专利名称：制备芦荟大黄素的方法
背景技术：
本发明涉及从芦荟素制备芦荟大黄素的方法。另外，提供了从芦荟素制备大黄酸和双醋瑞因的方法。
已知双醋瑞因可用于治疗与结缔组织的异常变性相关的疾病，更具体地讲，用于治疗关节和结缔组织的炎症状态如类风湿性关节炎、骨关节炎和骨质疏松症，成人急性呼吸综合征，或肺气肿。
从芦荟素制备双醋瑞因的最著名的方法包括对芦荟素进行乙酰化，随后对乙酰化产物进行铬氧化，以获得双醋瑞因。
例如，WO-A-98 56750(Synteco)披露了从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法包括将芦荟素乙酰化，以获得乙酰基芦荟苷，在乙酸溶液中用由铬酐组成的氧化剂氧化乙酰基芦荟苷，以获得粗制双醋瑞因，然后纯化粗制双醋瑞因。
在该方法中，只有在被用作原材料的芦荟素具有高纯度时才会发生铬氧化。
另外，诸如铬酐(CTO3)的六价铬化合物的使用要进行严格控制，因为它们具有很高的毒性和致癌性，还因为它们对环境具有有害作用，目前，以及在将来的官方管理中，都可能限制六价铬化合物在工业上的应用。
另外，为了达到药物级纯度，通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因必须进行随后的纯化过程，以获得大体上不含杂质的双醋瑞因，特别是不含芦荟大黄素，以及不含任何微量铬。
不过，已知纯化粗制双醋瑞因以获得不含芦荟大黄素并且不含铬残余物的双醋瑞因是特别重要的。
因此，在文献中提出了很多用于纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的方法(例如，参见EP-A-0 636 602(LaboratoireMedidom)，WO-A-00/68179(Synteco)，WO-A-98/56750(Synteco)，WO-A-01/96276(Synteco)，WO-A-2004/050601(Synteco))。
不过，纯化通过铬氧化乙酰基芦荟苷获得的粗制双醋瑞因的已知方法存在若干缺陷，在于它们是复杂的多步骤方法和/或使用有毒的溶剂或试剂，和/或会引起纯的双醋瑞因相对粗制双醋瑞因而言的产量的显著降低。
作为通过芦荟素的乙酰化以获得乙酰基芦荟苷而由芦荟素制备双醋瑞因的替代方法，文献中业已提出了从芦荟大黄素开始制备双醋瑞因的方法。例如，业已公开了通过用六价铬氧化芦荟大黄素制备双醋瑞因的方法(″Sostanze farmaceutiche″，Italian translation andreview by R.Longo，OEMF，Milan，1988，p.596，of″PharmazeutischeWirkstoffe，Synthesen，Patente，Anwedungen″，George ThiemeVerlag，Stuttgart-New York，1982-1987)。
在文献中，业已披露了通过半合成制备方法制备芦荟大黄素的方法。Chen When-Ho等人(Journal of Nanjing College of Pharmacy，1986，17(1)，1-4；Chemical Abstract，Vol.105，1986，105226138z)，以及Vittori等人的美国专利5,652,265，披露了通过用FeCl3处理芦荟素制备芦荟大黄素。
不过，制备芦荟大黄素的已知方法存在若干缺陷，在于已知的合成方法需要使用金属试剂，或其他有害或有毒物质，并且需要复杂的纯化工艺，以除去所述金属试剂或其他有害试剂的残留物。
