透析患者用输液的制作方法

专利名称：透析患者用输液的制作方法
技术领域：
本发明涉及透析患者用输液，并且特别地涉及用于接受血液透析、血液透析过滤或其它血液透析治疗的透析患者贫血的疗法。本发明也涉及用于改善慢性肾衰竭患者贫血的方法，该方法需要降低促红细胞生成素(EPO)的量，EPO是给慢性肾衰竭患者施用以治疗贫血的造血激素。

背景技术：
血液透析(HD)是用来治疗慢性肾衰竭患者的一种血液净化技术。血液透析的一个难题是它不仅从患者身体除去排泄物，也除去有用成分，例如氨基酸。近来，长期治疗的透析技术常常并发已知为透析相关的淀粉样变性的病症状，它是中分子蛋白质β-2微球蛋白(MW＝11800)积聚发展而来的。为防止淀粉样变，许多这类技术中使用高效膜来除去β-2微球蛋白。然而连同微球蛋白，高效膜也除去血清白蛋白(MW为数万)。结果，患者会遭受医源性营养不良。
由于白蛋白和氨基酸在透析过程中不断损失，从而出现肌溶解或蛋白质分解代谢。蛋白分解代谢在血液透析(HD)中比在血液过滤透析(HFD，它以积极除去溶质为目的而进行)中更为显著。
营养不良严重地影响着患者的预后，故而改善透析患者的营养状况是极其重要的课题。
除极少数例子之外，慢性肾衰竭并发贫血(具体称作“肾性贫血”)。严重贫血的患者短距离步行时容易引起呼吸困难。严重肾性贫血也可导致日常生活活动(ADL)减少并引起心力衰竭和其它继发性并发症。因此，肾性贫血对于透析患者而言是一个严重的问题。
透析患者贫血最大的原因是造血激素促红细胞生成素(EPO)的产生障碍。目前大多数接受透析的患者也接受EPO以治疗他们的贫血。营养不良的透析患者一般表现出对EPO的低应答。换而言之，在这些患者中，EPO的普通给药量对贫血不具有充分的效果。因此营养不良的透析患者常需要以大剂量施用EPO。
最近的研究报道了透析患者贫血的EPO疗法不仅改善贫血本身，也改善患者的营养状况(参见，例如非专利文献1-6)。该发现暗示了贫血用EPO疗法可能是营养状况改善的原因。
如上所述，在透析中，血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液除去。这样剧烈的变化并不是健康人所通常经历的，它导致透析患者在透析过程中严重营养不良。肾衰竭患者的代谢性酸中毒、肾性贫血、炎症和其它症状也能引发氨基酸和蛋白质的分解代谢，导致营养不良。
避免血液中的这种快速变化的一个有效途径是持续地输入氨基酸，它可以迅速地补充透析中损失的氨基酸。在遭受健康人从未经历过的氨基酸缺乏的透析患者中，补充透析中损失的氨基酸极为重要。损失的氨基酸的补充可防止或减轻透析过程中的营养不良或蛋白质分解代谢。
从该观点出发，通过补充氨基酸，尤其是必需氨基酸来改善透析患者的营养状况被视为改善这类患者贫血的最有效方法。这种改善贫血的途径可降低对透析患者施用的EPO的给药量。
尽管已经开发了用于肾衰竭患者的各种氨基酸制剂，但尚未存在文献或报告记载这些药物用在透析患者中改善与营养不良并发的贫血这一用途或使用这些药物来降低EPO给药量的好处。
高磷血症通常被定义为血清磷水平升高到5.0mg/dL或更高的情形。高磷血症由(i)细胞释放磷的增多，(ii)摄入磷的增多或(iii)肾磷排泄的减少所引起。由于诸如肾衰竭等肾功能障碍而使肾小球滤过率(GFR)降低到正常水平的30％以下时，血清磷水平也增多。
因此，肾衰竭患者容易具有高血清磷水平，并被建议避免肉类和牛奶等富含磷的食品。这也促使白蛋白和氨基酸的降低，从而导致显著的蛋白质分解代谢。
血清磷水平的升高引起血液中磷与钙的结合，它可导致异位钙化，其是动脉硬化的主要原因。
除了节食，目前还使用磷结合剂(例如盐酸司维拉姆和沉淀碳酸钙(非专利文献7)来防止血清磷水平的升高。然而，由于磷在肌溶解和骨发育不全状态下未被充分地利用，所以降低血清磷水平仅被视为一种对症疗法而被当作是最后的手段。因此，期望的疗法是通过将血清磷水平一直控制在合适的范围内来使磷可用，而不是简单地降低磷水平。
优选在接受透析的肾衰竭患者中，以特别的给药量施用高磷血症治疗用磷结合剂，以使血清磷水平保持在低于6.0mg/L的水平。根据血清磷水平调整给药量。然而，如上所述，通过磷结合剂调整该血清磷水平只是对症疗法而被当作是最后的手段。
如上所述，在透析过程中血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液中除去。结果，透析患者会经受严重的蛋白质分解代谢。为防止该情形，通过持续地输入氨基酸，快速补充在透析中损失的氨基酸来补偿氨基酸的损失。补充的氨基酸防止或改善透析中的营养不良或蛋白质分解代谢，由此抑制肌溶解引起的血清磷水平升高。通过该方式，血清磷水平可得到控制。
尽管已经有多种氨基酸制剂可用于肾衰竭的患者，但尚未存在文献或报告记载用这些药物将透析患者的血清磷水平控制在合适范围内的用途。
非专利文献1Gunnell J.，et al.Am.J.Kid.Dis.，33，63-71(1999)
非专利文献2Balaskaa E.V.，et al.Miner Electrolyte Metab.，25，324-332(1999)
非专利文献3Navarro J.F.，et al.Am.J.Clin.Nutr.，71，765-773(2000)
非专利文献4Serna-Thome M.G.，et al.Curr.Opinion Clin.Nutr.Metab.Care 5，293-296(2002)
非专利文献5Pupim L.B.，et al.J.Clin.Invest.，110，483-492(2002)
