2是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团，且R3是氢、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或-CR1R2R3表示9H-芴-9-基、9，10，-二氢蒽-9-基、9-羟基-9，10-二氢蒽-9-基、9-羟基-9H-芴-9-基、9H-呫吨-9-基、9-羟基-9H-呫吨-9-基、5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基或5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基；且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氢或C1-C8-烷基，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团；
或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氢或C1-C4-烷基，R6是5-甲基-3-异唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的1-乙基，其中R5是氢或C1-C4-烷基，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团；条件是式I化合物不是(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷、(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物或(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
用在说明书中的术语具有以下含义“任选在一个、两个或三个位置被取代的”意指可在1、2或3个位置被任意一个所述基团或其任意组合取代的基团。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C8-烷基是C1-C4-烷基，尤其甲基或乙基。
本文所用的“C3-C8-环烷基”表示具有3至8个碳原子的环烷基。优选地，“C3-C8-环烷基”是“C3-C6-环烷基”，尤其环戊基或环己基。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”表示与-S-连接的上文所定义的C1-C8-烷基。优选地，“C1-C8-烷硫基”是“C1-C4-烷硫基”。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基，尤其甲氧基。
本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表17组(以前的第VII族)的元素，其可以是例如氟、氯、溴或碘。优选地，卤代或卤素为氟、氯或溴。
“含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团”表示可以是饱和或不饱和的、具有4至6个环原子的杂环基。适合的基团包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、二唑基、吡啶基、唑基、异唑基、哌啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、吗啉基、三嗪基、嗪基、噻唑基或四氢吡喃基。优选的4-至6-元杂环基包括不饱和基团如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。4-至6-元杂环基可以是未取代的或在一个或多个位置、例如1、2或3个位置被任意一个或任意组合的取代基取代。优选的取代基包括卤代(例如氟代、氯代或溴代)、氰基、氧代基、羟基、羧基、硝基、苯基、C1-C8-烷基(例如甲基或乙基)、卤代-C1-C8-烷基(例如三氟甲基)、C1-C8-烷基羰基、二(C1-C8-烷基)氨磺酰基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。当R2是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基时，其优选为含有至少一个选自氧和硫的环杂原子的5元杂环基，例如呋喃基和噻吩基，尤其2-呋喃基或2-噻吩基。当R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基时，其优选为含有至少一个选自氧和氮的环杂原子的5-或6-元杂环基，例如未取代的吡嗪基、未取代的哒嗪基或未取代的三嗪基，或任选在一个、两个或三个位置被C1-C4烷基或苯基取代的唑基，尤其未取代的吡嗪基、未取代的哒嗪基、未取代的三嗪基或任选在一个位置被甲基、乙基或苯基取代的唑基。
除非上下文另有需要，遍及本说明书和下列权利要求书的词语“包含”或者其变体如“包含有”或“包含着”将被理解为暗示包括所规定的整数或步骤或者整数或步骤组，但是不排除任意其他整数或步骤或者整数或步骤组。
优选的盐或两性离子形式的式I化合物包括那些化合物，其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部被一个卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，且R3是羟基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
或R1是C3-C6-环烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羟基；或-CR1R2R3是9-羟基-9H-芴-9-基；且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是任选被苯基取代的异唑基，或R6是吡嗪基或嘧啶基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是5-甲基-3-异唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是异唑基。
尤其优选的盐或两性离子形式的式I化合物包括那些化合物，其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部是邻-卤代苯基、邻-或对-C1-C4-烷基苯基或邻-、间-或对-C1-C4-烷氧基苯基，且R3是羟基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C5-C6-环烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羟基；或-CR1R2R3是9-羟基-9H-芴-9-基；且R4是在一个位置被-CO-NHR6取代的1-乙基或甲基，其中R6是任选在一个位置被苯基取代的异唑-3-基，或R6是吡嗪-2-基或嘧啶-4-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个位置被-CO-NHR6取代的甲基，其中R6是5-甲基-异唑-3-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是异唑-3-基。
式I化合物是季铵盐。适合的反离子是药学上可接受的反离子，包括例如氟、氯、溴、碘、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸、甲磺酸和苯磺酸的离子。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，特别是药学可接受的酸加成盐。式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐，无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸例如脂族单元羧酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羟基酸，如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸，如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸，如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可以通过已知成盐工艺由式I化合物制备。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱生成盐，特别是药学上可接受的碱，例如本领域熟知的那些；这类适合的盐包括金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或者氨或药学上可接受的有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶。这些盐可以借助已知的成盐工艺从式I化合物制备。含有酸性、例如羧基基团的式I化合物也可以以具有季铵中心的两性离子存在。
本发明的化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们存在单个的光学活性异构形式或其混合物，例如外消旋混合物。在存在额外的不对称中心的情况下，本发明还包括单个的光学活性异构体以及其混合物，例如非对应异构混合物。这些异构体可以通过常规技术分离，例如通过分步结晶或柱色谱。
具体的尤其优选的本发明化合物是下文实施例所述的那些化合物。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，包括(i)(A)使式II化合物或其被保护形式
