专利名称：：具有优异稳定性的皮肤外用制剂的制作方法
技术领域：
：0001本发明涉及一种乳剂形式的皮肤外用制剂，更具体地涉及一种改善在恶劣贮存条件下的贮存稳定性的方法。
背景技术：
：0002乳化组合物可以既含有油性组分又含有水性组分，因此作为皮肤外用制剂是很优异的。通常，使用表面活性剂制备乳剂，但是一些低分子量表面活性剂可能刺激皮肤或者可能部分分解而产生刺激皮肤的物质(专利文献l)。因此，已经研发了使用具有乳化效果的聚合物，例如丙烯酸烷基酯/曱基丙烯酸烷基酯共聚物来代替低分子量表面活性剂的技术(专利文献2和3)。但是，在使用丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物的乳化技术中，借助羧基的离子排斥作用对乳化组合物进行稳定化，并因此可能在贮存过程中有pH随时间而变化的情况，并且制剂的稳定性恶化。0003考虑到这种情况，已经研究了既具有安全性又具有稳定性的乳化组合物。例如，已经研发了含有褐藻酸多元醇酯、褐藻酸钠和氯化4丐的乳化组合物(专利文献4)。在用于化妆品或类似物的常规贮存稳定性试验中的某些温度条件下(40。C,约2周)，乳化组合物持续保持稳定。但是，在皮肤外用制剂例如化妆品的情况下，在分配阶段和在家中贮存的过程中，在一些长期暴露于难以想象的恶劣高温或类似条件的情况下，制剂的形式可能发生变化，且制剂的稳定性不足。0004同时，已知4-烷基间苯二酚例如4-正丁基间苯二酚具有抑制黑色素生成的作用，还已知有一种将所述物质共混在皮肤外用制剂中以提供皮肤增白效果的技术(专利文献5，非专利文献l,等)。此外，已知加入4-烷基间苯二酚和多元醇的不饱和高级醇醚化合物能够产生稳定的乳化组合物(专利文献6)，和使用丙烯酸烷基酯/曱基丙烯酸烷基酯共聚物作为乳化剂获得稳定和低粘度的乳化组合物的技术(专利文献7)。另一方面，并不知道在含有褐藻酸多元醇酯例如褐藻酸丙二醇酯的乳化组合物中，4-烷基间苯二酚能够防止所述组合物的粘度降低，且并未研究组合使用所述组合物的配方。0005专利文献l:JP07-149621A专利文献2专利文献3专利文献4专利文献5专利文献6专利文献7JP10-265332AJP2003-073281AJP2004-196728AJP02-49715AJP2000-327557AJP2001-10925A非专利文献1:Takeda等人编辑,"Usabilityofcosmetics,progress,andfutureprospectofevaluationtechnology",YAKUJINIPPOLIMITED,2001年3月31日公开
发明内容0006本发明的目的是提供一种乳剂形式的皮肤外用制剂，甚至在高温条件下长时间贮存时其仍然稳定。0007考虑到这种情况，本发明的发明者进行了广泛的研究，结果发明者发现，加入组分(l)酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐，组分(2)多价金属离子，和组分(3)4-烷基间苯二酚和/或其盐，提供甚至在恶劣的贮存条件下贮存时也几乎不降低粘度，并且具有优异的稳定性的皮肤外用制剂，从而完成了本发明。也就是，本发明如下所示。00081一种乳剂形式的皮肤外用制剂，其包括组分(l)酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐，组分(2)多价金属离子；和组分(3)4-烷基间苯二酚和/或其盐。2根据项1的皮肤外用制剂，其中所述组分(3)为4-正丁基间苯二盼和/或其盐。3根据项1或2的皮肤外用制剂，其中所述组分(l)为酯化度为75-95%的褐藻酸丙二醇酯和/或其盐。4根据项1-3中任一项的皮肤外用制剂，其进一步包括组分(4)褐藻酸和/或其盐。5根据项1-5中任一项的皮肤外用制剂，其进一步包括组分(5)二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯。6根据项5的皮肤外用制剂，其中所述组分(5)为二(植物甾醇基/异硬脂基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯。7根据项1-6中任一项的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为水包油的乳剂形式。8根据项1-7中任一项的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为化妆品。附图简述0009[图1]该图显示试验样品2在50。C的贮存条件下贮存时的粘度变化。该图显示在将试样贮存在50'C下，之后返回至2(TC的情况下，试验样品2的粘度变化。该图显示在50。C的贮存条件下，试验样品3的粘度变化。[图4]该图显示在将试样贮存在5(TC下，之后返回至20。C的情况下，试验样品3的粘度变化。实施发明的最佳方式0010<1>作为本发明的皮肤外用制剂的必要组分的褐藻酸多元醇酯和/或其盐本发明的皮肤外用制剂含有酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯或其盐(组分1)。