专利名称：对毒蕈碱受体具有亲和力的杂环类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有毒蕈碱受体亲和力的新型杂环类化合物，包含所述化合物的药物 组合物，以及所述化合物用于制备用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症的 药剂的用途。
背景技术：
毒蕈碱胆碱能受体调节中枢和外周神经系统中神经递质乙酰胆碱的作用。毒蕈碱 受体包含五种不同的亚型，称为毒蕈碱M1、M2、M3、M4和M5受体。各种亚型均在中枢和外周 神经系统中具有唯一的分布。Ml受体主要在大脑皮层中表达，并且人们认为其涉及控制较 高的认知功能；M2受体是在心脏中发现的主要亚型，并且涉及控制心率；M3受体在许多外 周组织中广泛表达，并且人们认为其涉及胃肠道和泌尿道刺激以及出汗和流涎；M4受体存 在于脑部，并可涉及行进和抗精神病效应；M5受体位于脑部，并可涉及化合物加成和精神 病病症如精神分裂症。关于与各毒蕈碱受体亚型相关的主要生理学作用，已进行了广泛努 力以产生显示有选择性激动或拮抗性质的新化合物(参见，例如EP 0296721 ；EP 0316718 ； Sauerberg, P.等人，J. Med. Chem.，1992, Vol. 35，No. 22，2274-2283 ；Ward，J. S.等人，1992， J.Med. Chem. , Vol. 35, No. 22,4011-4019 ；US 5, 527, 813 ；Zlotos, D. P.等人，Exp. Opin. Ther. Patents, Vol. 9, No. 8,1999，1029-1053 ；Plate, R.，等人，Bioorg. Med. Chem. 4 (1996)， 227-237 ；Plate, R.等人，Bioorg. Med. Chem. 8 (2000), 449-454 ；Del Guidice, Μ. R.等人， Arch.Pharm. Med. Chem. 2003，336，143—154)。优选的M1/M4毒蕈碱受体激动剂的公知的实例是噻二唑化合物咕诺美林，其在 临床前研究中具有期望的特性，然而在临床研究中显示了不利的副作用(参见，例如综述 Eglen, R.M.，Progress in MedicinalChemistry,2005,43, p. 105—136 禾口 US 5,376,668)， 这似乎与M2受体介导的活性(例如，心率效应)相关。另外，咕诺美林具有相对低的(体 外)代谢稳定性。咕诺美林相关的化合物进一步公开于US 5，527，813中。然而，代表性化 合物显示了不利的副作用，其似乎与M2和M3受体介导的活性(分别例如心率效应和流涎) 相关。尽管开发具有选择性M1/M4特性的治疗剂的进一步研究正在进行，但是这仍旧没 有产生成功的候选化合物。因此，需要具有期望性质的新型选择性化合物。
发明内容
现已发现，式(I)的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物显 示对毒蕈碱受体的亲和力，尤其是对Ml和/或M4受体的亲和力，具有毒蕈碱受体调节尤其 是(部分)激动性质
权利要求
式(I)的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中 所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线( )表示； 所述杂环含有2个杂原子， W是N或NH； Y是CH、O或NH，其中如果Y是O，则X1是CH且X2是残基C Z R2或C R3，其中Z是NH、O或S；并且如果Y是CH或NH，则X1和X2之一是CH或N，另一个是残基C Z R2或C R3，其中Z是NH或S； R1选自结构(a)、(b)和(c) R2选自(C1 C10)烷基、(C2 C10)链烯基和(C2 C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、氧代、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷硫基、(C1 C6)烯氧基、(C1 C6)烯硫基、(C1 C4)烷氧基(C1 C4)烷氧基、(C5 C7)环烷基、5 元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中所述苯基任选被卤素取代；或者 R2是未分支的(C2 C8)烷基，其在基团的Za 符号处被式(Ia)取代，其中，如果X1是CH或N，则X1a是CH或N且X2a是C Za ，或者如果X1是C Z R2，则X1a是C Za 且X2a是CH或N；并且符号Wa、Ya和Za及取代基R1a具有与上文关于符号W、Y和Z及取代基R1所定义的相同的含义，并且不独立地选择，符号Wa、Ya和Za及取代基R1a各自分别表示与式(I)结构的另一部分中的符号W、Y和Z及取代基R1相同的符号和取代基； R3选自(C4 C10)烷基、(C2 C10)链烯基和(C2 C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷硫基、(C1 C6)烯氧基、(C1 C6)烯硫基、(C1 C4)烷氧基(C1 C4)烷氧基、(C5 C7)环烷基、任选被卤素取代的5 元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代。F2008800165261C00011.tif,F2008800165261C00012.tif,F2008800165261C00021.tif
2.权利要求1的化合物，其中R2选自(C1-Cltl)烷基、(C2-Cltl)链烯基和(C2-Cltl)炔基， 其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧 基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7) 环烷基、任选被商素取代的5-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素 取代。
3.权利要求2的化合物，其中R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基和(C2-C8)炔基，其任 选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4) 烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、四氢呋喃基和苯基，其中苯基任选被卤素取代。
4.权利要求3的化合物，其中R2选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)链烯基，其任选被一个或 多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自(C4-Cltl)烷基、(C2-Cltl)链烯基和(C2-Cltl)炔基， 其任选被选自(C5-C7)环烷基或苯基的取代基取代，其中所述苯基任选被商素取代。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中Rl具有结构(a)。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中W是N且Y是NH。
8.权利要求7的化合物，其中X1是CH，X2是残基C-Z-R2或C-R3，并且Z是0或S。
9.权利要求8的化合物，其中X2是残基C-Z-R2。
10.权利要求9的化合物，其中Z是S。
11.权利要求1-6任一项的化合物，其中Y是0且Z是0或S。
12.权利要求9的化合物，其中Z是S。
13.权利要求1的化合物，其选自3-(4-戊基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4_ 丁基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3- (4- 丁基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-[4-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3- (5- 丁基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3- (4- 丁基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3- (4-苄基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-[4- (4，4，4-三氟-丁基硫烷基)- IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，N-[3-(l-甲基-1,2, 5,6-四氢-吡啶-3-基)-IH-吡唑-4-基]-丁酰胺，3-(4-甲基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢-1-甲基吡啶，3- (4-丙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，丁基-[3-(1-甲基-1,2, 5,6-四氢-吡啶-3-基)-IH-吡唑-4-基]-胺，3- (4-戊基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4-乙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4_ 