其中R1、R2和R3如上文所定义，与式III化合物反应，R4-X III其中R4如上文所定义，X是氯、溴或碘；或(B)使式IV化合物或其钠盐 其中R4如上文所定义，与式V化合物或其酯形成衍生物反应， 其中R1、R2和R3如上文所定义；和(ii)回收盐或两性离子形式的产物。
方法变体(A)可利用已知用于奎宁环醇(quinuclidinol)酯与卤化物反应的工艺或类似于下文实施例所述进行。反应方便地在水或有机溶剂、例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯或氯仿中进行。反应在20℃至120℃的温度、方便地在室温至80℃进行。
方法变体(B)可利用已知用于羟基化合物或其钠盐与羧酸或其酯形成衍生物如酰卤反应的工艺或类似于下文实施例所述进行。羟基取代的奎宁环衍生物和羧酸之间的反应方便地在有机溶剂、例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在偶联剂例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)存在下、优选在惰性气氛如在氩下进行。适合的反应温度为0℃至60℃、优选30℃至50℃、尤其约40℃。
式II化合物是已知的或可利用已知工艺制备，例如W.J.Rzeszotarski等人，J.Med.Chem.1988，31，1463、国际专利申请WO 01/04118和美国专利说明书US 3,833,592所述那些工艺，或类似于下文实施例所述制备。
式III、IV或V化合物是已知的或可利用已知工艺或类似于下文实施例所述制备。
当本文提及被保护的官能团或保护基团时，保护基可以按照官能团的性质进行选择，例如“有机合成中的保护基”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons Inc，第三版，1999所述，该参考文献还描述了适合于用氢替代保护基的工艺。
式I化合物是季铵盐，利用离子交换色谱可在不同的盐形式间转化。化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物形式获得。式I化合物可以从反应混合物中回收并利用已知方法纯化。异构体、例如对映体可以以常规方式获得，例如通过分步结晶、手性相色谱或从相应不对称取代的、例如光学活性原料进行不对称合成。
药学可接受的盐或两性离子形式的式I化合物在下文也称为本发明的活性剂，可用作药物。相应地，本发明还提供了用作药物的药学可接受盐或两性离子形式的式I化合物。本发明的活性剂作为毒蕈碱拮抗剂、特别是毒蕈碱M3受体拮抗剂，从而抑制乙酰胆碱诱导的例如呼吸道、消化道和尿路系统的平滑肌收缩。
本发明活性剂对人毒蕈碱乙酰胆碱M3受体的亲和性(Ki)可在使用放射标记的拮抗剂[3H]N-甲基莨菪胺甲基氯(NMS)的竞争性过滤结合测定法中确定。
由用人M3受体稳定转染的CHO细胞制得膜，将该膜以10μg蛋白/孔在室温与本发明活性剂的系列稀释液、[3H]NMS(0.25nM)和测试缓冲液(20mM HEPES、1mM MgCl2pH 7.4)温育17小时。以250μL终体积、在最终浓度为1％的二甲基亚砜存在下进行测定。在本发明活性剂不存在下，用相应取代体积的测试缓冲液确定[3H]NMS总结合。在300nM异丙托品存在下确定[3H]NMS的非特异性结合。温育期后，使用BrandelTM过滤收集器9600，将膜收集在含有0.05％聚乙烯亚胺的UnifilterTMGF/B过滤板上。将滤板在35℃干燥2小时，然后加入MicroscintTM‘O’合剂，并使用3H-闪烁方案在Packard TopcountTM闪烁仪上读数。借助XL-拟合曲线包计算所有IC50，利用Cheng-Prusoff校正法(Cheng Y.，Prusoff W.H.(1973)Biochem.Pharmacol 22 3099-3109)获得Ki值。
本文以下实施例化合物在上述测定法中一般具有低于1μM的Ki值。例如，实施例1、2、4、5和8化合物的M3Ki值分别为2.3、1.4、0.65、0.63和0.75nM。实施例8、10和11化合物的M3pKi值分别为10.9、10.94和11.2。
鉴于本发明活性剂对乙酰胆碱结合于M3毒蕈碱受体的抑制作用，它们可用于治疗由毒蕈碱M3受体介导的病症，特别是那些与导致例如腺体过度分泌或平滑肌收缩的副交感神经紧张(parasympathetic tone)增加有关的病症。根据本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
鉴于本发明活性剂的抗毒蕈碱活性，它们可用于松弛支气管平滑肌和缓解支气管收缩。对支气管收缩的缓解可在模型如Chong等人，J.Pharmacol.Toxicol.Methods 1998，39，163、Hammelmann等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，766的体内体积描计术模型中和类似模型中测定。本发明的活性剂因此可用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。鉴于它们的长作用持续期，在治疗这类疾病时可能每天一次施用本发明的活性剂。另一方面，本发明的活性剂普遍表现出低副作用发生率的特性，所述副作用常常与β2激动剂相伴，如心动过速、震颤和不安，这类活性剂因此适合用于阻塞性或炎性气道疾病的应急(抢救)治疗以及预防性治疗。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的哮喘，包括内源性(非变应性)哮喘与外源性(变应性)哮喘。哮喘的治疗也被理解为涵盖例如4或5岁以下受治疗者的治疗，其表现喘鸣症状，被诊断或可诊断为“哮喘幼儿(wheezy infant)”，这是一类医学界普遍关注的得到确认的患者，现在经常被鉴定为初期或早期哮喘症。(为简便起见，这种特定的哮喘状况被称为“哮喘幼儿综合征”。)哮喘治疗中的预防效果将通过症状发作、例如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重性减少、肺功能改善或气道高反应性改善来证明。还可以进一步通过减少对其他症状疗法的需要得到证明，即在症状发作时用于或试图限制或中止的疗法，例如抗炎性的(例如皮质类固醇)或支气管扩张性的。哮喘中的预防有益效果在有“晨间肺功能下降(morning dipping)”倾向的受治疗者中特别明显。“晨间肺功能下降”是一种公认的哮喘综合征，由哮喘患者的大多数所共有，以例如在清晨4点至6点之间即在通常远离任何以前所给予的对症哮喘疗法的时间的哮喘发作为特征。
本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，慢性阻塞性肺性或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难，肺气肿，以及其他药物疗法、特别是其他吸入性药物疗法之后的气道高反应性的恶化。本发明也适用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，例如包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
鉴于本发明活性剂的抗毒蕈碱活性，它们还可用于治疗需要松弛子宫、膀胱和血管系统平滑肌的病症。它们因此可用于预防或缓和妊娠期早产疼痛。它们也可用于治疗慢性和急性风疹、银屑病、过敏性结膜炎、痤疮疹、鼻炎、包括过敏性鼻炎、肥大细胞增生病、尿道障碍如尿失禁(特别是由膀胱过动引起的尿失禁)、频尿、神经源性或不稳定膀胱、cytospasm和慢性膀胱炎；胃肠道障碍如肠易激综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；以及心血管障碍如迷走神经诱发的窦性心动过缓，以及眼科干预。
本发明活性剂也可用作共同治疗剂，用于与其他药物物质联合使用，例如抗炎、支气管扩张、抗组胺、解充血剂或镇咳药物物质，特别是在阻塞性或炎性气道疾病的治疗中，例如上文提到的那些，例如作为这类药物治疗活性的强化剂或者作为减少这类药物所需剂量或潜在副作用的手段。本发明活性剂可以与一种或多种其他药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以与其他药物物质分开、之前、同时或之后施用。因此，本发明包括上述本发明活性剂与抗炎、支气管扩张、抗组胺、解充血剂或镇咳药物物质的组合，所述本发明活性剂和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，例如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，或者如下文献所述类固醇WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如如下文献所述那些DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO04/26248；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特或扎鲁司特；PDE4抑制剂，如cilomilast(ArifloGlaxoSmithKline)、Roflumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、Arofylline(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)和公开在如下文献中的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2A激动剂，如公开在如下文献中的那些EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408；和A2B拮抗剂，例如WO02/42298所述那些。