构成所述褐藻酸多元醇酯的褐藻酸是含有三个嵌段的不均匀直链聚合物化合物，所述嵌段包括只有P-D-甘露糖醛酸的嵌段、只有oc-L-古罗糖醛酸的嵌段和二者兼有的嵌段。对于构成褐藻酸多元醇酯的多元醇没有特别限制，只要所述多元醇用在皮肤外用制剂或类似物中即可。尤其，优选具有2-4个碳原子的多元醇。具体地说，其优选的例子包括丙二醇、甘油、1，3-丁二醇和乙二醇。在那些多元醇中，从亲水性和疏水性平衡的角度来看，尤其优选丙二醇。所述褐藻酸多元醇酯的盐可以为用单价阳离子代替褐藻酸多元醇酯的未酯化糖醛酸残基中的羧基氢离子而获得的盐，其尤其优选的例子包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐。0011用于本发明的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的酯化度为75-95%,并且可以根据欲制备的皮肤外用制剂的类型而适当选择。尤其，为了通过下述多价金属离子而充分形成交联结构，酯化度优选为85-95%。可以对用于本发明的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的粘度进行适当调节，并且根据欲制备的皮肤外用制剂的类型等对其进行选择。例如，含有2质量％浓度的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的水溶液在2(TC下的粘度优选为10-300mPas。此外，本发明的制剂可以仅含有一种褐藻酸多元醇酯及其盐，或者可以含有其中的两种或多种。可以根据皮肤外用制剂的类型等适当调节褐藻酸多元醇酯和/或其盐的含量。相对于皮肤外用制剂的总量而言，所述含量优选为0.1-5质量％,更优选为0.2-2质量％,再更优选为0.3-1质量％。如果所述含量大大低于上述范围，则在一些情况下难以实现本发明的效果，而如果所述含量大大高于上述范围，则在一些情况下可能削弱可用性。0012可以通过将褐藻酸的羧基加入到与所述羧基等摩尔当量的环氧化合物，例如环氧丙烷或环氧乙烷中而获得用于本发明的酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯。或者，可以根据常规方法，通过褐藻酸和多元醇的脱水缩合酯化来获得所述的褐藻酸多元醇酯。同时，许多可商购获得的褐藻酸多元醇酯产品都具有75-95%的酯化度，因此可以使用所述的可商购产品。可商购产品的优选例子包括"KimiloidLLV"、"KimiloidNLS誦K"、"KimiloidLV"、"KimiloidMV，，、"KimiloidHV，，和"KimiloidBF，,其可以商购自KimicaCorporation。在那些产品中，尤其优选"KimiloidBF"。0013<2>作为本发明的皮肤外用制剂的必要组分的多价金属离子除了上述的必要组分之外，本发明的皮肤外用制剂还含有多价金属离子(组分2)。对于所述多价金属离子的例子没有特别限制，只要所述多价金属离子为常用在化妆品等中的金属离子即可。其优选例子包括钙离子、镁离子、铝离子、锌离子、镍离子、铜离子和铁离子。在那些离子中，尤其优选钙离子、铝离子和锌离子。可以将那些多价金属离子各自键合在褐藻酸多元醇酯的未酯化糖醛酸残基的羧酸上，用以与另一个糖醛酸残基形成离子交联联接。可以将多价金属离子以结合了氯离子、硫酸根离子、硝酸根离子等的多价金属盐状态加入到本发明的皮肤外用制剂中。多价金属离子的含量可以为允许酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐充分交联的含量，可以根据褐藻酸多元醇酯的酯化度或欲制备的皮肤外用制剂的类型确定所述含量。通常，相对于制剂的总量而言，所述含量优选为0.001-1质量％,更优选为0.01-0.1质量％。同时，可以按照上述同样的方式，对多价金属离子与酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的含量比进行适当调节。通常，相对于酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯的质量而言，所述含量比优选为按质量计0.005-0.5倍，更优选为按质量计0.01-0.1倍。0014<3〉作为本发明的皮肤外用制剂的必要组分的4-烷基间苯二酚和/或其盐本发明的皮肤外用制剂的特征在于含有4-烷基间苯二酚和/或其盐(组分3)。4-烷基间苯二酚中的烷基优选为具有3-10个碳原子的烷基，更优选为具有3-6个碳原子的烷基。烷基的具体例子包括正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、环己基、辛基和异辛基。本发明的皮肤外用制剂特别优选含有4-正丁基间苯二酚。