透析患者用输液的制作方法

专利名称：透析患者用输液的制作方法
技术领域：
本发明涉及透析患者用输液，并且特别地涉及用于接受血液透析、血液透析过滤或其它血液透析治疗的透析患者贫血的疗法。本发明也涉及用于改善慢性肾衰竭患者贫血的方法，该方法需要降低促红细胞生成素(EPO)的量，EPO是给慢性肾衰竭患者施用以治疗贫血的造血激素。
背景技术：
血液透析(HD)是用来治疗慢性肾衰竭患者的一种血液净化技术。血液透析的一个难题是它不仅从患者身体除去排泄物，也除去有用成分，例如氨基酸。近来，长期治疗的透析技术常常并发已知为透析相关的淀粉样变性的病症状，它是中分子蛋白质β_2微球蛋白(MW= 11800)积聚发展而来的。为防止淀粉样变，许多这类技术中使用高效膜来除去 β-2微球蛋白。然而连同微球蛋白，高效膜也除去血清白蛋白(MW为数万)。结果，患者会遭受医源性营养不良。由于白蛋白和氨基酸在透析过程中不断损失，从而出现肌溶解或蛋白质分解代谢。蛋白分解代谢在血液透析(HD)中比在血液过滤透析(HFD，它以积极除去溶质为目的而进行)中更为显著。营养不良严重地影响着患者的预后，故而改善透析患者的营养状况是极其重要的课题。除极少数例子之外，慢性肾衰竭并发贫血(具体称作“肾性贫血”)。严重贫血的患者短距离步行时容易引起呼吸困难。严重肾性贫血也可导致日常生活活动(ADL)减少并引起心力衰竭和其它继发性并发症。因此，肾性贫血对于透析患者而言是一个严重的问题。透析患者贫血最大的原因是造血激素促红细胞生成素(EPO)的产生障碍。目前大多数接受透析的患者也接受EPO以治疗他们的贫血。营养不良的透析患者一般表现出对 EPO的低应答。换而言之，在这些患者中，EPO的普通给药量对贫血不具有充分的效果。因此营养不良的透析患者常需要以大剂量施用ΕΡ0。最近的研究报道了透析患者贫血的EPO疗法不仅改善贫血本身，也改善患者的营养状况(参见，例如非专利文献1-6)。该发现暗示了贫血用EPO疗法可能是营养状况改善的原因。如上所述，在透析中，血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液除去。这样剧烈的变化并不是健康人所通常经历的，它导致透析患者在透析过程中严重营养不良。肾衰竭患者的代谢性酸中毒、肾性贫血、炎症和其它症状也能引发氨基酸和蛋白质的分解代谢，导致
营养不良。避免血液中的这种快速变化的一个有效途径是持续地输入氨基酸，它可以迅速地补充透析中损失的氨基酸。在遭受健康人从未经历过的氨基酸缺乏的透析患者中，补充透析中损失的氨基酸极为重要。损失的氨基酸的补充可防止或减轻透析过程中的营养不良或蛋白质分解代谢。从该观点出发，通过补充氨基酸，尤其是必需氨基酸来改善透析患者的营养状况被视为改善这类患者贫血的最有效方法。这种改善贫血的途径可降低对透析患者施用的 EPO的给药量。尽管已经开发了用于肾衰竭患者的各种氨基酸制剂，但尚未存在文献或报告记载这些药物用在透析患者中改善与营养不良并发的贫血这一用途或使用这些药物来降低EPO 给药量的好处。高磷血症通常被定义为血清磷水平升高到5. Omg/dL或更高的情形。高磷血症由 ⑴细胞释放磷的增多，(ii)摄入磷的增多或(iii)肾磷排泄的减少所引起。由于诸如肾衰竭等肾功能障碍而使肾小球滤过率(GFR)降低到正常水平的30%以下时，血清磷水平也
>曰夕O因此，肾衰竭患者容易具有高血清磷水平，并被建议避免肉类和牛奶等富含磷的食品。这也促使白蛋白和氨基酸的降低，从而导致显著的蛋白质分解代谢。血清磷水平的升高引起血液中磷与钙的结合，它可导致异位钙化，其是动脉硬化的主要原因。除了节食，目前还使用磷结合剂(例如盐酸司维拉姆和沉淀碳酸钙(非专利文献 7)来防止血清磷水平的升高。然而，由于磷在肌溶解和骨发育不全状态下未被充分地利用， 所以降低血清磷水平仅被视为一种对症疗法而被当作是最后的手段。因此，期望的疗法是通过将血清磷水平一直控制在合适的范围内来使磷可用，而不是简单地降低磷水平。优选在接受透析的肾衰竭患者中，以特别的给药量施用高磷血症治疗用磷结合剂，以使血清磷水平保持在低于6. Omg/L的水平。根据血清磷水平调整给药量。然而，如上所述，通过磷结合剂调整该血清磷水平只是对症疗法而被当作是最后的手段。如上所述，在透析过程中血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液中除去。结果， 透析患者会经受严重的蛋白质分解代谢。为防止该情形，通过持续地输入氨基酸，快速补充在透析中损失的氨基酸来补偿氨基酸的损失。补充的氨基酸防止或改善透析中的营养不良或蛋白质分解代谢，由此抑制肌溶解引起的血清磷水平升高。通过该方式，血清磷水平可得到控制。尽管已经有多种氨基酸制剂可用于肾衰竭的患者，但尚未存在文献或报告记载用这些药物将透析患者的血清磷水平控制在合适范围内的用途。非专利文献I =Gunnell J.，et al. Am. J. Kid. Dis.，33，63-71 (1999)非专利文献2 :Balaskaa E. V. , et al. Miner Electrolyte Metab. , 25, 324-332(1999)非专利文献3 =Navarro J. F.，et al. Am. J. Clin. Nutr.，71，765-773 (2000)非专利文献4:Serna-Thome M. G. , et al. Curr. Opinion Clin. Nutr. Metab. Care 5,293-296(2002)非专利文献5 Pupim L. B.，et al. :J. Clin. Invest.，110，483-492 (2002)非专利文献6 Pupim L. B.，et al. J. Am. Soc. Nephrol.，15，1920-1926 (2004)