本发明的活性剂可用于与趋化因子受体拮抗剂、钙通道阻断剂、α-肾上腺受体拮抗剂、多巴胺激动剂、内皮素拮抗剂、P-物质拮抗剂、5-LO抑制剂、VLA-4拮抗剂和茶碱的组合疗法中。
本发明的活性剂还特别可用作共同治疗剂，用于与β-2肾上腺受体激动剂组合。适合的β-2肾上腺受体激动剂包括阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其药学上可接受的盐，和引用在此作为参考的WO00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂合物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物 及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或者盐或溶剂合物形式)，还有如下文献的化合物EP 1440966、JP 05025045、WO93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140和WO 05/07908。
共同治疗的组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁。
本发明活性剂与一种或多种β-2肾上腺受体激动剂、类固醇、PDE4抑制剂、A2a激动剂、A2b激动剂和LTD4拮抗剂的组合可用于例如治疗哮喘，但特别是COPD。
按照上述，本发明也提供治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括对有需要的受治疗者、特别是人类受治疗者施用如上所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。另一方面，本发明提供用在药物制备中的如上所述式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该药物用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。
本发明活性剂可以借助任意适当的途径施用，例如口服，例如片剂或胶囊的形式；肠胃外，例如静脉内；局部给药于皮肤，例如治疗银屑病；鼻内，例如治疗枯草热；或优选通过吸入，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可作为可吸入制剂递送用于治疗COPD和哮喘。
进一方面，本发明也提供药物组合物，包含式I化合物的游离形式或者其药学上可接受的盐或溶剂合物形式，可选地以及药学上可接受的稀释剂或载体。这类组合物可以利用常规稀释剂或赋形剂和盖仑制剂领域已知的技术加以制备。因而，口服剂型可以包括片剂和胶囊。局部给药制剂可以采取霜剂、软膏、凝胶或透皮递送系统、例如贴剂的形式。吸入组合物可以包含气雾剂或者其他可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物构成气雾剂时，它优选地含有例如氢氟烷烃(HFA)推进剂，例如HFA134a或HFA227或者这些的混合物，并且可以含有一种或多种本领域已知的助溶剂，例如乙醇(至多20重量％)，和/或一种或多种表面活性剂，例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，例如乳糖。当组合物构成干粉制剂时，它优选地含有例如粒径至多10微米的式I化合物，可选地以及所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和帮助保护产品性能不因水分受破坏的化合物如硬脂酸镁，例如0.01至1.5％。当组合物构成雾化制剂时，它优选地含有例如溶解或悬浮在载体中的式I化合物，所述载体含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，它可以是表面活性剂。
本发明还包括(A)可吸入形式的如上所述的式I化合物的游离形式或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(B)可吸入的药物，包含可吸入形式的这类化合物以及可吸入形式的药学可接受的载体；(C)药物产品，包含可吸入形式的这类化合物以及吸入装置；和(D)吸入装置，含有可吸入形式的这类化合物。
用于实施本发明的式I化合物的剂量当然将因例如所治疗的特定病症、所需效果和施用方式而异。一般而言，适合于吸入施用的每日剂量在0.0001至30mg/kg、通常0.01至10mg每患者的级别，而适合于口服施用的每日剂量在0.01至100mg的级别。
下列实施例阐述本发明。
实施例尤其优选的式I化合物包括式VI化合物 其中R1、R2、R3和R4如以下表1所示，制备方法如下文所述。所有化合物均为季铵盐。该表还显示质谱数据。实施例8-11、15-17和19-28的化合物是羟基位置的非对映体混合物。实施例29、30和31的化合物是单一对映体的磷酸盐。在表中，R1、R2和R3与它们所连接的碳原子一起以式-CR1R2R3的部分表示。
表1
中间体化合物的制备使用如下缩写CDI是1，1’-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DMF是二甲基甲酰胺，HPLC是高效液相色谱，LC-MS是液相色谱-质谱，THF是四氢呋喃。
中间体A(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物Ai)2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺历经20分钟向在-40℃搅拌的溴乙酰溴(5.36ml，61.6mmol)在二乙醚(100ml)中的溶液滴加3-氨基异唑(5.0ml，67.0mmol)和三乙胺(8.5ml，61.4mmol)在二乙醚(20ml)中的溶液。加入另外的二乙醚(50ml)，继续搅拌3小时。将反应混合物过滤，然后用1M碳酸钠溶液、1M盐酸和盐水洗涤溶液。浓缩、继之以快速硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/异己烷4∶7)，得到标题化合物，为白色固体。
Aii)(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物将在氯仿/乙腈(1∶1)(10ml)中包含2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(0.975g，4.72mmol)、(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-醇(0.549g，4.32mmol)的溶液在室温搅拌30分钟。过滤所得沉淀，用氯仿/乙腈(1∶1)洗涤，在真空下干燥，得到白色固体，为白色固体。
中间体B羟基-二-对甲苯基-乙酸将氢氧化钾(1.7g，30.4mmol)和正丁醇(9ml)的混合物加热至120℃，直至形成溶液。向该溶液一次性加入4，4’-二甲基偶苯酰(benzil)(3.1g，13.0mmol)。继续加热另外10分钟，然后将反应混合物冷却至室温。使反应混合物在水(40ml)和二乙醚(30ml)之间分配，分离水层，酸化至pH4。水层用二乙醚萃取(50ml)，合并有机部分，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。所得油用己烷和甲苯研磨，得到标题化合物。
中间体C羟基-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酸通过类似于羟基-二-对甲苯基-乙酸(中间体B)的方法，用4，4’-二甲氧基偶苯酰代替4，4’-二甲基偶苯酰，制备该化合物。
中间体D环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸向氩气氛下镁(0.232g，9.7mmol)在醚(5ml)中的搅拌悬液中加入碘(催化量)。5分钟后，将反应混合物用醚(5ml)中的环戊基溴(2ml，9.7mmol)历经10分钟分批处理，然后在室温搅拌20分钟。同时，将冷却至0℃的包含2-噻吩二羟乙酸(1g，6.5mmol)和醚(10ml)的第二个反应容器用氢化钠(0.26g 60％矿物油分散体，6.5mmol)处理。将反应混合物搅拌30分钟，然后历经5分钟分批加入格氏试剂(如上述制备)。在室温搅拌4小时后，使反应混合物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。水层用1M盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为黄色固体。
中间体E环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸通过类似于环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体D)的方法，用环己基溴化镁代替环戊基溴化镁，制备该化合物。
中间体F(R)-3-羟基-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物Fi)2-溴-N-(5-甲基-异唑-3-基)-乙酰胺向冷却至-40℃的5-甲基-异唑-3-基胺(4.0g，40.8mmol)和三乙胺(6.8ml，50mmol)在氯仿(20ml)中的搅拌溶液中加入在氯仿(20ml)中的溴乙酰溴(3.9ml，44.9mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温。过滤所得悬液，用DCM洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物。
Fii)(R)-3-羟基-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物[中间体A]，用2-溴-N-(5-甲基-异唑-3-基)-乙酰胺代替2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(步骤Aii)，制备该化合物。