发明概述因此，需要从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，该方法不需要使用有毒或有害物质，不需要复杂的纯化工艺，并且能以好的产率和纯度水平提供芦荟大黄素。
还需要从芦荟素制备双醋瑞因的方法，该方法不包括铬氧化，并且不需要复杂的纯化工艺。
在进行广泛研究之后，本发明人业已发现芦荟大黄素可以从粗制芦荟素方便地和有利地制备，不需要铬化合物或其他有毒或有害物质，采用可以方便地扩大规模到工业水平的方法生产。
基于上述结果业已实现了本发明。
本文披露的是从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，包括在存在酸的条件下用含氧气体处理芦荟素。用于芦荟素氧化的酸优选是硝酸或硫酸。
芦荟素有利地溶解在多元醇中，优选溶解在乙二醇或丙二醇中，然后用含氧气体处理。
优选的是，被溶解在多元醇中的芦荟素的浓度高至70％w/v。
在本发明的优选实施方案中，所使用的芦荟素是从芦荟(Aloe-Vera)中提取的粗制芦荟素，包括至少1％的纯芦荟素，优选30-50％的纯芦荟素。
优选的是，芦荟素的氧化是在100-120℃的温度下，在氧饱和的气氛中进行。
在本发明的优选实施方案中，所述含氧气体优选选自包括氧气和空气的组。
所述芦荟大黄素可有利地从粗制芦荟素制备，例如，从芦荟中提取。
有利的是，可以通过本发明方法不需要金属试剂而从芦荟素获得芦荟大黄素，避免了对复杂纯化工艺以除去残余的金属离子的需要。
还披露了从由此获得的芦荟大黄素制备大黄酸或双醋瑞因的方法，包括以下步骤通过用无铬氧化介质处理而氧化芦荟大黄素，以获得大黄酸，并且纯化所述大黄酸。
所述无铬氧化介质可以包括亚硝酸盐，优选亚硝酸钠。所述无铬氧化介质可有利地进一步包括溶解在硫酸中的硼酸，所述氧化优选在110-130℃的温度范围内进行。
大黄酸的纯化可有利地通过不与水混溶的非极性非质子有机溶剂和pH 9-9.5的水相之间的液-液分配进行。
优选的是，在纯化大黄酸的步骤中，所述不与水混溶的非极性非质子有机溶剂选自甲苯和二氯甲烷。在本发明的优选实施方案中，通过液-液分配进行的纯化是通过连续的液-液萃取实现的。
所获得的大黄酸可以通过用乙酰化剂优选乙酸酐处理进行乙酰化，以获得双醋瑞因。
有利的是，可以由此从芦荟素获得大黄酸和双醋瑞因，通过氧化成芦荟大黄素，而不进行铬氧化。
通过权利要求书和以下详细说明和实施例可以了解本发明的其他目的和有利特征。
发明的详细说明本发明的方法包括氧化通过以下结构式(I)表示的芦荟素 以获得由以下结构式(II)表示的芦荟大黄素 在存在酸的条件下，在反应介质中通过用含氧气体处理而氧化所述芦荟素。
根据本发明，作为原材料的芦荟素的纯度并不关键。
因此，必须理解的是，在本申请中术语″芦荟素″表示具有任何纯度的芦荟素，除非另有说明。
作为一种例子，作为原材料的芦荟素可以是纯芦荟素，商业芦荟素或粗制芦荟素，优选的是来自不同植物物种的提取物形式的粗制芦荟素，含有至少1％的纯芦荟素，更优选从芦荟物种中提取的含有至少30％的纯芦荟素的粗制芦荟素，例如，含有30-50％的纯芦荟素。
从生产成本角度来看，使用从芦荟中提取的含有30-50％纯芦荟素的粗制芦荟素是特别有利的。
对于所述氧化反应来说，可以使用任何合适的反应介质。合适的反应介质包括其中能够溶解芦荟素以形成稳定溶液并且能够支持氧化反应所需要的温度的任何溶剂。有利的是，所述反应介质是有机溶剂。
根据本发明的优选实施方案，所述反应介质是多元醇。被用作反应介质的多元醇可以是能溶解芦荟素的任何多元醇。优选的是，用于溶解芦荟素的多元醇是二元醇，如乙二醇，丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，和三元醇，如甘油，甘露糖醇，山梨糖醇，但不局限于所列举的这些。