4-烷基间苯二纷，例如4-正丁基间苯二酚是已知的物质，并且可以根据常规方法，例如Lille,J.;Bitter,L.A.;Peiner,V.Trudy國Nauchono画Issledovatel'skiiInstitutSlantsev(1969)，No,18，127-34中描述的方法来制备。也就是，制备4-正丁基间苯二酚的方法例如包括包括在氯化锌存在下缩合间苯二酚和丁酸，和用锌汞齐/盐酸还原所得的产物的方法；和包括在200-400。C下缩合间苯二酚和正丁醇的方法。在该方法中，如果用另一种醇，例如正己醇或环己醇^替正丁醇，则可以合成另一种4-烷基间苯二酚，例如4-正己基间苯二酚或4-环己基间苯二酚。4-正己基间苯二酚可以商购自AldrichChemicalCompany,Inc.,并且可以购买和4吏用所述产品。0015此外，4-烷基间苯二酚盐可以为通常#皮用在化妆品中并且生理允许的盐。所述盐的例子优选包括石咸金属例如钠和钾的盐，》咸土金属例如钓和镁的盐，铵盐，有机胺例如三乙胺和三乙醇胺的盐，和碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸的盐。0016本发明的皮肤外用制剂可以含有单独的一种4-烷基间苯二酚及其盐，或者可以结合含有两种或多种所述化合物。相对于制剂的总量而言，4-烷基间苯二酚或类似物在皮肤外用制剂中的含量优选为0.01-3质量％,更优选0.05-1质量％,进一步优选0.1-0.5质量％。此外，相对于酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的质量而言，4-烷基间苯二酚或类似物的含量比优选为按质量计0.01-5倍，更优选为按质量计0.1-2倍。0017<4〉本发明的皮肤外用制剂本发明的皮肤外用制剂含有酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐；多价金属离子；和上述的4-正烷基间苯二酚。对于本发明的皮肤外用制剂没有特别限制，只要所述皮肤外用制剂可以外用于皮肤即可。其例子包括化妆品(包括准药物)、用于外用于皮肤的药物组合物和用于外用于皮肤的各种产品。在那些产品中，尤其优选化妆品。应该注意，在使用4-正丁基间苯二酚或类似物的情况下，更希望将所述制剂施加至化妆品，尤其是准药物中。本发明的皮肤外用制剂为乳剂形式，优选为水包油的乳剂形式。具体地说，其例子包括霜剂、皮肤乳剂、精华乳剂和乳液洗剂。0018除了上述必要组分之外，本发明的皮肤外用制剂优选含有褐藻酸和/或其盐(组分4)。所述化合物可以进一步改善制剂的稳定性。应该注意，褐藻酸如上所述。褐藻酸的盐可以为用单价阳离子代替糖醛酸残基中的羧基氢离子而获得的盐，其优选的例子包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐。可以根据褐藻酸多元醇酯的酯化度、粘度等适当调节褐藻酸和/或其盐的含量。通常，相对于制备的总量而言，所述含量优选为0.1-2质量％,更优选为0.2-1质量％。原因在于，如果所述含量低于上述范围，则在一些情况下可能难以实现本发明的效果，而如果所述含量高于上述范围，则在一些情况下由于制剂的高硬度可能削弱可用性。这种褐藻酸及其盐可以萃取自海藻等，或者可以为可商购产品。所述产品的例子包括褐藻酸钠，例如"SKAT-ONE，，(KIMICACorporation),"SKAT國ULV，，(K腿CACorporation)、"K腿CAALGINI"(KIMICACorporation)、"KIMICAALGINULV，，(KIMICACorporation),这些产品也是优选使用的。0019除了上述必要组分之外，本发明的皮肤外用制剂优选含有极性油试剂，例如二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯(组分5)。可以根据常规方法，通过用各种醇酯化二聚酸而获得所述的二聚酸二酯。另一方面，可以通过还原二聚酸以制备二聚二醇，和用脂肪酸酯化所述二聚二醇而获得所述二聚二醇二酯。应该注意，所述二聚酸的酯和二聚二醇的酯同样包括在二聚酸二酯和二聚二醇二酯的范围内。0020二聚酸是通过不饱和脂肪酸的分子间聚合反应而获得的脂肪族二元酸。构成本发明的二聚酸二酯的二聚酸优选为具有36个碳原子的脂肪族二元酸，其为具有18个碳原子的不饱和脂肪酸的二聚物。所述二聚酸可以为分子中具有环状结构的任何化合物，和其中脂肪酸在各脂肪酸的一个碳原子上彼此连接的任何化合物，或者所述二聚酸可以为其两种或多种的混合物。二聚酸的工业生产方法几乎已经标准化，可以通过这种方法获得所述二聚酸。聚合产物含有副产物，例如单体酸和三聚酸，聚合产物可以含有副产物或者可以通过薄膜蒸馏等进行纯化以使其具有高纯度。对于构成所述二聚酸的不饱和脂肪酸没有特别限制，只要所迷不饱和脂肪酸能够安全地用于皮肤外用制剂即可。所述不饱和脂肪酸优选为具有18个碳原子的不饱和脂肪酸，特别优选衍生自植物，例如大豆的油酸或亚油酸。所述二聚酸可以商购获得，可商购获得的二聚二亚油酸酯的例子包括"Tsunodime"(TSUNOCO.,LTD.)。这种可商购获得的产物含有含量为约70-100质量％的二聚酸。