专利名称：一种大黄素的合成改良方法
技术领域：
本发明涉及有机和药物化学领域，具体而言，本发明涉及中药大黄的主要成份大黄素的合成改良方法。
背景技术：
大黄素是从蓼科植物掌叶大黄(Rheum palmatum)根茎中提取而得的主要成份之一，具有抗菌、抗癌活性和导泻及利尿作用。大黄素又是合成金丝桃素的主要原料。
大黄素，又名1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌，英文名Emodin，其结构式如下 大黄素由于大黄中含有大黄酚、大黄酸、大黄素和芦荟大黄素等各种成份，从大黄中提取分离得到单体大黄素，或以提取物芦荟大黄素水解得到大黄素的工艺较繁琐，成本较高；一般大黄提取物如大黄流浸膏纯度低，仅用于便秘和食欲不振。因此以化学方法合成单体大黄素有其经济价值。从文献来看，合成大黄素基本上主要有三种方法(1)3，5-二硝基邻苯二甲酸酐法，(R.Eder，C.Widmer Helv.Chim.Acta6，966，1923)以3，5-二硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料，经傅克(Friedel-Crafts)反应，还原、环合、重氮化制备大黄素。
这是第一个报导全合成大黄素的重要文献，原料易得，工艺相对不复杂。但其缺陷也是明显的，例如用氢氧化亚铁和氨还原，不易分离产物，铁泥对环境有污染；各步反应可操作性较差；经实验，重氮化和环合两步收率均很低。该法除报导了第一步收率为90％以外，其余三步无收率数据。
(2)3，5-二甲氧基邻苯二甲酸法(G.D.Graves，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，45，2439，1923)，以3，5-二甲氧基邻苯二甲酸酐和间甲酚为起始原料，经傅克反应、环合和去甲基，收率太低。后经改进(R.A.Jacobson，Roger Adams，J.Amer.Chem.Soc.，46，1312，1924)，去甲基收率有所提高，但又多一步4-位溴代反应。
(3)2-甲基蒽醌法(N.R.Ayyangar，etal.，J.Sci.Ind.Res.20B，493，1961)，以2-甲基蒽醌为起始原料，经硝化、还原、溴代、重氮化、甲氧基化和去甲基六步反应，且硝化这一步就有异构体分离问题，增加了合成工艺的难度。
综合上述全合成大黄素各种方法，我们主要参考R.Eder的全合成大黄素工艺路线，进行工艺改进，并对工艺条件进行中试优化。
发明目的本发明的目的是提供一种用化学合成改良方法制备大黄素，而易于工业化生产。
发明内容
本发明内容之一是以3，5-二硝基邻苯二甲酸酐为起始原料经傅克酰化、还原、环合和重氮化反应制得大黄素的详细工艺。R.Eder法经改良，制备大黄素的四步反应总收率达到50.8％；本发明内容之二是用雷尼镍或钯炭催化氢化法还原硝基物成氨基物，操作洁净，对环境友好，产品收率高、纯度和色泽均有改进。
本
发明内容
之三是1-羟基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌在低温重氮化时，以浓硫酸和醋酸为介质，加入助溶剂后，增加溶解度，以提高重氮化收率。
起始原料3，5-二硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚等化工原料市场均有售。
本发明的优点是提供了全合成大黄素因各步反应详尽的实验数据和收率，工艺经中试优化，使R.Eder法制备大黄素总收率提高，还原反应用雷尼镍或钯炭催化氢化操作洁净，产品品质有保证；重氮化反应时，以浓硫酸和乙酸为介质，加入助溶剂乙二醇单甲醚，使重氮化收率由提高到76.3％，四步反应总收率50.8％。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例一、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸的制备称取3，5-二硝基邻苯二甲酸酐119.0g(0.5mol)和间甲酚400g(3.7mol)，投入到配有密封搅拌器，无水氯化钙干燥管和回流冷凝器的2L三口烧瓶中，烧瓶在冰水浴中冷却，一次加入200g(1.5mol)粉末状的无水三氯化铝，开动搅拌，升温，加热至100-110℃，剧烈搅拌3小时至氯化氢的放出停止，有粘稠的红棕色的物质产生。