非专利文献6Pupim L.B.，et al.J.Am.Soc.Nephrol.，15，1920-1926(2004)
非专利文献7Japanese Pharmacopoeia 14th ed.，Paragraphs regardingprecipitated calcium carbonate

发明内容
基于上述技术发展状况，本发明的目的在于提供用于治疗接受血液透析的慢性肾衰竭患者贫血的药物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良来防止或改善贫血。
本发明的目的也在于提供改善透析患者中贫血的方法。本发明的目的还在于提供降低向透析患者施用的促红细胞生成素的给药量的方法。
本发明的目的还在于提供控制接受血液透析的慢性肾衰竭患者血清磷水平的药物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良而将血清磷水平控制在特定范围内。
本发明的目的还在于提供抑制接受血液透析的慢性肾衰竭患者蛋白质分解代谢的药物制剂。
本发明的目的还在于提供在透析患者中，使用血浆牛磺酸水平作为指标，抑制肌溶解或蛋白质分解代谢的方法。
在为了实现上述目的而进行的研究过程中，本发明人发现连续输入氨基酸溶液以补充血液透析中损失的氨基酸能改善透析患者的贫血，并且作为结果，可有效减少促红细胞生成素的给药量。
本发明人还发现连续输入该氨基酸溶液改善透析患者的营养状况，使得患者的血清磷水平可控制在最佳范围内。这些发现最终导致本发明。
已知牛磺酸正常以相当高的浓度存在于肌肉中，而以低浓度存在于血液中牛磺酸浓度在肌肉中和其在血浆中的比正常为300以上。然而，晚期肌溶解或蛋白质分解代谢引起牛磺酸释放到血液中，导致高血浆牛磺酸水平。本发明人已发现血浆牛磺酸水平可用作肌溶解和蛋白质分解代谢的指标，并且上述氨基酸溶液的连续输入可基于该指标进行以改善透析患者的蛋白质分解代谢。
因而，本发明的第一方面涉及治疗接受透析的患者贫血的药物制剂。该第一方面的基本实施方案，第(1)发明包括药物制剂其含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
该第一方面的更具体的实施方案，第(2)发明包含上述第(1)发明的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
该第一方面的最具体实施方案，第(3)发明包含上述第(1)发明的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成 L-异亮氨酸 5.0～10.0g/L L-亮氨酸8.0～12.0g/L L-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5～10.5g/L L-蛋氨酸3.5～6.5g/L L-苯丙氨酸3.5～6.5g/L L-苏氨酸 1.8～3.3g/L L-色氨酸 1.8～3.3g/L L-缬氨酸 5.0～10.0g/L L-丙氨酸 1.5～4.5g/L L-精氨酸 1.5～4.5g/L L-天冬氨酸0.2～0.4g/L L-谷氨酸 0.2～0.4g/L L-组氨酸 1.8～3.3g/L L-脯氨酸 1.0～3.0g/L L-丝氨酸 0.5～1.5g/L L-酪氨酸 0.3～0.7g/L 甘氨酸1.2～1.7g/L L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
优选将本发明的第一方面所述药物制剂通过泵持续地输入透析回路的静脉侧。
本发明的第二方面涉及用于减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的药物制剂。该第二方面的基本实施方案，第(5)发明包括药物制剂，该制剂包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
该第二方面的更具体的实施方案，第(6)发明包含上述第(5)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明所述的氨基酸组成。
该第二方面的最具体的实施方案，第(6)发明包含上述第(5)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明所述的氨基酸组成。
本发明的第三方面涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂。该第三方面的基本实施方案，第(9)发明包括药物制剂，该制剂包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
该第三方面的更具体的实施方案，第(10)发明包含上述第(9)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明所述的氨基酸组成。
该第三方面的最具体的实施方案，第(11)发明包含上述第(9)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明所述的氨基酸组成。
该第三方面的另一个具体实施方案包含该第三方面所述任一药物制剂，其中透析患者的血清磷水平被控制在3.5～6.0mg/dL的范围内。
本发明也涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的方法，该方法包括给肾衰竭患者施用该第三方面所述的任一药物制剂，其中透析患者的血清磷水平被控制在3.5～6.0mg/dL的范围内。
