.) 1998, 18:35-86) 〇
[0015] 迄今为止，仅已知几种NNRPAM，例如5-羟基吲哚（5-HI)、伊维菌素、加兰他敏、和 SLURP-1 (-种源自于乙酰胆碱酯酶（AChE)的肽）。染料木素（一种激酶抑制剂）也被报道 增加a7响应。PNU-120596(-种尿素衍生物）被报道在大鼠中增加ACh效能，并且改善安 非他命诱导的听觉门控缺失。此外，NS1738、JNJ-1930942和化合物6已被报道在感觉和认 知加工啮齿动物实验模型中增强ACh的响应并发挥有益作用。其他NNRPAM包括奎宁环、 吲哚、苯并吡唑、噻唑、和苯并异噻唑的衍生物（赫斯特（Hurst)，R.S.等人，神经科学杂志 (J.Neurosci.) 2005, 25:4396-4405 ;法吉（Faghih)，R.，CNS药物发现的最新专利（Recent PatCNSDrugDiscov.) 2007, 2 (2) : 99-106 ;蒂默曼（Timmermann)，D.B?，药理学与实验治 疗学杂志（J.Pharmacol.Exp.Ther.) 2007, 323(1): 294-307;额（Ng)，H.J?等人，美国国家 科学院院刊（Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)2007,8;104(19):8059-64;丁克洛（Dinklo)， T.，药理学与实验治疗学杂志2011，336(2) : 560-74.)。
[0016] W0 2009/043784叙述了具有以下整体结构的化合物
[0017]
【主权项】
1. 一种根据化学式[I]的化合物
其中1?1、1?2、1?3、1?4和1?5独立于彼此地选自！1和氟； R6是选自甲基、甲氧基甲基、羟基甲基和羟基乙基； R7、R8、R9、R10和Rll独立于彼此地选自Η、(ν6烷基、C2_6烯基、C 2_6炔基、Cp6烷氧基、 羟基、氰基、NR12R13、Cp6烷基磺酰基、卤素和0R14,其中所述C ^烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基 或Cp6烷氧基任选地被选自氯、氟、C η烷氧基、氰基和NR12R13的一个或多个取代基取代； Rl2和Rl3独立地表示氢、Cp6烷基、C 2_6烯基和C 2_6炔基； R14表示一个具有4-6个环原子的单环饱和环部分，其中所述环原子之一是0,并且其 他环原子是C ; 及其药学上可接受的盐； 其条件是，具有化学式[I]的该化合物不同于以下项 (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸{(R) -1- [4- (2-乙基-丁氧基）-2-甲氧基-苯基]-2-羟 基-乙基卜酰胺； (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸（(R) -2-羟基-1-苯基-乙基）-酰胺； (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸（(S) -1-苯基-乙基）-酰胺。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中1?1、1?2、1?3、1?4和1?5中的四个或更多个是!1。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5中的一个由氟表示，并且 R1、R2、R3、R4和R5中剩下的由H表示。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll独立于彼此 地选自H、CV6烷氧基、羟基和氟，其中所述C κ烷氧基任选地被一个或多个氟取代。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll独立于彼此 地选自H、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、羟基和氟。
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R7、R8、R9、RlO和Rll中的三个或 更多个是H。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
8. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是甲氧基甲基。
9. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是羟基甲基。
10. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R6是羟基乙基。
11. 根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自 I: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(S) -1- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 2: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸（(S) -3-羟基-1-苯基-丙基）-酰胺； 3: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(S) -1- (4-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 4: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 