中间体G(R)-3-羟基-1-[1-(异唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物Gi)2-溴-N-异唑-3-基-丙酰胺向3-氨基异唑(0.88ml，11.9mmol)和三乙胺(1.99ml，14.3mmol)在氯仿(6ml)中的冷却(-40℃)搅拌溶液中缓慢加入在氯仿(6ml)中的2-溴丙酰溴(1.37ml，13.1mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，然后使其升温至室温。然后使混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油。
Gii)(R)-3-羟基-1-[1-(异唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物向(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-醇(0.267g，2.1mmol)在氯仿/乙腈(1∶1)(4ml)中的搅拌溶液中加入2-溴-N-异唑-3-基-丙酰胺[G(i)](0.5g，2.28mmol)，并将反应混合物在90℃微波中加热3小时。利用C-18反相柱色谱(洗脱剂水-乙腈)纯化，得到标题化合物。
中间体H(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物Hi)2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺向2-氨基吡嗪(4.98g，52mmol)在二氯甲烷(50ml)和二甲基甲酰胺(20ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加溴乙酸酐(15g，57mmol)在二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌3小时，然后通过硅胶快速柱色谱纯化(洗脱剂1％氨溶液/5％甲醇/94％二氯甲烷)，得到标题化合物，为淡褐色固体。
Hii)(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物通过类似于(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)的方法，用2-溴-N-吡嗪-2-基-乙酰胺[H(i)]代替2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺，制备该化合物。
中间体I(R)-3-羟基-1-[(4-苯基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物通过类似于(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)的方法，用4-苯基异唑-3-基胺代替步骤(Ai)中的3-氨基异唑，制备该化合物。
中间体J
羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸通过类似于羟基-二-对甲苯基-乙酸(中间体B)的方法，用3，3’-二甲氧基苄基代替4，4’-二甲基偶苯酰，制备该化合物。
中间体K羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯向羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中间体J)(1.384g，4.8mmol)在无水THF(20ml)中的搅拌溶液中加入CDI(0.870g，5.3mmol)，并将混合物加热至回流达90分钟。然后加入(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-醇(0.67g，5.3mmol)。回流16小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。然后用2M HCl萃取有机层，水性部分用碳酸钾处理以碱化溶液。用乙酸乙酯再萃取水性部分。合并有机部分，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到粗制残余物，利用C-18反相柱色谱纯化(洗脱剂水-乙腈)，得到标题化合物。
中间体L羟基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸通过类似于羟基-二-对甲苯基-乙酸(中间体B)的方法，用4-甲氧基苄基代替4，4’-二甲基偶苯酰，制备该化合物。
中间体M羟基-苯基-邻甲苯基-乙酸向镁(0.773g，31.81mmol)、碘(催化量)在THF(20ml)中的搅拌悬液中滴加在THF(30ml)中的溴甲苯(3.83ml，31.81mmol)。将反应混合物升温，以引发反应，然后在室温搅拌30分钟。同时，将在THF(50ml)中包含苯甲酰基甲酸(4.342g，28.92mmol)的第二份混合物在冰浴中冷却。向该混合物分批加入氢化钠(1.156g 60％矿物油分散体，28.92mmol)，确保温度不超过10℃。然后滴加已经搅拌30分钟的格氏试剂，将反应混合物升温至室温。搅拌21小时后，使反应混合物在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配。水层用1M盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机部分，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗制残余物经硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物。
中间体N羟基-(2-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸通过类似于羟基-苯基-邻甲苯基-乙酸(中间体M)的方法，用2-溴甲氧基苯代替溴甲苯，用苯甲酰基甲酸甲酯代替苯甲酰基甲酸，制备该化合物。
中间体O羟基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯通过类似于羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体K)的方法，用羟基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(中间体L)代替羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中间体J)，制备该化合物。
中间体P羟基-苯基-邻甲苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯通过类似于羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体K)的方法，用羟基-苯基-邻甲苯基-乙酸(中间体M)代替羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(中间体J)，制备该化合物。
中间体Q(R)-3-羟基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物Qi)2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺向氮气氛下4-氨基吡啶(12.0g，126mmol)在DCM(192ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(23.1ml，164mmol)，将所得悬液冷却至0-5℃。向该冷却的溶液滴加在DCM(48ml)中的溴乙酸酐(42.6g，164mmol)，保持温度低于5℃。过滤所得固体，用DCM洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物。
Qii)(R)-3-羟基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物通过类似于(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)的方法，用2-溴-N-嘧啶-4-基-乙酰胺(Qi)代替2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(Ai)，制备该化合物。
中间体R(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(l-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯Ri)环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸乙酯向噻吩-2-乙醛酸乙酯(125.6g，0.683mol)在二乙醚(2升)中的搅拌、冷却(0℃)溶液中历经1小时滴加2M环己基氯化镁的醚(400ml，0.8mol)溶液。在室温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(1升270g/l溶液)和水(1升)淬灭反应，确保温度不超过20℃。分离有机部分，用盐水(1升)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为橙色油，其未经进一步纯化用于下一步骤。