本发明的第四方面涉及抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂。该第四方面的基本实施方案，第(13)发明包括包含氨基酸输液的药物制剂，所述氨基酸输液含有至少一种必需氨基酸。
该第四方面的更具体的实施方案，第(14)发明包含上述第(13)发明的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明的氨基酸组成。
该第四方面的最具体的实施方案，第(15)发明包含上述第(13)发明的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明的氨基酸组成。
本发明的另一个方面，第(17)发明包括使用血浆牛磺酸作为蛋白质分解代谢的指标，抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法。又一个方面，第(18)发明包括测定蛋白质分解代谢程度的方法。
本发明的再一个方面涉及给接受透析的患者施用氨基酸输液的特殊方法。该方面的具体实施方案，第(19)发明包括包含在透析过程中将所述输液加压输入透析回路的静脉侧的方法。
本发明的又一个方面涉及在接受透析的患者中，改善贫血、降低促红细胞生成素给药量或抑制蛋白质分解代谢的方法，其中本发明的特殊氨基酸输液在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。该方面的具体实施方案包括下述方法，该方法中，至少持续3个月在透析过程中将所述输液加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
本发明的第一和第二方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的氨基酸，和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢，由此维持和改善患者的营养状况。结果，可改善这些患者的贫血。
实际上，通过利用本发明，血红蛋白(Hb)水平维持在10～11g/dL，血细胞比容(Ht)维持在约30～33％。
该发现，以及促红细胞生成素一般被给予具有10g/dL以下血液Hb水平或低于30％的Ht的患者的事实暗示了本发明有效地改善透析患者的贫血。
贫血的改善使得在透析过程中施用的促红细胞生成素给药量减少，从而降低了慢性肾衰竭患者必须支付用于接受血液透析的药物费用。这特别有利于在日本这样，被列入健康保险体系的透析费用包含药物费用的国家，因为在这样的保险体系下患者可接受更好的透析治疗。
促红细胞生成素给药量的减少对患者的另一好处在于，可降低副作用的发生频率，使透析成为更安全的疗法。
同样，本发明的第三方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的氨基酸，和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢。这有助于维持并改善患者的营养状况。结果，这些患者的血清磷水平可被控制在规定范围内。具体地，可将高血清磷水平的肾衰竭患者的血清磷水平减少到规定范围内，或将已在该范围的维持在此范围内。
这显著地减少了慢性肾衰竭血液透析患者的并发症风险。结果，患者的生活质量(QOL)可被改善，患者的预后也同样得到改善。
已知每一个现有的高磷血症用疗法都有其特有的副作用。例如，沉淀碳酸钙引发高钙血症，而盐酸司维拉姆引发便秘、腹胀或其它肠胃症状和盐酸酸中毒。由于这些副作用，高磷血症用的传统疗法不能使用足够高的给药量来降低血清磷水平至期望水平。具体地，具有非常高血清磷水平的患者需要相当的高剂量疗法，其导致副作用危险的增加。因此，这些患者常接受不足剂量的治疗。
而某些异常高的血清磷水平的情形是由过量消费例如肉类等富含磷的食物引起的，其它被认为是由蛋白质分解代谢或骨发育不全引起的。用于控制血清磷水平的本发明的药物制剂可与高磷血症的传统疗法并用，以补偿它们的不足效果。
已知当血液透析引起的蛋白质分解代谢慢性地一周重复3次时，会导致肌无力、心血管功能降低和QOL下降。本发明的第四方面用于抑制蛋白质分解代谢，由此在接受长期血液透析的患者中防止或改善这些症状。
3-甲基-组氨酸(3-m-His)常被用作蛋白质分解代谢和肌溶解的指标。肌肉中产生的3-m-His在分解代谢亢进状态下被释放进血液中并最后排泄到尿中。然而，有争论认为3-m-His可用作分解代谢的精确指标，原因是当3-m-His的排泄由于肾功能低下而被阻碍时，血浆3-m-His水平显著增高。牛磺酸是排泄到尿中的氨基酸。由于牛磺酸以非常高的浓度存在于肌肉中，约400倍高于血浆中，当肌溶解发生时，它被大量释放到血液当中，结果血浆牛磺酸水平显著地增高。
因此，血浆牛磺酸水平的升高或透析液中上升的牛磺酸浓度可反映分解代谢亢进，而这些量的下降可反映分解代谢抑制。

具体实施例方式 本发明提供的药物制剂即所述氨基酸输液至少含有下述8种必需氨基酸L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-缬氨酸。当意欲将该输液用于肾衰竭患者时，其进一步含有这些患者也必需的L-组氨酸。该输液可含有另外的氨基酸，包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸。
上述氨基酸不必以游离氨基酸的形式使用，它们可以以可药用或可食用的盐的形式使用。例如，它们可以以可药用或可食用的无机酸盐、有机酸盐、可水解的酯或N-酰基衍生物的形式使用。它们也可以以相同或不同氨基酸通过肽键连结构成的肽的形式使用。