5: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸（(S) -1-对甲苯基-乙基）-酰胺； 6: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(S) -1- (3-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 7: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -2-羟基-1- (4-三氟甲氧基-苯基）-乙基]-酰 胺； 8: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -1- (4-乙氧基-苯基）-2-羟基-乙基]-酰胺； 9: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -1- (2-氟-4-甲氧基-苯基）-2-羟基-乙基]-酰 胺； 10: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -2-羟基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 11: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(S) -1- (3-甲氧基-苯基）-乙基]-酰胺； 12: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(S) -1- (2-氟-苯基）-乙基]-酰胺； 13: (lS，2S)-2-(4-氟-苯基）-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 14: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 15: (lS，2S)-2-(2-氟-苯基）-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 16: (1S，2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-酰 胺； 17: (1S，2S)-2-苯基-环丙甲酸[(R)-1-(4-乙氧基-苯基）-2-甲氧基-乙基]-酰 胺； 18: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -2-羟基-1- (4-羟基-苯基）-乙基]-酰胺； 19: (1S，2S) -2-苯基-环丙甲酸[(R) -1- (4-羟基-苯基）-2-甲氧基-乙基]-酰胺； 20: (1S，2S) -2- (4-氟-苯基）-环丙甲酸[(R) -2-甲氧基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 21: (1S，2S) -2- (3-氟-苯基）-环丙甲酸[(R) -2-甲氧基-1- (4-甲氧基-苯基）-乙 基]-酰胺； 22: (IS，2S) -2- (4-氟-苯基）-环丙甲酸[(R) -2-羟基-1- (4-羟基-苯基）-乙基]-酰 胺； 23: (lS，2S)-2-(3-氟-苯基）-环丙甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基）-乙基]-酰 胺； 24: (lS，2S)-2-苯基-环丙甲酸{(R)-1-[4-(2-氟-乙氧基）-苯基]-2-羟基-乙 基}_酰胺； 25: (1S，2S) -2- (4-氟-苯基）-环丙甲酸{(R) -1- [4- (2-氟-乙氧基）-苯基]-2-羟 基-乙基卜酰胺； 及其药学上可接受的盐。
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于作为药剂。
13. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，用于在治疗选自以下各项的疾病或障 碍中使用：精神病；精神分裂症；认知障碍；与精神分裂症相关的认知缺损；注意缺陷多动 障碍（ADHD);自闭症谱系障碍，阿尔茨海默病（AD);轻度认知缺损（MCI);年龄相关的记忆 缺损（AAMI);老年性痴呆;AIDS痴呆；皮克氏病；与路易体相关的痴呆；与唐氏综合征相关 的痴呆；亨廷顿氏病；帕金森氏病（PD);强迫症（OCD);创伤性脑损伤；癫痫；创伤后应激； 韦尼克-科尔萨科夫综合征（WKS);创伤后遗忘；与抑郁症相关的认知缺陷；糖尿病、体重 控制、炎性障碍、减少的血管发生；肌萎缩性侧索硬化和疼痛。
14. 一种药物组合物，包括根据权利要求1-11中任一项所述的化合物以及一种或多种 药学上可接受的载体或赋形剂。
15. -种试剂盒，包括根据权利要求1-11中任一项所述的化合物连同选自以下的一种 第二化合物：乙酰胆碱酯酶抑制剂；谷氨酸受体拮抗剂；多巴胺转运抑制剂；去甲肾上腺素 转运抑制剂；D2拮抗剂；D2部分激动剂；PDElO拮抗剂；5-HT2A拮抗剂；5-HT6拮抗剂；KCNQ 拮抗剂；锂；钠通道阻滞剂和GABA信号传导增强剂。
【专利摘要】本发明涉及在治疗上有用的化合物，涉及包括所述化合物的组合物，并且涉及治疗疾病的方法，这些方法包括给予所述化合物。所提到的化合物是烟碱乙酰胆碱α7受体的正向別构调节剂(PAM)。
【IPC分类】C07C233-58, A61K31-165, C07C233-60, C07C233-59
【公开号】CN104837811
【申请号】CN201380063987
【发明人】J.埃斯基德森, A.G.森斯, A·皮施尔
【申请人】H.隆德贝克有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】WO2014090731A1