这种产品可以不经进一步处理就使用，或者可以对产品进行薄膜蒸馏等以提高二聚酸的含量比并酯化，或者可以将其还原而制备二聚二醇并酯化。在所述二聚酸具有不饱和键的情况下，可以将二聚酸的全部或部分不饱和键氢化以制备具有部分或完全饱和键的氢化产物并酯化；或者可以还原所述二聚酸以制备二聚二醇并酯化。在本发明中，这种二聚酸的氢化产物(氢化二聚酸)也在二聚酸的范围内。0021通过还原所述二聚酸而获得的二聚二醇的优选例子包括二聚二亚油醇和二聚二油醇。0022对用于获得所述二聚酸二酯的醇没有特别限制，只要所述醇能够安全地用在皮肤外用制剂中即可。其优选的例子包括高级醇和通过还原二聚酸而获得的二聚二醇。高级醇的例子包括链醇例如异硬脂醇、亚油醇和山嵛醇，和脂肪族环状醇例如胆固醇和植物甾醇。通过还原所述二聚酸而获得的二聚二醇的例子包括二聚二亚油醇和二聚二油醇。在本发明的二聚酸二酯中，可以使用仅用一种类型的那些醇而得的二酯，或者还可以使用两种或多种的醇的二酯的混合物。0023对用于获得所述二聚二醇二酯的脂肪酸没有特别限制，只要所述脂肪酸可以安全地用在皮肤外用制剂中即可。所述皮肤外用制剂优选为具有12-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸，更优选为支链饱和脂肪酸，例如异硬脂酸。0024用在本发明的皮肤外用制剂中的二聚酸二酯和二聚二醇二酯的例子包括二(植物甾醇基/异硬脂基/鲸蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯、二(异硬脂基/植物甾醇基)二聚体二亚油酸酯、二聚二亚油酸二聚二亚油醇酯(dilinoleyl,二亚油醇酯)和氢化的二聚二亚油酸二聚二亚油醇酯。在那些物质中，尤其优选使用二(植物甾醇基/异硬脂基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯。二聚酸二酯和二聚二醇二酯可以为可商购获得的产品。各种可商购获得的产品含有作为主要组分的二聚酸二酯，其含量通常为70质量°/。或更大，优选90质量％或更大。可商购获得的产品的例子包括NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"Plandool陽S，，和"Plandool画H",其为二(植物甾醇基/异硬脂基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯，NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANPI-DA",其为(异硬脂基/植物甾醇基)氬化二聚体二亚油酸酯，NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANDD-DA5"和NIPPONFINECHEMICALCO.，LTD.制造的"LUSPLANDD-DA7"，其为氬化的二聚二亚油酸二聚二亚油醇S旨，和NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANDD-IS",其为二异硬脂酸二聚二亚油醇酯。0025本发明的皮肤外用制剂可以单独含有所述二聚酸二酯和所述二聚二醇二酯中的一种，或者可以结合含有两种或更多种所述物质。相对于制剂的总量而言，本发明的皮肤外用制剂中的二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯含量优选为0.1-5质量％,更优选0.5-2质量％。0026取决于4-烷基间苯二酚或任选的活性成分的各种作用，可以将本发明的皮肤外用制剂用于治疗、预防或者緩解特定的皮肤疾病或症状。例如，所述制剂优选为用于抗炎、抑制黑色素形成、抗菌、粉刺护理、抗氧化或皮肤增白的皮肤外用制剂；用于预防/緩解色素沉积的化妆品(包括准药物)；等等，所述制剂含有例如一种或两种或多种选自下列的试剂抗炎剂，例如维生素E和/或其衍生物、甘草酸、和甘草酸烷基酯及其盐；和皮肤增白试剂，例如抗坏血酸磷酸酯、抗坏血酸葡萄糖苦和曲酸。具体地说，所述皮肤外用制剂优选为化妆品，例如防晒洗液或防晒乳剂，或者UV-保护性皮肤基础护理化妆品，化妆前用的化妆品、调色化妆品或基底。0027本发明的皮肤外用制剂可以进一步含有常用于皮肤外用制剂中的任选组分。对于这种任选组分没有特别限制，只要所述组分不抑制本发明的效果即可。其例子包括油和蜡、烃、高级脂肪酸、高级醇、合成酯油、润滑剂、表面活性剂、多元醇、润湿组分、精细颗粒、无机颜料、有机染料、有机精细颗粒、紫外线吸收剂、低级醇、维生素、抗菌试剂、增稠剂和各种药用组分。可以以不足以抑制本发明的效果的量来共混那些任选组分。0028所述油和蜡的例子包括澳大利亚坚果油、鲟梨油、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、霍霍巴油、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、固化椰子油、固化油、漆油、固化荒麻油、蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、ibota蜡、羊毛脂、还原羊毛脂、硬羊毛脂和西蒙得木蜡。