本发明的氨基酸输液优选富含必需氨基酸。具体地，所述输液中必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上，优选3.0以上，且最优选3.2以上。
本发明所述方法中使用的氨基酸输液含有可有效补充血液透析过程中损失的氨基酸和营养物质的量的氨基酸。例如，该输液200mL，可总共含有11g～13g的氨基酸，其中约70％以上为必需氨基酸。该输液优选含有约5.5～约6.5w/v％浓度的氨基酸。
本发明的氨基酸输液可进一步含有电解质。例如包括钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、碳酸氢根离子和葡糖酸根离子。所述输液可进一步包含乳酸、柠檬酸和苹果酸，并可被制成无醋酸离子以避免醋酸不耐症。
本发明的氨基酸输液可在血液透析时输入外周静脉，或可通过全肠胃外营养技术(total parenteral nutrition technique)经中央静脉持续地输入。所述输液优选在整个透析过程中与透析液一起持续地输入。
具体地，肾衰竭用的传统氨基酸输液通常在透析结束前90～60分钟开始，并在结束时终止，与之不同的是，本发明的氨基酸输液是在整个透析过程中(通常约为4小时)持续地被输入。这是因为白蛋白和氨基酸在透析开始时就开始损失。
优选该输液被持续地输入透析回路，所述透析回路是通过用泵加压使透析后的血液返回身体。具体地，该用泵加压的输液在整个透析过程中被持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
因此在一方面，本发明提供给透析患者施用氨基酸输液的特殊方法。
最优选地，本发明用作治疗透析患者各种症状的药物制剂的氨基酸输液制成注射剂，其总氮含量为8.1mg/mL，总游离氨基酸浓度为5.90w/v％，必需氨基酸非必需氨基酸的比率为3.21。
适合用于本发明的氨基酸输液优选具有下述氨基酸组成(200ml中) L-异亮氨酸 1.5g L-亮氨酸 2.0g L-赖氨酸(作为醋酸盐) 1.4g L-蛋氨酸 1.0g L-苯丙氨酸 1.0g L-苏氨酸 0.5g L-色氨酸 0.5g L-缬氨酸 1.5g L-丙氨酸 0.6g L-精氨酸 0.6g L-天冬氨酸 0.05g L-谷氨酸 0.05g L-组氨酸 0.5g L-脯氨酸 0.4g L-丝氨酸 0.2g L-酪氨酸 0.1g 甘氨酸 0.3g L-半胱氨酸0.05g 虽然L-赖氨酸以醋酸盐的形式使用，但为确保该输液不含醋酸，也可使用其盐酸盐。
除了上述氨基酸，本发明的氨基酸输液还可含有L-肉毒碱。上述氨基酸不必以游离氨基酸的形式使用它们可以为无机酸盐或有机酸盐的形式。L-肉毒碱优选以0.1～10g/L的浓度，更优选以1～5g/L的浓度添加。
本发明的氨基酸输液根据患者情况可进一步含有糖。可以使用任何常用于输液的糖，但优选使用还原性糖，例如葡萄糖、果糖和麦芽糖；非还原性糖，例如海藻糖、木糖醇、山梨糖醇和甘油。这些糖当中，从营养方面出发，特别优选葡萄糖。
当本发明的氨基酸输液在例如接受胰岛素治疗的糖尿病性肾病透析患者中使用时，其优选以人工肾脏用透析液中常用的浓度(例如，0.05～0.2w/v％)含有葡萄糖。为促进补给的氨基酸在蛋白质合成中的利用，本发明的氨基酸输液优选含有0.75～3.5w/v％浓度的葡萄糖。当输液中的葡萄糖浓度为0.05～0.2w/v％，且希望促进补给的氨基酸在蛋白质合成中的利用时，建议患者在血液透析时相对每1.6g总氮摄入500Kcal以上的非蛋白质卡路里。
本发明的氨基酸输液可进一步含有各种维生素，包括维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素H、叶酸、泛酸和烟酸。维生素有利于维持和改善营养状况。
本发明的氨基酸输液可进一步含有微量元素。此处所用术语“微量元素”指的是以痕迹量存在于身体中但却是身体正常机能必需的金属元素。其中，优选的微量元素是在慢性肾衰竭透析患者体内减少的金属元素锌、铜和硒的无机或有机盐。给予这些微量元素不仅用于防止这些元素的不足，也用于促进蛋白质合成，以及维持和改善营养状况。上述微量元素被添加到输液以满足日常需求。
本发明的氨基酸输液优选pH值为6.6～7.6，与盐水的渗透压比(osmotic ratio to saline)约为2。该输液的pH可通过无机酸，例如氢氧化钠和盐酸；有机酸，例如醋酸和柠檬酸；及气体，例如二氧化碳来调节。
用于制备透析患者用的各种药物制剂的本发明的氨基酸输液优选装在合适的容器中。必要时，所述输液的不同成分可装在设置于一个容器内的不同室中。这些室可通过隔离物分隔，所述隔离物被设计成使各室液体相互流通以混合各成分。优选将在高pH值下不稳定的氨基酸，例如半胱氨酸和色氨酸，与碳酸氢钠分隔包装。当存在氨基酸降低pH并因此降低碳酸氢钠的浓度时，氨基酸与碳酸氢钠分开包装。
当本发明的氨基酸输液被用于治疗透析患者的贫血时，其优选包装在软树脂材料制成的容器中，所述软树脂材料具有高弹性和透明性，并且在低温储藏后落到硬表面上也难打破。为此，特别优选常用于医疗容器的聚烯烃材料。聚烯烃的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚-1-丁烯、聚-4-甲基-1-戊烯等聚合物。该容器可由上述树脂通过吹注法成型(blowinjection)，或通过充气成型(inflation molding)或放气成型(deflationmolding)技术制成。或者，可将2张树脂片材沿边缘焊接做成袋子。