边搅拌边加冰，直到过量的三氯化铬通过加入150ml浓盐酸，产物凝聚，溶液澄清。经过滤，滤饼再用50g碳酸钠处理，过滤，干燥，得白色晶体2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸154.8g，收率89.5％，mp234-236℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例二、2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二氨基苯甲酸的制备将2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二硝基苯甲酸346g(1mol)、300ml无水乙醇及5g雷尼镍投入1L高压釜。关闭高压釜，通入氢气，升温至25℃使压力为3.5Mpa，中速搅拌，迅速升温至90℃，停止加热，反应维持在90-100℃维持8小时。冷却，泄压，滤除催化剂。蒸馏除去乙醇，将剩余物重结晶，得氨基物269g，收率94.1％，mp232-234℃，含量(HPLC)≥96.5％。
实施例三、1-羟基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌的制备向500ml三颈瓶中加入2-(2-羟基-4-甲基苯甲酰基)-3，5-二氨基苯甲酸28.6g(0.1mol)，发烟硫酸136ml，硼酸65g，慢慢升温至120℃反应1小时，再升温150-160℃，使溶液透明，用10％氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯提取，蒸干，然后用丙酮和水重结晶，得暗橙色晶体21.2g，收率79.1％，mp300-307℃，含量(HPLC)≥96.0％。
实施例四、1，3，8-三羟基-6-甲基蒽醌(大黄素)的制备将1-羟基-6，8-二氨基-3-甲基蒽醌26.8g(0.1mol)投入500ml三颈瓶中，加入50ml水，醋酸50ml，乙二醇单甲醚10ml，再慢慢加入30ml浓硫酸，反应液自行升温后，冷至0-5℃。向烧瓶中慢慢滴加35g20％亚硝酸钠溶液，保持温度不超过5℃，加料毕，搅拌反应0.5小时，然后加入尿素3g和硫酸铜水溶液20g，加热至沸，稍冷，加入活性炭1g，脱色过滤，冷至0℃重结晶后得干品20.6g，收率76.3％，mp256-257℃，含量(HPLC)≥98.5％。经与天然品大黄素对照，红外光谱及质谱图完全一致。
权利要求
1.一种以3，5-二硝基邻苯二甲酸酐为起始原料的大黄素合成改良方法，经过缩合、还原、环合和重氮化反应，制备大黄素。
2.根据权利要求1，以雷尼镍为催化剂的加氢还原反应；其中压力为2-4MPa，温度为80-100℃，反应时间为6-12小时；优选压力为3.5MPa，温度为90℃，反应时间为8小时。
3.根据权利要求1-2，重氮化反应在0-10℃低温下，加入乙酸和助溶剂，其中助溶剂为乙二醇单甲醚、正丁醇、异丙醇、甘油和乙二醇，优选乙二醇单甲醚。
4.根据权利要求1-3，重氮化反应所用无机酸是98％浓硫酸，投料摩尔比为二氨基蒽醌＝2.5～3∶1，优选2.8∶1。
5.根据权利要求1-4，重氮化反应亚硝酸钠浓度为28-32％，优选31％。
全文摘要
本发明涉及一种大黄素的合成改良方法，以3，5－二硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，经傅克酰化、还原、环合和重氮化四步反应总收率为50.8％。其中用催化氢化还原硝基；用浓硫酸和醋酸为介质，乙二醇单甲醚为助溶剂，提高重氮化反应收率。
文档编号C07C50/00GK101033178SQ20061006750
公开日2007年9月12日 申请日期2006年3月6日 优先权日2006年3月6日
发明者陈新, 王凯文 申请人:南京莱尔生物化工有限公司