0029所述烃的例子包括液体石蜡、角豊烷、姥鲛烷、地蜡、石蜡、孩吏晶蜡(ceresin)、凡士4木和提纯地蜡(microcrystallinewax)。0030所述高级脂肪酸的例子包括油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸和十一碳烯酸。0031所述高级醇的例子包括鯨蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、山嵛醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇和十八十六醇。0032合成酯油的例子包括硬脂酸十八烷S旨、三异硬脂酸甘油酯、异辛酸十六烷酯、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸己基癸酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸十六烷酯、苹果酸二异十八烷酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟曱基丙烷三异硬脂酸酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯和N-酰基谷氨酸二烷基酯。0033润滑剂的例子为硅油，包括链状聚硅氧烷，例如二曱基聚硅氧烷、曱基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；环状聚硅氧烷，例如八曱基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷和十二曱基环六硅氧烷；改性聚硅氧烷，例如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷和氟改性的聚硅氧烷。0034表面活性剂的例子包括阴离子表面活性剂，例如脂肪族肥皂(包括月桂酸钠和棕榈酸钠)、月桂基硫酸钾和三乙醇胺醚烷基硫酸盐；阳离子表面活性剂，例如氯化硬脂酰基三曱基铵、苯扎氯铵和月桂基胺氧化物；和两性表面活性剂，例如咪唑啉-基两性表面活性剂(包括2_椰油基_2_咪唑啉铺氢氧化物小羧基乙基氧基-2-钠盐)、甜菜碱-基表面活性剂(包括烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱和磺基甜菜碱)、和酰基曱基牛磺酸；非离子表面活性剂，例如脱水山梨醇脂肪酸酯(包括脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯和脱水山梨醇倍半硬脂酸酯)、脂肪酸甘油酯(包括单硬脂酸甘油酯)、脂肪酸丙二醇酯(包括单硬脂酸丙二醇酯)、固化的蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE脱水山梨醇脂肪酸酯(包括POE脱水山梨醇单油酸酯和聚氧化乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯)、POE脱水山梨醇脂肪酸酯(包括POE-脱水山梨醇单月桂酸酯)、POE脂肪酸甘油酯(包括POE单异硬脂酸甘油酯)、POE脂肪酸酯(包括聚乙二醇单油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(包括POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(包括POE壬基苯基醚)、Pluronic(注册商标)、POE.POP烷基醚(包括POE.POP2-癸基十四烷基醚)、Tetronic(注册商标)、POE蓖麻油.固化蓖麻油衍生物(包括POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基葡糖苷。0035多元醇的例子包括聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、双甘油、异戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇和1,2-辛二醇。0036润湿组分的例子包括吡咯烷酮羧酸钠、乳酸盐和乳酸钠。0037精细颗粒的例子包括云母、滑石、高岭土、合成云母、碳酸钓、碳酸镁、硅酸酐(二氧化硅)、氧化铝和疏酸钡，其表面可以被处理。0038无机颜料的例子包括氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁黑、氧化钴、群青蓝、铁蓝、氧化钛、氧化锌、云母钛和氯氧化铋，其表面可以#:处理。