非专利文献 7 Japanese Pharmacopoeia 14th ed. , Paragraphs regarding precipitated calcium carbonate

发明内容
基于上述技术发展状况，本发明的目的在于提供用于治疗接受血液透析的慢性肾衰竭患者贫血的药物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良来防止或改善贫血。本发明的目的也在于提供改善透析患者中贫血的方法。本发明的目的还在于提供降低向透析患者施用的促红细胞生成素的给药量的方法。本发明的目的还在于提供控制接受血液透析的慢性肾衰竭患者血清磷水平的药物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良而将血清磷水平控制在特定范围内。本发明的目的还在于提供抑制接受血液透析的慢性肾衰竭患者蛋白质分解代谢的药物制剂。本发明的目的还在于提供在透析患者中，使用血浆牛磺酸水平作为指标，抑制肌溶解或蛋白质分解代谢的方法。在为了实现上述目的而进行的研究过程中，本发明人发现连续输入氨基酸溶液以补充血液透析中损失的氨基酸能改善透析患者的贫血，并且作为结果，可有效减少促红细胞生成素的给药量。本发明人还发现连续输入该氨基酸溶液改善透析患者的营养状况，使得患者的血清磷水平可控制在最佳范围内。这些发现最终导致本发明。已知牛磺酸正常以相当高的浓度存在于肌肉中，而以低浓度存在于血液中牛磺酸浓度在肌肉中和其在血浆中的比正常为300以上。然而,晚期肌溶解或蛋白质分解代谢引起牛磺酸释放到血液中，导致高血浆牛磺酸水平。本发明人已发现血浆牛磺酸水平可用作肌溶解和蛋白质分解代谢的指标，并且上述氨基酸溶液的连续输入可基于该指标进行以改善透析患者的蛋白质分解代谢。因而，本发明的第一方面涉及治疗接受透析的患者贫血的药物制剂。该第一方面的基本实施方案，第(I)发明包括药物制剂其含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。该第一方面的更具体的实施方案，第(2)发明包含上述第(I)发明的药物制剂， 其中所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-纟颜氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2. 5以上。该第一方面的最具体实施方案，第(3)发明包含上述第(I)发明的药物制剂，其中
所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成L-异亮氨酸 L-亮氨酸
L-赖氨酸(作为醋酸盐)
L-蛋氨酸
L-苯丙氨酸
L-苏氨酸
L-色氨酸
L-缬氨酸
L-丙氨酸
L-精氨酸
L-天冬氨酸
L-谷氨酸
L-组氨酸
L-脯氨酸
L-丝氨酸
L-酪氨酸
甘氨酸
L-半胱氨酸
5.0~ 10.0g/L
8.0~ 12.0g/L 4.5~ 10.5g/L 3.5~6.5g/L 3.5~6.5g/L 1.8~3.3g/L 1.8~3.3g/L
5.0~ lO.Og/L 1.5~4.5g/L 1.5~4.5g/L 0.2 ~ 0.4g/L 0.2 ~ 0.4g/L 1.8~3.3g/L 1.0~3.0g/L 0.5~ 1.5g/L 0.3 ~ 0.7g/L 1.2~ l_7g/L 0.2 ~ 0.4g/L。优选将本发明的第一方面所述药物制剂通过泵持续地输入透析回路的静脉侧。本发明的第二方面涉及用于减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的药物制剂。该第二方面的基本实施方案，第(5)发明包括药物制剂,该制剂包含含有至少一种必
需氨基酸的氨基酸输液。该第二方面的更具体的实施方案，第(6)发明包含上述第(5)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明所述的氨基酸组成。该第二方面的最具体的实施方案，第(6)发明包含上述第(5)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明所述的氨基酸组成。本发明的第三方面涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂。该第三方面的基本实施方案，第(9)发明包括药物制剂，该制剂包含含有至少一种必需氨基酸的
氨基酸输液。该第三方面的更具体的实施方案，第(10)发明包含上述第(9)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明所述的氨基酸组成。该第三方面的最具体的实施方案，第(11)发明包含上述第(9)发明所述的药物制剂，其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明所述的氨基酸组成。该第三方面的另一个具体实施方案包含该第三方面所述任一药物制剂，其中透析患者的血清磷水平被控制在3. 5 6. Omg/dL的范围内。