Rii)环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸将环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸乙酯(361.8g，1.35mol)在MeOH(1.5升)和THF(1.5升)中的溶液历经30分钟用2M NaOH(1.1升)分批处理。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在真空中浓缩除去有机溶剂。使剩余的水性部分在EtOAc(2升)和20％柠檬酸水(1升)溶液中分配。分离有机层，用盐水洗涤，在真空中浓缩，得到标题化合物，其以粗品用在下一步中。
Riii)(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸将L-辛可尼定(30.2g，0.103mol)加至粗制环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(49.3g，103mol，假定50％粗品纯度)，继而加入甲苯(2.2升)，将混合物加热至回流达70分钟。使所得溶液缓慢冷却，在65℃将溶液种晶。进一步冷却至40℃后，将溶液置于冰箱中过夜。过滤所得固体，用甲苯洗涤，在真空中干燥。再次重复甲苯重结晶步骤，在85℃进行种晶，得到标题化合物，为L-辛可尼定的盐，98％对映体过量。将该盐加至1M HCl(40ml)和二乙醚(500ml)的搅拌的混合物中，继续搅拌直至溶液形成。分离有机部分，用盐水(400ml)洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为98％对映体过量。
Riv)(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯向在DMF(450ml)中包含氢化钠(24.6g 60％油分散体，0.614mol)的搅拌、冷却(10℃)悬液中历经40分钟分批加入R-3-奎宁环醇(52.1g，0.409mol)，将所得混合物在10℃搅拌90分钟。同时，将在DMF(450ml)中包含(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(98.4g，0.409mol)的第二个反应容器冷却至10℃，历经30分钟用CDI(73.0g，0.45mol)分批处理。在10℃搅拌90分钟后，将该混合物滴加至R-3-奎宁环醇钠盐的冷却(10℃)悬液中。在10℃搅拌1小时后，历经30分钟滴加水(1升)，确保温度保持在15℃以下。将所得浆液在10℃搅拌30分钟，然后过滤，用水(2×150ml)洗涤，然后在真空中经五氧化二磷干燥，得到标题化合物。
中间体S(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯Si)(R)-2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮向在戊烷(1.5升)中包含R-(-)扁桃酸(160g，1.05mol)的悬液中加入三甲基乙醛(145ml，1.31mol)，继而加入三氟甲磺酸(3.96ml，0.04mol)。将所得混合物加热至回流并搅拌过夜。在真空中除去溶剂，将粗物质溶于乙酸乙酯(3.1升)。将该有机部分用饱和碳酸氢钠溶液(2.4升)、水(2.4升)、盐水(2.4升)洗涤，经MgSO4干燥，在40℃真空中浓缩，得到标题产物。
Sii)(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮向1M二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在己烷(1升，1mol)中的冷却(-78℃)溶液中历经90分钟滴加在THF(1.1升)中的(R)-2-叔丁基-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮(170g，0.77mol)，确保温度不超过-70℃。在-78℃搅拌1小时后，历经15分钟滴加环己酮(112ml，1.1mol)，然后在-78℃继续搅拌另外1小时。加入10％氯化铵水溶液(170ml)淬灭反应，升温至-20℃后，再加入2升10％氯化铵水溶液。分离水性部分，用EtOAc(500ml)萃取。合并有机部分，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。将所得粗产物淤浆于庚烷中达20分钟，然后过滤，在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体。
Siii)(S)-环己-1-烯基-羟基-苯基-乙酸将THF(1.56升)中的(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮(176g，0.553mol)冷却至0℃，历经40分钟用亚硫酰氯(109ml，1.49mol)、继而用吡啶(191ml，2.35mol)逐滴处理。在0℃搅拌30分钟后，滴加饱和氯化铵溶液(2000ml)淬灭反应，确保温度不超过25℃。加入水(300ml)，分离有机部分。水相用EtOAc(1000ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在真空中浓缩。向所得粗物质加入MeOH(333ml)，继而加入水(586ml)。将混合物搅拌并用氢氧化钾(221.2g，5.53mol)处理，保持温度低于50℃。将反应混合物加热至回流达3.5小时，然后冷却至室温。在真空中除去甲醇，将水层冷却至0℃。用5M HCl将溶液酸化至pH 1，然后用水(1升)稀释。用EtOAc(2×1升)萃取溶液，将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到标题产物。
Siv)(R)-环己基-羟基-苯基乙酸在氩惰性气氛下将(S)-环己-1-烯基-羟基-苯基-乙酸(120g，0.517mol)溶于甲醇(678ml)，然后用披钯碳(6g，10％w/w)处理。将所得悬液在氢气氛下搅拌22小时，然后经硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，得到标题产物。
Sv)(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯类似于(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯，用(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸代替(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸，制备该化合物。
中间体T(R)-环戊基-羟基-苯基-乙酸Ti)(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮
类似于(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮，用环戊酮代替环己酮，制备该化合物。
Tii)(R)-环戊基-羟基-苯基-乙酸类似于(R)-环己基-羟基-苯基-乙酸(中间体Siv)，用(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环戊基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮代替(2R，5S)-2-叔丁基-5-(1-羟基-环己基)-5-苯基-[1，3]二氧戊环-4-酮(步骤Siii)，制备该化合物。
Tiii)(R)-环戊基-羟基-苯基-乙酸类似于(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯，用(R)-环戊基-羟基-苯基-乙酸代替(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸，制备该化合物。
具体实施例的制备实施例1(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物向氩惰性气氛下二-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸(0.17g，0.572mmol)在无水DMF(3ml)中的搅拌溶液中加入CDI(0.097g，0.6mmol)。1小时后，加入(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)(0.2g，0.602mmol)，将反应混合物加热至40℃过夜。利用C-18反相柱色谱纯化(洗脱剂水-乙腈)，得到固体，将其用二乙醚研磨，得到标题化合物，为结晶固体。
实施例2(R)-3-(2-羟基-2，2-二-对甲苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物[实施例1]，用羟基-二-对甲苯基-乙酸(中间体B)代替二-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸，制备该化合物。
实施例3(R)-3-[2-羟基-2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物[实施例1]，用羟基-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酸(中间体C)代替二-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸，制备该化合物。