多元醇特别适合作为反应介质，因为芦荟素容易溶解在多元醇中，在进行氧化反应的温度下氧容易溶解在多元醇中，而芦荟大黄素很难溶解在多元醇中。另外，多元醇能够支持进行氧化反应的温度，并且对氧化反应来说是惰性的。
在本发明的优选实施方案中，用于溶解芦荟素的多元醇选自乙二醇，丙二醇和甘油。优选乙二醇，因为它具有低毒性，111℃的较高闪点，以及低的工业成本。
优选的是，粗制芦荟素溶解在多元醇中浓度高至70％w/v。
为了在存在酸的条件下进行芦荟素的氧化，将酸缓慢添加到含芦荟素的溶液中，优选在惰性气氛中添加，例如，在氮或氩气氛下，然后进行氧化。
在本发明的优选实施方案中，可以将含芦荟素的溶液在80-160℃，更优选100-120℃的温度范围加热。
优选的是，所述酸是强无机酸，可以是例如硝酸，硫酸，三氯乙酸或高氯酸。在优选实施方案中，所述酸选自硝酸和硫酸。所述酸优选以相对于纯芦荟素含量的0.1-5摩尔当量的用量添加。
在存在酸的条件下用含氧气体对溶解在多元醇中的芦荟素进行的氧化可以这样进行，例如，将含氧气体连续导入加热的溶液，或将加热的溶液放置在含氧气体超压(over-pressure)下。优选的是，所述氧化反应在含氧气体超压下进行。所述含氧气体优选为氧气或空气。
当芦荟素的氧化是通过令加热的芦荟素溶液经受氧气气体超压而实现时，反应腔室中的气体压力可适当地为0.1-6巴绝对压力，优选1.2-2巴，例如1.5巴。如果所述氧化是通过令加热的芦荟素溶液经受空气气体超压而实现，所述反应优选在1.2-10巴绝对压力，优选2-2.5巴绝对压力的气体压力下进行。
反应时间取决于反应条件。在含氧气体超压下进行的芦荟素的氧气一般进行3-12小时，优选4-6小时。
如果芦荟素氧化是通过将空气连续导入加热的溶液中进行，优选以5-50L/分钟的流速将空气导入加热的溶液。
如果芦荟素的氧化是通过将氧气连续导入加热的溶液中进行，优选以1-10L/分钟的流速将氧气导入加热的溶液。
氧化的反应时间取决于反应条件。反应时间和芦荟素转化成芦荟大黄素的程度的确定，可以通过常规分析技术例如HPLC完成。
作为例子，业已对连续导入加热的含芦荟素的溶液中的氧气量的影响进行了研究。
用于本研究中的加热的含芦荟素的溶液是通过将含有39％纯芦荟素的72g粗制芦荟素溶解在250ml乙二醇中制备的，将所述溶液倒入一升反应器中，在氮气气氛中将它温热到120℃，并且历经20分钟时间添加7.58g稀释在50ml乙二醇中的HNO3。
以各种流速将氧气导入所述加热的含芦荟素的溶液，并且每小时从反应混合物中抽取样品，并且通过HPLC进行分析。
结果归纳在下面的表1中。
表1
从表1可以看出，在上述特定条件下，如果以2-4[L/min]的流速导入氧气的话，芦荟素氧化成芦荟大黄素的最大产率是在5-6小时之后发生的。
在氧化反应之后，通常对反应混合物进行常规处理，以分离芦荟大黄素。该处理可包括，例如，将反应混合物倒入水中，使用有机溶剂例如甲苯或二氯甲烷萃取芦荟大黄素，使芦荟大黄素在醇例如乙醇中沉淀，过滤芦荟大黄素，并且干燥芦荟大黄素。
从反应混合物中分离芦荟大黄素可有利地包括通过液-液分配萃取和纯化，然后可使芦荟大黄素以纯形式结晶。
为了萃取和纯化，可优选首先过滤和洗涤经氧化的反应混合物。洗涤可有利地包括使用过量的反应介质例如多元醇洗涤，以除去在其中可溶的残余化合物，和用水洗涤，以除去任何残余反应介质，例如多元醇。另外，可以用含水溶液洗涤滤液，将pH调整到pH 9-11，以除去在碱性pH下可溶于水的残余化合物。