0039有机染料的例子包括珠光剂，例如鱼鳞粉，其表面可以净皮处理；和No.202红、No.228红、No.226红、No.4黄、No.404蓝、No.5黄、No.505红、No.230红、No.223红、No.201橙、No.213红、No.204黄、No.203黄、No.1蓝、No.201绿、No,201紫和No.204红，其可以被色淀。0040有机精细颗粒的例子包括聚乙烯粉末、聚曱基丙烯酸甲酯、尼龙粉末和有机聚硅氣烷弹性体。0041紫外线吸收剂的例子包括对氨基苯曱酸酯-基紫外线吸收剂、邻氨基笨甲酸酯-基紫外线吸收剂、水杨酸酯-基紫外线吸收剂、肉桂酸酯基、紫外线吸收剂、二笨甲酮-基紫外线吸收剂、糖-基紫外线吸收剂、2-(2，-羟基-5，-叔辛基苯基)苯并三唑和4-甲氧基-4，-叔丁基二笨曱酰基曱烷。0042低级醇的例子包括乙醇和异丙醇。维生素的例子包括维生素A或其衍生物，B型维生素例如维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸盐、维生素B6二辛酸盐、维生素B2或其衍生物、维生素B12、和维生素B15或其衍生物，E型维生素，例如cc-生育酚、P-生育酚、y-生育酚和维生素E醋酸酯，D型维生素，维生素H，泛酸，泛硫乙胺和吡咯并喹啉苯醌。抗菌剂的例子包括苯氣基乙醇。0043增稠刑的例子包括瓜尔胶、温梓种子(quinceseed)、角又菜胶、半乳聚糖、阿拉伯胶、果胶、甘露聚糖、淀粉、黄原胶、凝胶多糖、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羧曱基纤维素、曱基羟丙基纤维素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、糖原、硫酸类肝素、透明质酸、透明质酸钠、黄芪胶、硫酸角质素、软骨素、羟乙基瓜尔胶、羧曱基瓜尔胶、葡聚糖、硫酸角质、刺槐豆胶、琥珀酸葡聚糖(succinoglucan)、卡隆酸(charoninacid)、曱壳素、曱壳糖、羧甲基甲壳素、琼脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物和/或其盐、烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其盐、聚丙烯酸钠、聚乙二醇(PEG)和膨润土。0044各种药用组分的例子包括崩大碗(centellaasiatica)的皂角普、迷迭香萃取物、白桦萃取物和白桦(Betulaplatyphylla)萃取物。肤外用制剂。;列如，在制备水包油乳刑形式的皮趺外用制剂的情况下，优选通过下列方法制备制剂。将油相组分和油溶性的任选组分加入到含有酯化度为75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其盐的水相组分和水溶性的任选组分中，搅拌所述混合物并乳化。向其中进一步加入多价金属盐的水溶液以形成交联结构，从而使所述乳化组合物稳定。最后向所述乳化组合物中加入4-烷基间苯二酚的水溶液，从而得到皮肤外用制剂。该方法可以将4-烷基间苯二酚有效地分散在外部水相中并进一步改善制剂的稳定性。0046下文中，将以实施例的形式对本发明进行更详细地描述，但是应该理解本发明并不限于实施例。实施例0047<实施例1>根据下列配方，混合(A)中描述的组分并加热至70°C,向其中加入被加热至7(TC的组分(B)的混合物，之后使用均匀混合器搅拌以乳化所述混合物。向其中加入被加热至7(TC的组分(C)的混合物，并在搅拌下冷却整个体系。之后，在40。C向其中加入组分(D)的混合物，将整个体系冷却至室温，从而制备实施例1的霜剂。在比较例1中，重复与实施例1同样的步骤，只是用水代替4-正丁基间苯二酚；在比较例2中，重复与实施例1同样的步骤，只是用水代替氯化钓；在比较例3中，重复与实施例1同样的步骤，只是用水代替褐藻酸丙二醇酯；在比较例4中，重复与实施例1同样的步骤，只是用水代替4-正丁基间苯二酚和褐藻酸丙二醇酯。0048(A)褐藻酸丙二醇酯..."KimiloidBF"(50-175mPa.S(2%)，KimicaCorporation制)1.0质量0/0褐藻酸钠..."SKAT國ONE，，(KimicaCorporation制)1,3-丁二醇甘油苯氧基乙醇纯水0.5质量％6.0质量°/05.0质量％0.3质量％40.0质量°/。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(B)2-乙基己酸甘油三酸酯8.0质量2.7质量％0.3质量％1.0质量％异硬脂酸1.0质量％二(异硬脂基/植物甾醇基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯..."Plandool-H"(NIPPONFINECHEMICALCO.，LTD.制)1.0质量％三(癸酰基(capryl)/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯…"Saracos334，，(THENISSHINOILLIOGROUP,LTD.