治疗mTOR通路相关的疾病的化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 通常，本发明涉及治疗mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标）通路相关的疾病的化合 物。具体地，本发明涉及氨基乙腈衍生物（AAD)在治疗mTOR通路相关的疾病中的用途。
[0002] 背景
[0003] 氨基乙腈衍生物（AAD)是一类对耐药性线虫有效的驱虫药。线虫或蛔虫包括大量 的人类和家畜的病原体。诸如捻转血矛线虫（Haemonchuscontortus)的胃肠道线虫是导 致全球畜牧生产的重大经济损失的反刍动物的主要寄生虫。
[0004] 莫奈太尔〇?〇11印&1^61)(]\0^)(^[(15)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧 基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基巯基-苯甲酰胺）是这类AAD的实例并且被批准为用于 治疗羊胃肠道寄生虫的杀线虫剂。
[0005]
【主权项】
1. 治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的式⑴的化合物或其代谢物、药物可接受的 盐、溶剂化物或前药：
其中， R1、R2和R 3和R 5各自独立地选自H、烷基、卤素 、-CF 3或-CN ; R4和R6各自独立地选自H、烷基、卤素、烷氧基、-CF 3、-〇CF3、-S02CF3、4(^? 3或-SCF 3; X为杂原子、N (烷基）或NH;且 η为1至20。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中 R1为-CN、H或卤素； R2为H或卤素； R3为-CF 3或卤素； R4为-SCF 3、-S0CF3、-S02CF3、_00? 3或-CF 3; R5Sh; R6为烷基； X为0 ;且 η为1至5。
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中R4在酰胺部分的对位。
4. 如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述式（I)的化合物为（R)-或 (S)-对映异构体或外消旋体。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述式（I)的化合物为（S)-对映异 构体。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述式⑴的化合物选自下列化合 物中的任一个：
其中各个上述化合物为（R)-或（S)-对映异构体，或其外消旋体，或代谢物、药物可接 受的盐、溶剂化物或前药。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述式（I)的化合物选自下列化合物或其代谢物、 药物可接受的盐、溶剂化物或前药中的任一个：
8. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述式（I)的化合物为 MPL (N-[ (IS)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基 巯基-苯甲酰胺）或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
9. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述式（I)的化合物为莫奈太尔砜 (MPL-SO2)或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
10. 如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述一种或多种mTOR通路相关的 疾病选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、与年龄相关的疾病、与移植排斥相关的疾病、慢 性炎性疾病、与糖原贮积相关的疾病、癌症、肿瘤转移、系统性红斑狼疮、与炎症和免疫激活 相关的疾病、贫血症、白细胞减少症、血小板减少症、与支架涂层相关的疾病、肾功能不全、 肥胖症、糖尿病/胰岛素耐受性、与非酒精性脂肪肝相关的疾病、多囊肾、帕金森氏病和纤 维化。
11. 如权利要求10所述的化合物，其中所述mTOR通路相关的疾病为慢性炎性疾病。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中所述慢性炎性疾病为类风湿性关节炎或移植后 器官排斥。
13. 如权利要求11所述的化合物，其中所述纤维化为肝纤维化、心肌纤维化或肺纤维 化。
14. 如权利要求11所述的化合物，其中所述疾病为癌症或肿瘤转移。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中所述癌症与激酶有关。
16. 如权利要求15所述的化合物，其中所述激酶为细胞周期素依赖性激酶。
17. 如权利要求16所述的化合物，其中所述细胞周期素依赖性激酶为cdk2或cdk4。
18. 如权利要求15所述的化合物，其中所述癌症选自下列：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结 肠癌、间皮瘤、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌的肺癌、头颈癌、食道癌、胆囊癌、 卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系 统的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、 T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤 和伯基特氏淋巴瘤；髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症 和早幼粒细胞白血病；间叶细胞源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系 统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤包括黑 素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌症和卡波西 氏肉瘤。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或间皮 瘤。
20. 如权利要求19所述的化合物，其中所述疾病为卵巢癌。
21. 权利要求1至9中任一项所述的式（I)的化合物，其用于治疗一种或多种mTOR通 路相关的疾病，其中所述疾病不是癌症。
22. 如权利要求21所述的化合物，其中所述一种或多种mTOR通路相关的疾病选自阿尔 茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、与年龄相关的疾病、与移植排斥相关的疾病、慢性炎性疾病、与 糖原贮积相关的疾病、肿瘤转移、系统性红斑狼疮、与炎症和免疫激活相关的疾病、贫血症、 白细胞减少症、血小板减少症、与支架涂层相关的疾病、肾功能不全、肥胖症、糖尿病/胰岛 素耐受性、与非酒精性脂肪肝相关的疾病、多囊肾、帕金森氏病和纤维化。
23. 治疗一种或多种mTOR通路相关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式 (I)的化合物或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药给予需要其的患者：
其中 R1、R2和R 3和R 5各自独立地选自H、烷基、卤素 、-CF 3或-CN ; R4和R6各自独立地选自H、烷基、卤素、烷氧基、-CF 3、-〇CF3、-S02CF3、4(^? 3或-SCF 3; X为杂原子、N (烷基）或NH;且 η为1至20。
24. 如权利要求23所述的方法，其中 R1为-CN、H或卤素； R2为H或卤素； R3为-CF 3或卤素； R4为-SCF 3、-SOCF3、-S02CF3、_00? 3或-CF 3; R5Sh; R6为烷基； X为O ;且 η为1至5。
25. 如权利要求23或24所述的方法，其中R4在酰胺部分的对位。
26. 如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述式（I)的化合物为（R)-或 (S)-对映异构体或外消旋体。
27. 如权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述式（I)的化合物为（S)-对映 异构体。
28. 如权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述式（I)的化合物选自下列化合 物中的任一个：
PT Α
Λ ΟΓΜΓ. 其中各个上述化合物为（R)-或（S)-对映异构体，或外消旋体，或其代谢物、药物可接 受的盐、溶剂化物或前药。
29.如权利要求23所述的方法，其中所述式（I)的化合物选自下列化合物或其代谢物、 药物可接受的盐、溶剂化物或前药中的任一个：
30. 如权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述式（I)的化合物为 MPL (N-[ (IS)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基）-1-甲基-乙基]-4-三氟甲基 巯基-苯甲酰胺）或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
31. 如权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述式（I)的化合物为莫奈太尔砜 (MPL-SO2)或其代谢物、药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
32. 如权利要求23至31中任一项所述的方法，其中所述一种或多种mTOR通路相关的 疾病选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、与年龄相关的疾病、与移植排斥相关的疾病、慢 性炎性疾病、与糖原贮积相关的疾病、癌症、肿瘤转移、系统性红斑狼疮、与炎症和免疫激活 相关的疾病、贫血症、白细胞减少症、血小板减少症、与支架涂层相关的疾病、肾功能不全、 肥胖症、糖尿病/胰岛素耐受性、与非酒精性脂肪肝相关的疾病、多囊肾、帕金森氏病和纤 维化。
33. 如权利要求32所述的方法，其中所述mTOR通路相关的疾病为慢性炎性疾病。
34. 如权利要求33所述的方法，其中所述慢性炎性疾病为类风湿性关节炎或移植后器 官排斥。
35. 如权利要求33所述