然后可使用任何合适的有机溶剂通过溶剂萃取来萃取芦荟大黄素，其中芦荟大黄素可溶解在该有机溶剂中，所述有机溶剂例如二氯甲烷或甲苯。对含有芦荟大黄素的溶剂溶液进行液-液分配处理，使用含水缓冲液，将pH调节到9-11，优选pH 10。高于11的pH是不合适的，因为在这样的pH下，芦荟大黄素可溶解在含水溶液中而会损失掉。pK在9-11范围内的任何缓冲液都可以使用，例如甘氨酸缓冲液，KCl-硼酸-NaOH缓冲液，碳酸盐缓冲液，CHES(2-(N-环己基氨基)乙磺酸)缓冲液，CAPSO(3-(环己基氨基)-2-羟基-1-丙磺酸)缓冲液，AMP(2-氨基-2-甲基-1-丙醇)缓冲液，CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)缓冲液。然后对含有芦荟大黄素的溶剂溶液进行第二个液-液分配步骤，使用碱性含水溶液。用有机碱将该含水溶液的pH调整到高于pH11。所述有机碱可以是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。
所述液-液萃取可以例如是分批液-液萃取或连续液-液萃取。如果所述液-液萃取是分批液-液萃取，优选重复进行，直到获得的芦荟大黄素具有需要的纯度。如果液-液萃取是连续的液-液萃取，优选连续进行，直到获得具有需要纯度的芦荟大黄素。在本发明的优选实施方案中，所述液-液萃取是连续液-液萃取。
有利的是，可以回收所述萃取溶剂，并再循环利用于萃取过程中。
在液-液萃取之后，可以对水相进行常规处理，以分离纯的芦荟大黄素。例如，这种处理可包括用无机酸如盐酸酸化含有芦荟大黄素的碱性水相，以沉淀芦荟大黄素，过滤，用纯净水洗涤，并且干燥芦荟大黄素。
按照本发明方法获得的芦荟大黄素的纯度为95％或以上，一般为98.0-99.5％。
根据本发明的一种实施方案，按上述芦荟素氧化生产的芦荟大黄素可以被氧化，以获得通过以下结构式(III)表示的大黄酸 有利地在无铬氧化介质中氧化芦荟大黄素。在无铬氧化介质中将芦荟大黄素氧化成大黄酸的步骤可以通过已知方法实现，例如，如EP0 928 781 A1，Laboratoire Medidom S.A中所述。所述无铬氧化介质可以包括亚硝酸盐，特别是无机盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如，亚硝酸钠，亚硝酸钾，或亚硝酸钙。优选的是，使用亚硝酸钠。
所述反应介质优选包括酸，例如无机酸，特别是强无机酸，如硫酸，或硼酸，或者羧酸(可能被卤化)，如乙酸，三氯乙酸，或磺酸，如甲磺酸。所述无铬氧化介质优选包括溶解在硫酸中的亚硝酸钠，可选择性地添加硼酸。
例如，氧化作用可以通过将芦荟大黄素缓慢添加到无铬氧化介质中进行，例如，该氧化介质包括溶解在硫酸中的亚硝酸钠，或溶解在硫酸和硼酸中的亚硝酸钠，以获得粗制大黄酸。
在优选实施方案中，所述无铬氧化介质包括溶解在硫酸以及选择性地硼酸中的亚硝酸钠，在80-160℃，优选110-130℃的温度下对它进行加热，然后添加芦荟大黄素。
反应时间取决于反应条件，并且通常为2-4小时。
在氧化反应之后可对反应混合物进行常规处理，以分离粗制大黄酸。例如，该处理包括将反应混合物倒入2℃的蒸馏水中，以使大黄酸沉淀，过滤大黄酸，用2℃的蒸馏水洗涤大黄酸，并且干燥大黄酸。
通过无铬氧化芦荟大黄素获得的大黄酸的纯度取决于起始芦荟大黄素的纯度。通过上述本发明无铬氧化方法从芦荟大黄素获得的大黄酸的纯度大约为90％-95％，所述芦荟大黄素是按照本发明的方法通过氧化芦荟素制备的。
为了除去所有芦荟大黄素残余物和其他污染物，对通过上述氧化方法获得的大黄酸进行纯化步骤处理。