制)山嵛醇角鲨烷二(植物甾醇基/2-辛基十二烷基)N-月桂酰基谷氨酸商..."ELDEWPS-203"(AjinomotoCo，Inc.制)甲基聚硅氧烷(lOcs:厘沱，Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制)(C)氯化4丐纯水(D)4-正丁基间苯二酚纯水<试验例1〉乳剂刚制备之后和短时间贮存(20。C和50°C,过夜)之后的稳定性用100ml试样分别填充玻璃容器(直径40mm(J)x高度120mm)，盖住玻璃容器并将其用作测量试样(每个试样使用两个容器用于在20。C下贮存的容器和用于在5CTC下贮存的容器)。在20。C的温控室和50°C的温控室内将试样贮存过夜并观察。在将实施例1的各个霜剂于2(TC和50。C下贮存过夜时，两个霜剂都是稳定的。如同实施例l的霜剂一样，在实施例1的霜剂中用水代替4-正丁基间苯二酚而获得的比较例1的霜剂在2CTC和5(TC下贮存时都是0.5质量％1.0质量％0.05质量％16.35质量％0.3质量％15.0质量％稳定的。比较例2的霜剂在霜剂刚制备之后仍旧为乳剂状态，但是在20。C和50。C下贮存过夜之后霜剂分离成两相(油相和水相)。所述结果揭示，多价金属离子，例如钙离子具有稳定乳剂的作用。在霜剂刚制备之后，比较例3和4的霜剂迅速分离为两相(油相和水相)。所述结果揭示，如果试样不含褐藻酸丙二醇酯则不可能制备乳剂。那些结果揭示，虽然通过褐藻酸多元醇酯，例如褐藻酸丙二醇酯的乳化作用可以暂时制备乳剂，但是为了在制备过程中保持乳剂状态，则需要存在多价金属离子，例如钙离子。基于那些结果，使实施例l和比较例1的霜剂在恶劣的条件下进行贮存试验，而实施例1和比较例1的霜剂已确定具有短时间的贮存稳定性。0050<试验例2〉在高温下(5(TC,1-3个月)的长期贮存试-验接下来，按照与上述相同的方式(每个试样使用两个容器用于在20。C下贮存的容器和用于在50。C下贮存的容器)，将已在试验例1中确信过具有短时间贮存稳定性的实施例1和比较例1的霜剂用于制备试样。将那些试样在20。C的控温室和5(TC的控温室内贮存过夜，并测量粘度。使用Vismetron粘度计(VD型)(ShibauraSystemsCo.,LTD.)进行粘度的测量。随后，将用于50。C贮存的试样在20。C的控温室内贮存过夜，并再次测量粘度。粘度测量之后，将用于5(TC贮存的试样返回至50。C的控温室并进一步贮存。一个月之后，测量用于20。C贮存的试样的粘度、用于50。C贮存的试样的粘度，和用于5(TC贮存而在2CTC下贮存过夜的试样的粘度。按照与上述相同的方式，经过两个月和三个月之后，测量粘度。结果如下所示。0051在将霜剂于20。C下贮存三个月的情况下，未检测到显著的粘度变化。图1显示用于在5(TC下贮存的试样的粘度变化，图2显示用于在50°C下贮存而在20°C下贮存过夜的试样的粘度。如图1所清楚显示的，甚至于将含有4-正丁基间苯二酚的实施例1的霜剂贮存在50。C下时，粘度变化仍很小。另一方面，当用水代替4-正丁基间苯二酚而获得比较例1的霜剂时，粘度随时间下降，而且在三个月之后，粘度降低至刚制备的霜剂粘度的大约一半。另一方面，如图2所清楚显示的，将霜剂贮存于50。C下并且之后在20。C的控温室内贮存过夜时，实施例1的霜剂的粘度甚至在三个月之后也能恢复到霜剂刚制备之后的水平，而在比较例1的霜剂的情况下，粘度的恢复程度随时间下降。经历两个月之后，粘度仅恢复至霜剂刚制备之后的粘度的约三分之二，并且在三个月之后，粘度仅恢复至霜剂刚制备之后的粘度的约一半。0052此外，将在50。C的控温室内贮存三个月的试样J!3i存在20。C的控温室内过夜，并测量试样中油相的高度。结果示于表l中。0053表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>0054实施例1的霜剂未显示出油相的分离。另一方面，比较例1的霜剂显示出少量的油相分离。0055<实施例2-4>根据下列配方，将被加热至7(TC的(B)中描述的组分的混合物加入到被加热至70。C的(A)中描述的组分的混合物中，并且使用均匀混合器搅拌整个体系以乳化所述混合物，之后加入被加热至70。C的(C)中描述的组分的混合物。在搅拌条件下冷却所得的混合物，并在40。C加入(D)中描述的组分，从而制备实施例2的霜剂。在实施例3中，重复实施例2中描述的同样的步骤，只是用水代替褐藻酸钠；在实施例4中，重复实施例2中的同样的步骤，只是在混合物(D)中用加入的同质量的水代替除去的"Plandool-H";在比较例5中，重复实施例2中的同样的步骤，只是用水代替4-正丁基间苯二酚。