实施例 以下参照实施例说明本发明，但本发明的范围不限于实施例。
实施例1抗贫血制剂(氨基酸输液)的制备 将下述表1所示成分按表中所示的量溶于注射用水中。将溶液进行无菌过滤并置于玻璃瓶中。密封该瓶并高压灭菌以制备抗贫血制剂(氨基酸输液)。
该制剂的pH值为6.6～7.6，渗透压比约为2。
表1 根据实施例1配制的氨基酸输液也用作下列用途降低促红细胞生成素给药量的药物制剂(本发明的第二方面)、控制血清磷水平的药物制剂(本发明的第三方面)和抑制蛋白质分解代谢的药物制剂(本发明的第四方面)。
实施例2.测定药物制剂改善贫血和降低促红细胞生成素给药量的能力 给18例接受血液透析(HD9例)或血液透析过滤(HFD9例)的慢性肾衰竭患者施用本发明的示例性抗贫血制剂以检查该制剂改善贫血和降低促红细胞生成素给药量的能力。
[方法] 使用根据实施例1制备的市售氨基酸输液“NEOAMYU(注册商标)”(200mL制剂，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
给药期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)进行了必要的诊断、检查和检测。从诊断后1周开始到12周零1天(第37次透析)这一段时间内，持续地施用所述“NEOAMYU”制剂。具体地，每次透析时向透析回路的静脉侧输入所述制剂1瓶(200mL)。在透析的整个过程中都输入所述制剂。
促红细胞生成素(EPO)按1周3次，于每周每次透析时静脉给药。具体地，调节EPO的给药量使得血红蛋白(Hb)浓度维持在10～11g/dL的范围内，且血细胞比容(Ht)维持在30～33％的范围内。
[结果] EPO给药量的变化如图1所示。Hb浓度和Ht的变化分别如图2和3所示。
由这些图的结果可知，在施用“NEOAMYU”产品之前(0周)，维持Hb浓度和Ht所需的EPO的给药量是6,125±3,163.7单位/周。在给药开始6周后，该给药量降低至4,875±3,111.0单位/周。在第13周，该给药量显著降低至3,375±3,557.6单位/周(p<0.01威耳康松氏配对符号秩和检验(Wilcoxon Matched-Pair Signed-Rank Test))。
在上述产品的给药过程中，Hb浓度和Ht保持了稳定。
上述发现表明，本发明的氨基酸输液可有效地改善透析患者的贫血，从而降低对这些患者施用的EPO的给药量。
实施例3测定上述药物制剂控制血清磷水平的能力 给8例接受血液透析(HD)的慢性肾衰竭患者施用本发明的示例性血清磷控制制剂以检查血清磷水平的变化。
[方法] 使用根据实施例1制备的市售氨基酸输液“NEOAMYU”(200mL制剂，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
给药期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)进行了必要的诊断、检查和检测。从诊断后1周开始到12周零1天(第37次透析)这一段时间内，持续地施用所述“NEOAMYU”制剂。具体地，每次透析时向透析回路的静脉侧输入所述制剂1瓶(200mL)。在透析的整个过程都输入所述制剂。测量了0周(给药前)和13周的血清磷水平。
[结果] 结果如图4所示。
由该图的结果可知，血清磷水平从0周(施用本发明药物制剂之前)的6.48±1.752mg/dL显著地降低到13周的5.41±1.253mg/dL(p<0.01对0周，配对t-检验)。
具有目标范围内(3.5～6.0mg/dL)初始血清磷水平的患者中，血清磷水平保持在该范围内。与此相对地，具有高于6.0mg/dL的初始血清磷水平的患者中，血清磷水平显著降低。
血清磷水平和血清钙水平的乘积(Ca×P)在0周(给药前)为56.7±13.88(mg/dL)2，在13周显著地(p<0.01对0周，配对t-检验)降低至48.5±13.89(mg/dL)2，达到目标范围(55以下)。
上述结果表明本发明的药物制剂可有效地控制透析患者的血清磷水平。
实施例4.血浆3-m-His/牛磺酸水平和透析液中3-m-His/牛磺酸的浓度的变化 给9例接受血液透析(HD)慢性肾衰竭患者施用本发明的示例性分解代谢抑制制剂以检查血浆3-m-His水平、透析液中的3-m-His浓度、血浆牛磺酸水平和透析液中牛磺酸浓度的变化。
[方法] 使用根据实施例1制备的市售氨基酸输液“NEOAMYU”(200mL制剂，Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。
给药期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)进行了必要的诊断、检查和检测。从诊断1周后开始到12周零1天(第37次透析)这一段时间内，持续地施用所述“NEOAMYU”制剂。具体地，每次透析时向透析回路的静脉侧输入所述制剂1瓶(200mL)。在透析的整个过程中都输入所述制剂。测量了0周(给药前)、第6周和第13周的血浆3-m-His水平、透析液中的3-m-His浓度、血浆牛磺酸水平和透析液中的牛磺酸浓度。
[结果] 血浆3-m-His水平和透析液中的3-m-His浓度分别如图5和图6所示。血浆牛磺酸水平和透析液中的牛磺酸浓度分别如图7和图8所示。