实施例4(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物向氩惰性气氛下(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)(0.4g，1.2mmol)在DMF(4ml)中的搅拌悬液中加入氢化钠(0.096g 60％油分散体，2.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，期间制备第二份反应混合物，其在DMF(2ml)中包含2，2’-二苯基丙酸(0.129g，0.57mmol)。向该搅拌的溶液中加入CDI(0.097g，0.6mmol)。搅拌1.5小时后，加入包含(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物钠盐的溶液并继续搅拌另外3小时。向反应混合物加入溴化氢(0.2ml 48％水溶液)和水(3ml)的混合物，利用C-18反相柱色谱进行纯化(洗脱剂水-乙腈)，得到标题化合物，为白色固体。
实施例5-12类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例4)，用适当的酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备这些化合物，即(R)-3-二苯基乙酰氧基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例5)、(R)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-3-(2-甲氧基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例6)、(R)-3-(2-乙基硫基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例7)、(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例8)(羟基位置R和S非对映体混合物)、(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例9)(羟基位置R和S非对映体混合物)、(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例10)(羟基位置R和S非对映体混合物)、(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例11)(羟基位置R和S非对映体混合物)、(R)-3-(9-羟基-(H-芴-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例12)。对于实施例8和11，经HPLC分离非对映体混合物。
实施例13(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例4)，用(R)-3-羟基-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体F)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用羟基-二苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备该标题化合物。M+476.4。
实施例14(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[1(异唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物[实施例4]，用(R)-3-羟基-1-[1-(异唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体G)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用羟基-二苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备该化合物。(获得非对映体混合物)。M+476.6。
实施例15(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例4)制备该化合物，用(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体H)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用环戊基-羟基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，得到标题化合物，为非对映体混合物(M+465.4)。
实施例16(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例15)制备该化合物，用(R)-3-羟基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体Q)代替(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体H)，用环己基-羟基-苯基-乙酸代替环戊基-羟基-苯基-乙酸，得到标题化合物，为非对映体混合物(M+479.5)。
实施例17(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(4-苯基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(实施例4)制备该化合物，用(R)-3-羟基-1-[(4-苯基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体I)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用环己基-羟基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，得到标题化合物，为非对映体混合物。(M+544.4)。
实施例18(R)-3-[2-羟基-2，2-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物向羟基-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]-辛-3-基)酯(中间体K)(0.25g，0.63mmol)在乙腈(10ml)中的搅拌溶液中加入2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(0.15g，0.73mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。过滤除去所得沉淀，将母液放置于室温达72小时以结晶。过滤晶体，在真空中干燥，得到标题化合物，为固体。
实施例19(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物利用类似于实施例4的方法，用(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体H)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用环戊基-H-羟基-噻吩-2-基-乙酸(中间体D)代替2，2’-二苯基丙酸，制备该化合物。
实施例20(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映体混合物)利用类似于实施例4的方法，用(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体H)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用环己基-羟基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备该化合物，为非对映体混合物。
实施例21(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物利用类似于实施例4的方法，用(R)-3-羟基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体H)代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用环戊基-羟基-苯基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备该化合物。
实施例22(R)-3-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物向加热至50℃的溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(中间体Ai)(0.057g，0.278mmol)在无水氯仿(1ml)中的搅拌溶液中加入在氯仿(1ml)中的羟基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体O)。将反应混合物在50℃搅拌6小时，然后通过LC-MS检测标题产物。(M+492.3)。
实施例23(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-邻甲苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物利用类似于(R)-3-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物(实施例22)的方法，用羟基-苯基-邻甲苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体P)代替羟基-(4-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体O)，制备该化合物。