该纯化步骤有利地包括通过在不与水混溶的非质子非极性有机溶剂和pH为7.5-11的水相之间进行液-液分配而纯化大黄酸。在本发明的优选实施方案中，所述pH在9-9.5的范围内。
在该纯化步骤中，通过氧化芦荟大黄素获得的大黄酸优选首先放入水中，以获得含有大黄酸的水溶液。优选的是，所述水溶液在每1ml水中含有10mg大黄酸。
在大黄酸溶解到水中之后，将含有大黄酸的水溶液的pH用无机碱调节到pH值在9-9.5的范围。例如，所述无机碱可以是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾。在本发明的特别优选的实施方案中，所述无机碱是氢氧化钠，更优选5M的氢氧化钠。
用不与水混溶的非质子非极性有机溶剂对含有大黄酸并且pH在9-9.5范围内的水溶液进行液-液萃取。例如，所述不与水混溶的非质子非极性有机溶剂可以是甲苯，二氯甲烷，己烷，庚烷，戊烷，乙醚，四氢呋喃(THF)。在特别优选的实施方案中，所述不与水混溶的非质子非极性有机溶剂是甲苯或二氯甲烷。
例如，所述液-液萃取可以是分批液-液萃取或连续液-液萃取。如果所述液-液萃取是分批液-液萃取，它优选重复进行直到获得具有需要纯度的大黄酸。如果所述液-液萃取是连续液-液萃取，它优选连续进行直到获得具有需要纯度的大黄酸。大黄酸的需要的纯度取决于大黄酸随后的用途。
在本发明的优选实施方案中，所述液-液萃取是连续液-液萃取，它连续进行，直到所述大黄酸含有低于2ppm的芦荟大黄素(HPLC)。
在液-液萃取之后，通常对水相进行常规处理，以分离纯的大黄酸。例如，该处理可包括用无机酸例如盐酸酸化含有纯大黄酸的水相直到pH为1，以使大黄酸沉淀，过滤大黄酸，用2℃的蒸馏水洗涤大黄酸，并且干燥大黄酸。
如果需要，可以通过可选性的乙酰化步骤对由此产生的大黄酸作进一步的乙酰化，以获得由以下结构式(IV)表示的双醋瑞因 大黄酸的乙酰化可以通过用乙酰化试剂处理大黄酸实现，所述试剂可以从本领域技术人员公知的试剂中选择。不过，在优选实施方案中，所述乙酰化剂是乙酸酐。
所述乙酰化可以在多种有机溶剂中进行，只要这些溶剂是惰性的，或在任何场合下都与反应条件相容，如冰醋酸。不过，在优选实施方案中，乙酸酐被用作反应溶剂。
用乙酸酐对大黄酸进行乙酰化优选在存在酸作为催化剂的条件下进行。在优选实施方案中，所述被用作催化剂的酸是硫酸。
用乙酸酐对大黄酸进行乙酰化优选在20-50℃，更优选30-40℃的温度下进行3-6小时，更优选4-5小时。
在乙酰化反应之后，通常对反应混合物进行常规处理，以分离双醋瑞因。例如，该处理可包括将反应混合物倒入4℃的蒸馏水中，过滤双醋瑞因，用蒸馏水洗涤双醋瑞因，并且干燥双醋瑞因。如果需要的话，还可以通过在溶剂中再结晶进一步纯化双醋瑞因，所述溶剂如乙醇，丙酮或异丙醇或其他任何合适溶剂。
根据本发明的方法，芦荟大黄素可以从芦荟素制备，而不需要金属试剂，或其他有毒或有害物质，并且不需要复杂的纯化工艺来除去残余的金属离子。根据本文所披露的方法，芦荟大黄素能够以良好的产率和纯度水平从芦荟素获得。
本发明的方法还是经济的，因为可以将粗制芦荟素用作原材料，并且将廉价的试剂和溶剂用在该方法中。另外，即使在工业规模上，该方法也便于实施。
根据本发明的一种实施方案，大黄酸和双醋瑞因可有利地从芦荟素获得，无须进行铬氧化，并且不使用有毒或有害试剂或溶剂。