由图的结果可知，作为肌溶解常规指标的血浆3-m-His水平在0周(给予本发明的药物制剂之前)为28.04±6.255μmol/L，在第6周降低至27.32±6.254μmol/L，并显著地降低至26.56±5.27μmol/L(p<0.05对0周，配对t-检验)。
透析液中的3-m-His浓度在第0周为0.29±0.19μmol，在第6周为0.29±0.20μmol，在血浆水平出现显著降低的第13周也降低至0.24±0.18μmol。因此，透析液中的3-m-His浓度反映了第13周肌溶解的存在。
另一方面，血浆牛磺酸水平从第0周(施用本发明药物制剂之前)的156.08±72.74μmol下降至第6周的127.80±50.90μmol，且在第13周显著地降低至107.44±42.30μmol(p<0.05对0周，配对t-检验)。
当血浆牛磺酸水平表现显著降低时，透析液中的牛磺酸浓度也显著地从第0周的1.92±1.13μmol降低至第6周的1.45±0.78μmol且降低至第13周的1.20±0.65μmol(p<0.05对0周，配对t-检验)。
因此，可证明牛磺酸观察到的变化要比在3-m-His中观察到的更显著，暗示了在透析患者中，牛磺酸用作蛋白质分解代谢的指标要比3-m-His更灵敏。
实施例5.测定透析患者的血液氨基酸水平 测定了接受过上述检查的透析患者的血液氨基酸水平。
根据本发明所述的方法，给9例接受血液透析(HD)的慢性肾衰竭患者施用氨基酸输液“NEOAMYU”(Ajinomoto Pharma Co.，Ltd.)。测定了血液氨基酸水平和透析液中的氨基酸浓度。
给药期前的一周中，在首次透析日(周1或周2)进行了必要的诊断、检查和检测。从诊断后1周开始到12周零1天(第37次透析)的这段时间内，持续地施用所述“NEOAMYU”制剂。具体地，每次透析时向透析回路的静脉侧输入所述制剂1瓶(200mL)。在透析的整个过程中都输入所述制剂。
血浆中的总氨基酸浓度降低了一半，从透析前的约4000μmol/L降至透析后的约2000μmol/L。通过施用“NEOAMYU”，总氨基酸(TAA)浓度在透析过程中表现出轻微的增加。然而，当分别考虑必需氨基酸(EAA)和非必需氨基酸(NEAA)时，EAA浓度在整个透析过程中基本保持不变。该发现暗示持续输入“NEOAMYU”(200mL制剂)防止EAA浓度的降低。
另一方面，NEAA浓度在透析过程中基本保持不变，并且在透析过程中保持了EAAs的优势(NEAAsEAA(E/N)＝3.21)。
其结果，透析液中的氨基酸的量在施用“NEOAMYU”(对照)之前为6g，通过施用“NEOAMYU”在第6周增加了约3g，并在第13周恢复到初始水平。
一般认为在透析过程中施用的氨基酸会被透析迅速除去。但是，由上述结果以及本发明实施例所述含有11.8g氨基酸的氨基酸输液来看，在透析过程中持续地输入该氨基酸输液可以使氨基酸，特别是必需氨基酸不被从身体除去，从而可以用于维持血液氨基酸水平。
因此可以得出下述结论，施用特殊氨基酸输液的本发明的方法，改善透析患者的各种症状，作为结果，还可在这些患者中改善贫血和抑制蛋白质分解代谢。
上述结果小结示于图9～图12。
必需氨基酸和非必需氨基酸的血浆浓度示于下述表2～表4。
表2表示施用氨基酸输液之前(第0周)必需氨基酸的血浆浓度。

表3表示施用氨基酸输液之后(第13周)必需氨基酸的血浆浓度。

由表2和3比较可知，持续输入本发明的氨基酸输液防止必需氨基酸的血浆浓度降低。
表4表示施用氨基酸输液之前(第0周)非必需氨基酸的血浆浓度。

表5表示施用氨基酸输液之后(第13周)非必需氨基酸的血浆浓度。

由表4和5比较可知，并未观察到给药前和给药后所测定的非必需氨基酸浓度之间有显著差别，因此保持了必需氨基酸的优势(NEAAsEAA(E/N)＝3.21)。
基于血浆氨基酸浓度的血浆氨基酸谱示于图13～16。
上述结果说明本发明的氨基酸输液在整个给药期很稳定地维持透析患者的血浆氨基酸水平。
工业适用性 如上所述，本发明的氨基酸输液，用作改善透析患者贫血的药物制剂，可持续地给接受血液透析的慢性肾衰竭患者施用该输液以抑制蛋白质降解并维持/改善这些患者的营养状况。其结果，可改善贫血，并从而降低这些患者在透析时施用的促红细胞生成素的给药量。
用于控制血清磷水平的本发明的药物制剂可抑制蛋白质降解并维持/改善接受血液透析的慢性肾衰竭患者的营养状况。其结果，可将这些患者的血清磷水平控制在规定范围内。具体地，可将高血清磷水平的慢性肾衰竭患者的血清磷水平减小到规定范围内，或将已在该范围内的维持在此范围内。
另外，本发明的氨基酸输液还用作抑制蛋白质分解代谢的药物制剂，可持续地给接受血液透析的慢性肾衰竭患者施用该输液以防止肌无力、心血管功能降低和这些患者的QOL下降等血液透析导致的症状。即便患者接受长期的血液透析，本发明的氨基酸输液也可防止或改善上述症状。
因此，本发明的氨基酸输液可用来避免接受血液透析的慢性肾衰竭患者的并发症危险，并借此改善此类患者的生活质量(QOL)和预后。本发明因而具有重大医药价值。



图1是表示实施例2的EPO给药量变化的图。
图2是表示实施例2的血红蛋白(Hb)变化的图。
图3是表示实施例2的血细胞比容(Ht)变化的图。
图4是表示实施例3的血清磷浓度(对个别患者)变化的图。
图5是表示实施例4的血浆中3-m-His浓度变化的图。
图6是表示实施例4的透析液中3-m-His浓度变化的图。
图7是表示实施例4的血浆中牛磺酸浓度变化的图。
图8是表示实施例4的透析液中牛磺酸浓度变化的图。
图9表示实施例5的血浆中总氨基酸浓度的比较。
图10表示实施例5的血浆中必需氨基酸浓度的比较。
图11表示实施例5的血浆中非必需氨基酸浓度的比较。