0056(A)褐藻酸丙二醇酯…"KimiloidBF，，(KimicaCorporation制)0.5质量％褐藻酸钠0.5质量％13,-丁二醇6.0质量％甘油5.0质量％苯氧基乙醇纯水(B)2-乙基己酸甘油三酸酉l异硬脂酸0.3质量％38.0质量％8.0质量％1.0质量％二(异硬脂基/植物甾醇基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯"Plandool"(NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制)2.0质量％三(癸酰基/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯..."Salacos334"(NISSHINOILLIOGROUP,LTD,制)2,7质量％山嵛醇0.3质量％角鲨烷1.0质量％二(植物甾醇基/山嵛基/2-辛基十二烷基)N-月桂酰基谷氨酸酯..."EldewPS-203"(AjinomotoCo.,Inc.制)0.5质量％曱基聚硅氧烷1.0质量％0057<试验例3〉高温下(50°(:,1-3个月)的长期贮存试验按照与试验例2相同的方式，对实施例2-4和比较例5中的霜剂进行2(TC和50。C的贮存稳定性试验，和温度从50。C降低至20。C时的粘度恢复试验。结果如下所示。0058在将霜剂于20。C下贮存三个月的情况下，在实施例2-4和比较例5的所有霜剂中均未观察到显著的粘度变化。图3显示用于在50。C下贮存的试样的粘度变化，图4显示用于在50°C下贮存而在20°C下贮存过夜的试样的粘度变化。如图3所清楚显示的，甚至于将含有4-正丁基间苯二酚的实施例2的霜剂贮存在50。C下时，粘度变化仍很小。同时，在实施例3和4的霜剂的情况下，与实施例2的霜剂相比粘度有一定程度的降低。另一方面，(C)氯化钙纯水(D)0.05质量％17.85质量％4-正丁基间苯二酚纯水0.3质量％15.0质量％对于用水代替4-正丁基间苯二酚而获得的比较例5的霜剂，粘度随时间下降，而且在经过三个月之后，粘度降低至刚制备的霜剂粘度的一半。另一方面，如图4所清楚显示的，在将实施例2的霜剂贮存在50。C下，之后在温控室内于2(TC下贮存过夜时，甚至在三个月之后粘度仍恢复至霜剂刚制备之后的类似水平。同时，与实施例2的霜剂相比，实施例3和4的霜剂的粘度恢复程度稍微小一些，但是粘度仍恢复至霜剂刚制备之后的类似水平。同时，在比较例5的霜剂的情况下，粘度的恢复程度随时间降低，而经过三个月之后，粘度仅恢复至霜剂刚制备之后的粘度的约一半。所述结果揭示，抑制粘度的降低并不总是需要褐藻酸或二聚酸的二酯，但是其各自都能提高抑制粘度降低的效果。0059此外，对于在50。C的控温室内贮存三个月的实施例2-4和比较例5的霜剂而言，以与试验例2相同的方式观察到了油相的分离。结果示于表2中。0060表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0061实施例2-4的霜剂没有显示出油相的分离。另一方面，比较例5的霜剂显示出少量的油相分离。0062上述结果揭示，使用褐藻酸多元醇酯和多价金属离子以及4-正烷基间苯二酚作为皮肤外用制剂的组分时，可以实现乳.剂形式的皮肤外用制剂在约1-3个月的长时间内的稳定贮存。工业实用性0063即使在极端高温的条件下，将本发明的乳剂形式的皮肤外用制剂贮存约1-3个月的长时间，仍可以防止粘度的降低，而不会引起其形式的变化，例如发生分离。此外，由于如果在恶劣条件下长期贮存之后将制剂返回至室温，则粘度可以恢复至霜剂刚制备之后的类似粘度水平，因此所述制剂具有非常优异的贮存稳定性。权利要求1、一种乳剂形式的皮肤外用制剂，其包括组分(1)酯化度为75-95％的褐藻酸多元醇酯和/或其盐；组分(2)多价金属离子；和组分(3)4-烷基间苯二酚和/或其盐。2、根据权利要求1的皮肤外用制剂，其中所述组分(3)为4-正丁基间苯二酚和/或其盐。3、根据权利要求1或2的皮肤外用制剂，其中所述组分(l)为酯化度为75-95%的褐藻酸丙二醇酯和/或其盐。4、根据权利要求1-3中任一项的皮肤外用制剂，其进一步包括组分(4)褐藻酸和/或其盐。5、根据权利要求1-4中任一项的皮肤外用制剂，其进一步包括组分(5)二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯。6、根据权利要求5的皮肤外用制剂，其中所述组分(5)为二(植物甾醇基/异硬脂基/鯨蜡基/硬脂基/山嵛基)二聚体二亚油酸酯。7、根据权利要求1-6中任一项的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为水包油的乳剂形式。8、根据权利要求l-7中任一项的皮肤外用制剂，其中所述皮肤外用制剂为化妆品。全文摘要公开了一种皮肤外用制剂，其甚至在极端高温的贮存条件下长时期贮存时粘度也几乎不降低，因此其是稳定的。所述制剂是乳剂形式，并且包含(1)酯化度为75-95％的褐藻酸多元醇酯(例如，褐藻酸丙二醇酯)和/或其盐；(2)多价金属离子(例如，钙离子)；和(3)4-烷基间苯二酚(例如，4-正丁基间苯二酚)和/或其盐。文档编号A61K8/37GK101528189SQ20078002302公开日2009年9月9日申请日期2007年4月24日优先权日2006年6月19日发明者赤松尚,酒井裕二,铃木将史申请人:可东丽股份有限公司;宝丽化学工业有限公司