专利名称：一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性 的注射用药物组合物及其制备方法。
背景技术：
川芎嗪是从中药川芎中提取的生物碱，化学结构为四甲基吡嗪，是一种新型钙 离子拮抗剂，具有活血化瘀、抗血小板凝集、兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢、扩张 血管及支气管平滑肌、改善微循环等多种作用，临床用于用于闭塞性脑血管疾病如脑供 血不全、脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脉管炎等。川芎嗪的注 射液已为中医药治疗现代难症做出极大贡献。由于川芎嗪在水溶液中溶解性极差，因此将其制成川芎嗪盐酸盐或川芎嗪磷酸 盐以增加其水溶性。目前市售的川芎嗪注射液主要有川芎嗪盐酸盐、川芎嗪磷酸盐的小 容量注射液，以及在川芎嗪盐酸盐、川芎嗪磷酸盐溶液中加入葡萄糖或氯化钠作为渗透 压调节剂制成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的pH值调节到适合 人体注射给药的一定范围，目前文献报道使用的pH值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐 酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值调节剂制备的川芎嗪注射液在长期贮存和冬季低温 条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合 格。现有技术是在溶液中加入聚山梨酯80作为助溶剂，以解决产品出现小白点、白块、 溶液浑浊等沉淀物的问题。但聚山梨酯80由于具有溶血和降压的作用，且在贮存和高温 灭菌过程中容易酸败，导致含有聚山梨酯80的注射液临床应用风险较高，给临床用药和 推广带来不便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射 用药物组合物及其制备方法。该注射用药物组合物采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节 剂，并通过创造性劳动发现采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂时，药液pH值更加稳 定，川芎嗪降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂 的情况下，令人满意地解决了川芎嗪注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小 白点、白块、溶液浑浊的问题。本发明解决上述问题所采用的技术方案是一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定 性的注射用药物组合物，主要由川芎嗪的盐溶于注射用水，加入渗透压调节剂，并加入 枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸 橼酸和/或枸橼酸钠的用量为O.lmg 200.0mg/100ml。所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一种或 几种。渗透压调节剂的用量是现有技术，氯化钠用量为0.9g/100ml ；葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果糖用量均为5g/100ml 10g/100ml。所述川芎嗪的盐包括川芎嗪盐酸盐、川芎嗪磷酸盐。所述川芎嗪的盐的浓度以川芎嗪计算为IOmg 10g/100ml。所述药液pH值为3.0 6.0。所述)11芎嗪药物注射制剂剂型为注射液。上述提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下 述步骤
(1)称取川芎嗪的盐以川芎嗪计算量o.lg 100g、枸橼酸和/或枸橼酸钠2mg 4.0g；
(2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10g/100ml 20g/100ml的溶液，备用；
(3)川芎嗪的盐、氯化钠加入30°C 40°C的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；
(4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的枸橼酸和/或枸橼酸钠溶液调节pH值为 3.0 7.0，加入40°C以下(30°C 40°C)的注射用水至IOOOml ；
(5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。所述步骤(1)中枸橼酸用量为Img 2.0g、枸橼酸钠用量为Img 2.0g。所述步骤(1)中还包括渗透压调节剂9.0g。所述渗透压调节剂为氯化钠。上述方案中，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠是指加入的可以是枸橼酸、枸橼酸钠 中的任一种，或者是枸橼酸、枸橼酸钠以任意比例配比；在步骤(2)中，加入的枸橼 酸、枸橼酸钠中的一种，则制成一种溶液，如包括枸橼酸、枸橼酸钠两种，则分别配制 成溶液备用；川芎嗪的盐、渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术 的用量调整。综上所述，本发明的有益效果是本发明通过实验研究发现，在川芎嗪药物注 射制剂中，采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂时，药液pH值更加稳定，川芎嗪降解 物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人 满意地解决了川芎嗪注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、白块、 溶液浑浊的问题，可以保证川芎嗪注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异 物检测符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。本发明通过创造性劳动，对川芎嗪注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊 的原因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上 述原因可能与溶液的pH值以及pH调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用枸橼酸钠作 为pH调节剂，并使用枸橼酸作为pH值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的 助溶剂的情况下，以解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、 溶液浑浊的问题。
具体实施例方式下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于 此。
实施例1
一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述步 骤(1)称取原料药以川芎嗪计算量o.lg 100g、氯化钠9.0g、枸橼酸Img 2.0g、枸橼 酸钠Img 2.0g ； (2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10% 20%的溶液，备用。(3)加 入40°C以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02% (g/ml)的活性炭， 搅拌15分钟，过滤脱碳。(4)滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.0 7.0，加 入40°C以下的注射用水至1000ml; (5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。本实施例具体各组分的成分及其含量如下 盐酸川芎嗪 0.8g