图12表示实施例5的透析液中总氨基酸、必需氨基酸和非必需氨基酸浓度的比较。
图13表示实施例5中给药前(OW)的必需氨基酸的氨基酸谱。
图14表示实施例5中给药后37周(37W)的必需氨基酸的氨基酸谱。
图15表示实施例5中给药前(OW)的非必需氨基酸的氨基酸谱。
图16表示实施例5中给药后37周(37W)的非必需氨基酸的氨基酸谱。
权利要求
1.用于治疗接受透析的患者贫血的药物制剂，其包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
2.权利要求1所述的用于治疗接受透析的患者贫血的药物制剂，其具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
3.权利要求1或2所述的用于治疗接受透析的患者贫血的药物制剂，其包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液
L-异亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸 8.0～12.0g/L
L-赖氨酸(作为醋酸盐) 4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸 3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-苏氨酸 1.8～3.3g/L
L-色氨酸 1.8～3.3g/L
L-缬氨酸 5.0～10.0g/L
L-丙氨酸 1.5～4.5g/L
L-精氨酸 1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸 0.2～0.4g/L
L-组氨酸 1.8～3.3g/L
L-脯氨酸 1.0～3.0g/L
L-丝氨酸 0.5～1.5g/L
L-酪氨酸 0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
4.权利要求1、2或3所述的用于治疗接受透析的患者贫血的药物制剂，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
5.用于减少接受透析的患者的促红细胞生成素给药量的药物制剂，其包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
6.权利要求5所述的用于减少接受透析的患者的促红细胞生成素给药量的药物制剂，其具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
7.权利要求5或6所述的用于减少接受透析的患者的促红细胞生成素给药量的药物制剂，其具有下列氨基酸组成
L-异亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸8.0～12.0g/L
L-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-苏氨酸1.8～3.3g/L
L-色氨酸1.8～3.3g/L
L-缬氨酸5.0～10.0g/L
L-丙氨酸1.5～4.5g/L
L-精氨酸1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸0.2～0.4g/L
L-组氨酸1.8～3.3g/L
L-脯氨酸1.0～3.0g/L
L-丝氨酸0.5～1.5g/L
L-酪氨酸0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
8.权利要求5、6或7所述的用于减少接受透析的患者的促红细胞生成素给药量的药物制剂，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
9.用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂，其包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
10.权利要求9所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂，其具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
11.权利要求9或10所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂，其包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液
L-异亮氨酸5.0～10.0g/L
L-亮氨酸 8.0～12.0g/L
L-赖氨酸(作为醋酸盐) 4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸 3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸3.5～6.5g/L
L-苏氨酸 1.8～3.3g/L
L-色氨酸 1.8～3.3g/L
L-缬氨酸 5.0～10.0g/L
L-丙氨酸 1.5～4.5g/L
L-精氨酸 1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸0.2～0.4g/L
L-谷氨酸 0.2～0.4g/L
L-组氨酸 1.8～3.3g/L
L-脯氨酸 1.0～3.0g/L
L-丝氨酸 0.5～1.5g/L