实施例24(R)-3-[2-羟基-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物[实施例1]，用羟基-(2-甲氧基-苯基)-苯基-乙酸(中间体N)代替二-(2-氯-苯基)-羟基-乙酸，制备该化合物。
实施例25-27类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(参见实施例4)，用(R)-3-羟基-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物代替(R)-3-羟基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(中间体A)，用适合的酸代替2，2’-二苯基-丙酸，制备这些化合物即(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物、(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物和(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基-氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例28(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物类似于(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物(参见实施例4)，用环戊基-呋喃-2-基-羟基-乙酸代替2，2’-二苯基丙酸，制备该化合物。
实施例29(R)-3-((S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐向在THF(1.8升)中包含(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环-[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体R)(105.6g，0.302mol)的溶液一次性加入2-溴-N-异唑-3-基-乙酰胺(中间体Ai)(61.9g，0.302mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后向该凝胶样混合物加入水(690ml)，以溶解产物溴化物盐。经由离子交换色谱，用THF/水(2.6∶1)洗脱，使用用磷酸预处理的Ambersep-900-OH树脂，将溴化物原位转化为磷酸盐。收集各级分，在真空中浓缩，以除去有机溶剂，从冷却的母液中重结晶，获得标题产物。经以下方法显示，该化合物为＞98％手性纯将该化合物(1mg)溶于乙腈(200μl)、水(700μl)、磷酸盐缓冲液(700μl)和PTS标记物(20μl)。然后将其在以下条件装载于PACE MDQ CE柱毛细管50mm×50u融凝硅石运行缓冲液5％w/v高度硫酸化的γ环糊精于50/50水/磷酸盐缓冲液(pH2.5)中柱温22C检测器波长214nm事件洗脱压力20psi 4.0min fwd注射压力0.3psi 4.0sec fwd等待0.0min分电压20Kv 15.00min 0.17min ramp.反极性等待0.0min该化合物的保留时间为8.454min。
实施例30和31类似于(R)-3-((S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐(实施例29)，用其制备如本文所述的适当的酯代替(S)-环己基-羟基-噻吩-2-基-乙酸(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)酯(中间体R)，制备这些化合物，即(R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-即氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐(在与上述相同条件下的CE柱上的保留时间＝9.663min)(实施例30，实施例8的R异构体)和(R)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基-氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐(在与上述相同条件下的CE柱上的保留时间＝8.863min)(实施例31，实施例11的R异构体)。
实施例32至54类似于实施例1或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例55至76类似于实施例16或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物。
实施例77至102类似于实施例15或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例103至129类似于实施例15或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例130至156类似于实施例15或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例157至183类似于实施例16或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例184至208类似于实施例15或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物。
实施例209至231类似于实施例1或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
实施例232至254类似于实施例1或如先前实验部分详述，可制备以下化合物(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，
(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
权利要求
1.盐或两性离子形式的式I化合物 其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部在一、二或三个位置被卤代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代，且R3是氢、羟基、C1-C8-烷基，C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是氢、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或R1是C3-C8-环烷基或含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团，R2是任选在一个、两个或三个位置被卤代、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基取代的苯基，或R2是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团，且R3是氢、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-烷硫基；或-CR1R2R3表示9H-芴-9-基、9，10，-二氢蒽-9-基、9-羟基-9，10-二氢蒽-9-基、9-羟基-9H-芴-9-基、9H-呫吨-9-基、9-羟基-9H-呫吨-9-基、5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基或5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基；且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氢或C1-C8-烷基，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的C1-C8-烷基，其中R5是氢或C1-C4-烷基，R6是5-甲基-3-异唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-N(R5)R6取代的1-乙基，其中R5是氢或C1-C4-烷基，R6是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至6-元杂环基团；条件是式I化合物不是(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷、(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物或(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中任选的盐或两性离子形式的式I化合物包括那些，其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部被一个卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代，且R3是羟基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C3-C6-环烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羟基；或-CR1R2R3是9-羟基-9H-芴-9-基；且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是任选被苯基取代的异唑基，或R6是吡嗪基或嘧啶基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的C1-C4-烷基，其中R6是5-甲基-3-异唑基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是在一个、两个或三个位置被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是异唑基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R2各自独立地是苯基，R1和R2之一或全部是邻-卤代苯基、邻-或对-C1-C4-烷基苯基或邻-、间-或对-C1-C4-烷氧基苯基，且R3是羟基；或R1和R2各自是未取代的苯基，且R3是氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或R1是C5-C6-环烷基，R2是噻吩基、呋喃基或苯基，且R3是羟基；或-CR1R2R3是9-羟基-9H-芴-9-基；且R4是被-CO-NHR6取代的1-乙基或甲基，其中R6是任选被苯基取代的异唑-3-基，或R6是吡嗪-2-基或嘧啶-4-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是被-CO-NHR6取代的甲基，其中R6是5-甲基-异唑-3-基；或R1和R2各自是未取代的苯基，R3是羟基，且R4是被-CO-NHR6取代的1-乙基，其中R6是异唑-3-基。