氯化钠9.Og
枸橼酸l.Og
枸橼酸钠 2.Og
枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10% 20%的溶液，备用。盐酸川芎嗪、氯化钠加入 40°C以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭(即活性炭用量 为0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为 3.8 4.2，加入40°C以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。实施例2
或者，上述提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物按下述步骤制备 (1)称取原料药以川芎嗪计算量o.lg 100g、枸橼酸Img 2.0g、枸橼酸钠Img 2.0g ； (2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10% 20%的溶液，备用。(3)加入40°C以下 的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02% (g/ml)的活性炭，搅拌15分 钟，过滤脱碳。(4)滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为3.0 7.0，加入40°C以 下的注射用水至IOOOrnl ； (5)药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。本实施例具体各组分的成分及其含量如下 盐酸川芎嗪 20g
枸橼酸l.Og
枸橼酸钠 2.Og
枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10% 20%的溶液，备用。盐酸川芎嗪加入40°C 以下的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解后，加入0.02%的活性炭(即活性炭用量为 0.02g/100ml)，搅拌15分钟，过滤脱碳。滤液用枸橼酸或枸橼酸钠溶液调节pH值为 3.8 4.2，加入40°C以下的注射用水至1000ml。药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。实施例3
川芎嗪氯化钠注射液稳定性比较试验
利用本发明所制得川芎嗪氯化钠注射液的可见异物检测符合药品质量标准的规定， 且溶液稳定性很好，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，解决了川芎 嗪氯化钠注射液在贮存过程中易出现小白点、白块、溶液浑浊等问题。利用本发明所制 得的川芎嗪氯化钠注射液按照中国药典2005年版二部附录XIX C药物制剂稳定性试验指 导原则的相关要求，分别考察了在25°C放置24个月、40°C放置6个月、60°C放置10天、 0 5°C低温放置20天药物稳定性，结果在上述试验条件下产品质量稳定，各项检测指标均符合本品质量标准的规定。药理实验结果表明利用本发明所制得的稳定的川芎嗪氯化钠注射液无溶血 性、无过敏性、无刺激性，符合注射给药的要求。
权利要求
1.一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物，其特征在于，主要由 川芎嗪的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为PH调节剂调节药液pH值制 成的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为O.lmg 200.0mg/100ml。
2.根据权利要求1所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘 露醇、果糖中的任意一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述川芎嗪的盐包括川芎嗪盐酸盐、川芎嗪磷酸盐。
4.根据权利要求1或3所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合 物，其特征在于，所述川芎嗪的盐的浓度以川芎嗪计算为IOmg lOg/lOOml。
5.根据权利要求1所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述药液pH值为3.0 6.0。
6.根据权利要求1所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物， 其特征在于，所述)11芎嗪药物注射制剂剂型为注射液。
7.—种上述提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，其特 征在于，包括下述步骤(1)称取川芎嗪的盐以川芎嗪计算量O.lg 100g、枸橼酸和/或枸橼酸钠2mg 4.0g；(2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10g/100ml 20g/100ml的溶液，备用；(3)川芎嗪的盐、氯化钠加入30°C 40°C的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0.02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；(4)步骤(3)所得滤液用步骤(2)配置的枸橼酸和/或枸橼酸钠溶液调节pH值为 3.0 7.0，加入40°C以下的注射用水至1000ml ；(5)将步骤(4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
8.根据权利要求7所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的 制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中枸橼酸用量为Img 2.0g、枸橼酸钠用量为 Img 2.Og0
9.根据权利要求7所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的 制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中还包括渗透压调节剂9.0g。
10.根据权利要求9所述的一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物 的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。
全文摘要
本发明公开了一种提高川芎嗪药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物及其制备方法。该注射用药物组合物主要由川芎嗪的盐溶于注射用水，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/或枸橼酸钠的用量为0.1mg～200.0mg/100ml。本发明能够使该注射液pH值更加稳定，川芎嗪降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，提高川芎嗪注射液的澄明度，特别是解决了川芎嗪注射液采用现有技术产品在贮存时间较长的情况下出现小白点、白块、溶液浑浊的问题，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
文档编号A61P7/02GK102008727SQ201010576889
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月7日 优先权日2010年12月7日
发明者廖晓君, 毛长兴, 蒋巧梅, 邱正霞, 陈开军, 黄筱萍 申请人:四川升和药业股份有限公司