L-酪氨酸 0.3～0.7g/L
甘氨酸1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸0.2～0.4g/L。
12.权利要求9、10或11所述的用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
13.用于抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂，其包含含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。
14.权利要求13所述的用于抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂，其具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
15.权利要求13或14所述的用于抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂，其包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液
L-异亮氨酸 5.0～10.0g/L
L-亮氨酸8.0～12.0g/L
L-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5～10.5g/L
L-蛋氨酸3.5～6.5g/L
L-苯丙氨酸 3.5～6.5g/L
L-苏氨酸1.8～3.3g/L
L-色氨酸1.8～3.3g/L
L-缬氨酸5.0～10.0g/L
L-丙氨酸1.5～4.5g/L
L-精氨酸1.5～4.5g/L
L-天冬氨酸 0.2～0.4g/L
L-谷氨酸0.2～0.4g/L
L-组氨酸1.8～3.3g/L
L-脯氨酸1.0～3.0g/L
L-丝氨酸0.5～1.5g/L
L-酪氨酸0.3～0.7g/L
甘氨酸 1.2～1.7g/L
L-半胱氨酸 0.2～0.4g/L。
16.权利要求13、14或15所述的用于抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
17.抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法，其特征在于，使用血浆牛磺酸水平作为蛋白质分解代谢指标。
18.测定蛋白质分解代谢程度的方法，其特征在于，使用血浆牛磺酸水平作为蛋白质分解代谢指标。
19.给接受透析的患者施用氨基酸输液的方法，其特征在于，所述输液在透析过程中被加压输入透析回路的静脉侧。
20.权利要求1～16中任一项所述的氨基酸输液，该输液在透析过程中被加压输入透析回路的静脉侧。
21.改善接受透析的患者贫血的方法，其特征在于，包括施用权利要求1～4中任一项所述的药物制剂。
22.权利要求21所述的改善接受透析的患者贫血的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
23.权利要求21或22所述的改善接受透析的患者贫血的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
24.减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的方法，其特征在于，包括施用权利要求5～8中任一项所述的药物制剂。
25.权利要求24所述的减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
26.权利要求24或25所述的减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
27.控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，包括施用权利要求9～12中任一项所述的药物制剂。
28.权利要求27所述的控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
29.权利要求27或28所述的控制接受透析的患者血清磷水平的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
30.抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法，其特征在于，包括施用权利要求13～16中任一项所述的药物制剂。
31.权利要求30所述的抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
32.权利要求30或31所述的抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
全文摘要
给接受透析的患者施用包含氨基酸输液的药物制剂以改善患者的营养状态。从而可在这些患者中，改善贫血并降低促红细胞生成素的所需给药量。进一步地，可在这些患者中，将血清磷水平控制到规定的范围并抑制蛋白质分解代谢。所述氨基酸输液含有至少一种必需氨基酸。优选的氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸∶非必需氨基酸的比为2.5以上。
文档编号A61K31/198GK101472577SQ20078002293
公开日2009年7月1日 申请日期2007年6月21日 优先权日2006年6月21日
发明者杉山隆之 申请人:味之素株式会社