实施例用于以下合成中的原材料、试剂和溶剂都是如下面所说明的可以获得的产品-粗制芦荟素由Aloven(Braquismeto，Venezuela)提供，含量测定30-50％-乙二醇由Schweizerhall AG(Basel)提供，含量测定99.90WT％-二氯甲烷由Schweizerhall AG(Basel)提供，含量测定98-100％-乙醇由Schweizerhall AG(Basel)提供，含量测定98％-甲苯由Schweizerhall AG(Basel)提供，含量测定100％-硝酸65％由Fluka AG(Buchs)提供-硼酸由Fluka AG(Buchs)提供，含量测定99.5％-亚硝酸钠由Merck(Darmstadt Germany)提供，含量测定99.0％-硫酸由Merck(Darmstadt Germany)提供，含量测定95-97％-氢氧化钠由Fluka AG(Buchs)提供，含量测定98％-乙酸酐由Fluka AG(Buchs)提供，含量测定99.5％从芦荟素制备芦荟大黄素实施例1将粗制芦荟素(72g，含39％的纯芦荟素)溶解在乙二醇(250ml)中。将该溶液注入一升反应器中，并且在氮气氛中加热到120℃。在达到120℃的温度时，历经20分钟时间添加稀释在乙二醇(50ml)中的HNO3(7.58g)。此时，以4L/分钟的流速通过喷雾器将氧气导入反应器。每小时从反应器中取出样品通过HPLC进行分析，以确定反应的完成。在6小时之后，该反应结束。在上述条件下，芦荟素转化成芦荟大黄素的转化率为61％。
然后通过连续将反应混合物注入水中，用甲苯或二氯甲烷萃取芦荟大黄素，蒸发甲苯或二氯甲烷，干燥芦荟大黄素(纯度50％)，使芦荟大黄素在乙醇中沉淀，过滤芦荟大黄素和干燥芦荟大黄素，来分离芦荟大黄素，以获得纯度为95-98％的芦荟大黄素。产率为75％-95％。
实施例2在氮气氛中，将粗制芦荟素(3.24Kg，含36％的纯芦荟素)溶解在乙二醇(13.5L)中。在连续搅拌条件下历经5分钟时间添加170g的硝酸(溶解在乙二醇中)。将该溶液加热到105℃。此时，通过导入氧气流10分钟时间而洗出氮气。然后通过导入氧气将反应器加压直到1.5巴的绝对压力。将氧气压力保持在1.5巴绝对压力持续5分钟。然后将反应器减压到环境压力，并且冷却到室温。在上述条件下，芦荟素转化成芦荟大黄素的转化率为80％。
然后分离芦荟大黄素。让含有悬浮的芦荟大黄素的反应混合物通过加压的不锈钢压滤机(8巴绝对压力，1小时)。然后用一半体积(7L)的乙二醇在加压条件下洗涤滤饼(8巴绝对压力，7-8小时)，然后用纯净水洗涤(8巴绝对压力，2小时)，用甘氨酸缓冲液(0.1M，pH 10)在8巴绝对压力下洗涤20分钟，并且用纯净水洗涤(在8巴绝对压力下洗涤10分钟)。然后通过用11巴绝对压力的氮气吹而部分干燥所述滤饼。
然后让二氯甲烷连续通过所述滤饼，以萃取芦荟大黄素。将二氯甲烷溶液添加到pH 10的0.1M甘氨酸缓冲的水溶液中，使用液-液离心机分离所述液体。让缓冲溶液连续再循环直到饱和，此后，不断添加新缓冲液，并且不断洗出饱和缓冲液，以在反应容器中保持稳定浓度。然后将仍然含有芦荟大黄素的二氯甲烷溶液添加到含有1M NaOH的水溶液中，并且使用液-液离心机分离液体。对含有芦荟大黄素的NaOH溶液进行连续再循环直到饱和，在饱和之后，不断添加新的1MNaOH溶液，并且不断洗出被芦荟大黄素饱和的NaOH溶液并收集到其他地方，以保持反应容器中的稳定浓度。
然后添加盐酸使在NaOH中的芦荟大黄素溶液沉淀。当pH降低到低于1时，沉淀出芦荟大黄素的细小的橙色针状物。然后过滤所述沉淀物，用纯净水洗涤，并且用热氮气干燥。所获得的芦荟大黄素的纯度为99％。
将芦荟大黄素氧化成大黄酸实施例3通过将亚硝酸钠(255g)溶解在硫酸(1.2L)中制备氧化介质。将所述氧化介质加热到120℃，然后向其中缓慢添加芦荟大黄素(100g)。在氧化反应结束之后(3小时)，将反应混合物倒入2℃的蒸馏水(7.2L)，以使大黄酸沉淀，并且对大黄酸进行过滤和干燥。获得了纯度为90-95％的大黄酸，产率超过85％。