4.根据任意前述权利要求的化合物，其选自(R)-3-[2，2-二-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-对甲苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羟基-2，2-二-(4-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二苯基-丙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-二苯基乙酰氧基-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-3-(2-甲氧基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-乙基硫基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-(H-芴-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二苯基-乙酰氧基)-1-[1-(异唑-3-基氨基甲酰基)-乙基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(4-苯基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羟基-2，2-二-(3-甲氧基-苯基)-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-邻-甲苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-羟基-2-(2-甲氧基-苯基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基-氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
5.根据权利要求1的化合物，其选自(R)-3-((S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐，(R)-3-((R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-即氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐，(R)-3-((R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-即-氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷磷酸盐，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-4-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(哒嗪-3-基氨基甲酰基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]-三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]-环庚烯-5-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-([1，3，5]三嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(嘧啶-5-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基-甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(2-氯-苯基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丙基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环丁基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]-辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2，2-二-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-羟基-2-苯基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-[(5-甲基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-[2-(3，3-二氟-环戊基)-2-羟基-2-噻吩-3-基-乙酰氧基]-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9H-芴-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环己基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-环戊基-2-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-二环-[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2-呋喃-3-基-2-羟基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二-呋喃-3-基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环戊基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(2，2-二环己基-2-羟基-乙酰氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9H-呫吨-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，(R)-3-(9-羟基-9，10-二氢-蒽-9-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物，和(R)-3-(5-羟基-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-羰基氧基)-1-[(5-乙基-异唑-3-基氨基甲酰基)-甲基]-1-氮鎓-双环[2.2.2]辛烷溴化物。
6.用作药物的根据权利要求1至5任一项的化合物。
7.根据权利要求1至5任一项的化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物物质的组合，所述化合物和所述药物物质处于相同或不同的药物组合物中。
8.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1至5任一项的化合物，任选还含有药学可接受的稀释剂或载体。
9.根据权利要求8的药物组合物，还包含另一种药物物质，其为抗炎、支气管扩张、抗组胺、解充血剂或镇咳药物物质。
10.根据权利要求1至5任一项的化合物在制备用于治疗由毒蕈碱M3受体所介导病症的药物中的用途。
11.根据权利要求1至5任一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
12.制备如权利要求1所述式I化合物的方法，其包括(i)(A)使式II化合物或其被保护形式 其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，与式III化合物反应，R4-X III其中R4如权利要求1所定义，X是氯代、溴代或碘代；或(B)使式IV化合物或其钠盐 其中R4如权利要求1所定义，与式V化合物或其酯形成衍生物反应， 其中R1、R2和R3如权利要求1所定义；和(ii)回收盐或两性离子形式的产物。
全文摘要
本发明涉及盐或两性离子形式的式(I)化合物，其中R
文档编号C07D453/02GK101056634SQ200580038067
公开日2007年10月17日 申请日期2005年10月31日 优先权日2004年11月2日
发明者N·J·普雷斯, S·P·科林伍德, U·贝迪格, B·考克斯, S·D·贾拉德, H·金, D·帕保克沙基斯, S·J·沃森 申请人:诺瓦提斯公司