丁氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3- (4-烯丙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-[3-(1-甲基-1，2，5,6-四氢-吡啶-3-基)-IH-吡唑-4-基硫烷基]-丙腈，3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-1Η-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-[4-(3-苯基-丙氧基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5,6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4-己基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢-1-甲基吡啶，3- (4- 丁 -3-烯氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4-己基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4- 丁基硫烷基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4_辛-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4_庚-1-炔基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4-己-1-烯基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4_己-1-烯基-异噁唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4_庚-1-炔基-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4-乙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1_氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，内-6- (4- 丁基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷，3- (4-丙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3-(4-壬-1-炔基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4-己-1-炔基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-IH-吡唑-3-基}-1，2，5，6_四氢-1-甲基吡啶，3-[4- (5-环己基-戊-1-炔基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，二-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基)-1Η-吡唑_4_基]-2-硫烷基乙基]-甲3-[4-(5-苯基-戊-1-炔基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5,6-四氢-1-甲基吡啶， 3- (4-辛-1-烯基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶， 3-[4-(3-苯基-丙基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5,6-四氢-1-甲基吡啶， 3-[4- (4，4- 二氟-丁 -3-烯基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡3-[4-(3-苯基-烯丙基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5,6-四氢-1-甲基吡啶，3- (4-己基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3- (4-戊基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3-[4-(3-甲基-丁基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3-(4-己氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4-戊氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3- (4-甲基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3-[4-戊-4-烯基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-[4-(2-乙氧基-乙基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，3-(4-庚氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3-(4-庚氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶，3- (4-戊-4-烯氧基-IH-吡唑-3-基)-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶，内-6-(4-碘-IH-吡唑-3-基)-1_氮杂二环[3. 2. 1]辛烷，3-(4-苯乙基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1_氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3- (4-戊氧基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3- (4- 丁氧基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，53- (4-丙氧基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷，3-[4-(4，4-二氟-丁-3-烯基硫烷基)-IH-吡唑-3-基]-1-氮杂二环[2. 2. 2]辛烷， 3-[4-[2- (2-甲氧基-乙氧基)-乙基硫烷基]-IH-吡唑-3-基} -1，2，5，6-四氢-1-甲 基吡啶，3-(5-己基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6_四氢-1-甲基吡啶， 3-(5-戊基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-1，2，5，6_四氢甲基吡啶以及 内-6- (4-戊基硫烷基-IH-吡唑-3-基)-1-氮杂二环[3. 2. 1]辛烷 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其用于治疗。
15.药物组合物，其包含权利要求1-13任一项的化合物和药学上可接受的助剂。
16.权利要求1-13任一项的化合物在制造用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾 病和病症的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述毒蕈碱受体是Ml和/或M4。
18.权利要求16或17的用途，其中所述疾病和病症是认知受损和精神障碍。
19.式(II)的杂环类化合物其中
20.式(III)的杂环类化合物
全文摘要
本发明涉及式(I)的杂环类化合物其中-所述杂环包含两个双键，其可在几个位置存在，由虚线(---)表示；-所述杂环含有2个杂原子，-W是N或NH；-Y是CH、O或NH，其中如果Y是O，则X1是CH且X2是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH、O或S；并且如果Y是CH或NH，则X1和X2之一是CH或N，另一个是残基C-Z-R2或C-R3，其中Z是NH或S；-R1选自结构(a)、(b)和(c)-R2选自(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、氧代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中所述苯基任选被卤素取代；或者-R2是未分支的(C2-C8)烷基，其在基团的Za-符号处被式(Ia)取代，其中，如果X1是CH或N，则X1a是CH或N且X2a是C-Za-，或者如果X1是C-Z-R2，则X1a是C-Za-且X2a是CH或N；并且符号Wa、Ya和Za及取代基R1a具有与前述定义的符号W、Y和Z及取代基R1相同的含义，并且不独立地选择，符号Wa、Ya和Za及取代基R1a各自分别表示与式(I)结构的另一部分中符号W、Y和Z及取代基R1相同的符号和取代基；-R3选自(C4-C10)烷基、(C2-C10)链烯基和(C2-C10)炔基，其任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代卤素、羟基、氰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烯氧基、(C1-C6)烯硫基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基、(C5-C7)环烷基、5-元不饱和杂环(任选被卤素取代)、苯基、苯氧基和苯硫基，其中苯基任选被卤素取代；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。本发明化合物具有毒蕈碱受体亲和力，并且可用于治疗、缓解或预防毒蕈碱受体介导的疾病和病症。
文档编号C07D401/04GK101939311SQ200880016526
公开日2011年1月5日 申请日期2008年4月23日 优先权日2007年4月24日
发明者A·斯托伊特, C·G·克鲁泽, H·K·A·C·库伦, L·特韦尔(J·H·赖因德斯(已故)继承人) 申请人:索尔瓦药物有限公司