大黄酸的纯化实施例4将在实施例3中获得的粗制大黄酸放入水中，以获得大黄酸浓度为10mg/ml的溶液。用5M氢氧化钠将pH调整到9-9.5。所获得的碱性水相用二氯甲烷连续萃取，直到获得满意的纯度(＜2ppm芦荟大黄素，HPLC)。然后，将盐酸添加到水相中，以将pH调节到1，以使大黄酸沉淀。过滤沉淀的大黄酸，用2℃的蒸馏水洗涤并且干燥。获得了纯度为99.5％的大黄酸，产率为90-95％。
双醋瑞因的制备实施例5将在实施例4中获得的纯化的大黄酸(90g)溶解在乙酸酐(6.48L)中，并且在0℃下冷却该溶液。然后将硫酸(64.8ml)添加到其中，并且将反应混合物于30℃加温。在反应结束之后(4-5小时)，将反应混合物倒入4℃的蒸馏水中，并且过滤沉淀的双醋瑞因，用蒸馏水洗涤并且干燥。所获得的双醋瑞因的产率超过90％。在乙醇中使双醋瑞因再结晶。所获得的双醋瑞因的纯度超过98％。
权利要求
1.从芦荟素制备芦荟大黄素的方法，包括在存在酸的条件下，在反应稳定介质中通过用含氧气体处理而氧化芦荟素。
2.如权利要求1的方法，其中，将所述芦荟素溶解在多元醇中。
3.如权利要求2的方法，其中，所述多元醇选自乙二醇和丙二醇。
4.如权利要求2或3的方法，其中，将所述芦荟素溶解在多元醇中，浓度高至70％w/v。
5.如权利要求1-4中任意一项的方法，其中，所述芦荟素是从植物中提取的粗制芦荟素，纯度超过1％。
6.如权利要求1-5中任意一项的方法，其中，氧化是在100-120℃的温度下，在充氧气氛中进行的。
7.如权利要求1-6中任意一项的方法，其中，所述酸选自硝酸和硫酸。
8.如权利要求1-7中任意一项的方法，其中，所述含氧气体选自氧气或空气。
9.如权利要求1-8中任意一项的方法，还包括纯化和分离芦荟大黄素。
10.从芦荟素制备大黄酸或双醋瑞因的方法，该方法包括以下步骤a)在存在酸的条件下，通过用含氧气体处理而氧化芦荟素，以获得芦荟大黄素；b)通过用无铬氧化介质处理而氧化芦荟大黄素，以获得大黄酸；c)纯化在步骤b)中获得的大黄酸；d)可选地用乙酰化剂对在步骤c)中获得的大黄酸进行乙酰化，以获得双醋瑞因。
11.如权利要求10的方法，其中，在步骤c)中，大黄酸的纯化包括在不与水混溶的非极性非质子有机溶剂和水相之间进行液-液分配。
12.如权利要求11的方法，其中，所述水相的pH范围为7.5-11。
13.如权利要求10-12中任意一项的方法，其中，在步骤b)中，所述无铬氧化介质包括亚硝酸钠。
14.如权利要求13的方法，其中，所述氧化介质还包括溶解在硫酸中的硼酸。
15.如权利要求13或14的方法，其中，在步骤b)中，氧化是在110-130℃的温度下进行的。
16.如权利要求11的方法，其中，所述不与水混溶的非极性非质子有机溶剂选自甲苯和二氯甲烷。
17.如权利要求11或16的方法，其中，所述通过液-液分配的纯化包括进行连续的液-液萃取。
18.如权利要求10-17中任意一项的方法，其中，在步骤d)中，所述乙酰化剂是乙酸酐。
全文摘要
在存在酸的条件下，通过用含氧气体处理而氧化芦荟素，由芦荟素制备芦荟大黄素的方法。所述芦荟大黄素可用于生产大黄酸和双醋瑞因，通过用无铬氧化介质处理而氧化芦荟大黄素，以获得大黄酸，并且纯化所获得的大黄酸。可以对大黄酸进行乙酰化，以获得双醋瑞因。
文档编号C07C69/16GK101056839SQ200580038713
公开日2007年10月17日 申请日期2005年11月11日 优先权日2004年11月12日
发明者S·卡里诺, G·迪纳伯利 申请人:梅迪多姆实验室股份有限公司