本发明也涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的方法，该方法包括给肾衰竭患者施用该第三方面所述的任一药物制剂，其中透析患者的血清磷水平被控制在3. 5
6.Omg/dL的范围内。本发明的第四方面涉及抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂。该第四方面的基本实施方案，第(13)发明包括包含氨基酸输液的药物制剂，所述氨基酸输液含有至少一种必需氨基酸。该第四方面的更具体的实施方案，第(14)发明包含上述第(13)发明的药物制剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第(2)发明的氨基酸组成。该第四方面的最具体的实施方案，第(15)发明包含上述第(13)发明的药物制剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第(3)发明的氨基酸组成。本发明的另一个方面，第(17)发明包括使用血浆牛磺酸作为蛋白质分解代谢的指标，抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法。又一个方面，第(18)发明包括测定蛋白质分解代谢程度的方法。本发明的再一个方面涉及给接受透析的患者施用氨基酸输液的特殊方法。该方面的具体实施方案，第(19)发明包括包含在透析过程中将所述输液加压输入透析回路的静脉侧的方法。本发明的又一个方面涉及在接受透析的患者中，改善贫血、降低促红细胞生成素给药量或抑制蛋白质分解代谢的方法，其中本发明的特殊氨基酸输液在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。该方面的具体实施方案包括下述方法，该方法中，至少持续3个月在透析过程中将所述输液加压并持续地输入透析回路的静脉侧。本发明的第一和第二方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的氨基酸，和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢，由此维持和改善患者的营养状况。结果，可改善这些患者的贫血。实际上，通过利用本发明，血红蛋白(Hb)水平维持在10 llg/dL，血细胞比容 (Ht)维持在约30 33%。该发现，以及促红细胞生成素一般被给予具有10g/dL以下血液Hb水平或低于 30%的Ht的患者的事实暗示了本发明有效地改善透析患者的贫血。贫血的改善使得在透析过程中施用的促红细胞生成素给药量减少，从而降低了慢性肾衰竭患者必须支付用于接受血液透析的药物费用。这特别有利于在日本这样，被列入健康保险体系的透析费用包含药物费用的国家，因为在这样的保险体系下患者可接受更好的透析治疗。促红细胞生成素给药量的减少对患者的另一好处在于，可降低副作用的发生频率，使透析成为更安全的疗法。同样，本发明的第三方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的氨基酸，和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢。这有助于维持并改善患者的营养状况。结果，这些患者的血清磷水平可被控制在规定范围内。具体地，可将高血清磷水平的肾衰竭患者的血清磷水平减少到规定范围内，或将已在该范围的维持在此范围内。这显著地减少了慢性肾衰竭血液透析患者的并发症风险。结果，患者的生活质量 (QOL)可被改善，患者的预后也同样得到改善。
9
已知每一个现有的高磷血症用疗法都有其特有的副作用。例如，沉淀碳酸钙引发高钙血症，而盐酸司维拉姆引发便秘、腹胀或其它肠胃症状和盐酸酸中毒。由于这些副作用，高磷血症用的传统疗法不能使用足够高的给药量来降低血清磷水平至期望水平。具体地，具有非常高血清磷水平的患者需要相当的高剂量疗法，其导致副作用危险的增加。因此，这些患者常接受不足剂量的治疗。而某些异常高的血清磷水平的情形是由过量消费例如肉类等富含磷的食物引起的，其它被认为是由蛋白质分解代谢或骨发育不全引起的。用于控制血清磷水平的本发明的药物制剂可与高磷血症的传统疗法并用，以补偿它们的不足效果。已知当血液透析引起的蛋白质分解代谢慢性地一周重复3次时，会导致肌无力、 心血管功能降低和QOL下降。本发明的第四方面用于抑制蛋白质分解代谢，由此在接受长期血液透析的患者中防止或改善这些症状。3-甲基-组氨酸(3-m-His)常被用作蛋白质分解代谢和肌溶解的指标。肌肉中产生的3-m-His在分解代谢亢进状态下被释放进血液中并最后排泄到尿中。然而，有争论认为3-m-His可用作分解代谢的精确指标，原因是当3-m-His的排泄由于肾功能低下而被阻碍时，血浆3-m-His水平显著增高。牛磺酸是排泄到尿中的氨基酸。由于牛磺酸以非常高的浓度存在于肌肉中，约400倍高于血浆中，当肌溶解发生时，它被大量释放到血液当中， 结果血浆牛磺酸水平显著地增高。因此，血浆牛磺酸水平的升高或透析液中上升的牛磺酸浓度可反映分解代谢亢进，而这些量的下降可反映分解代谢抑制。
具体实施例方式本发明提供的药物制剂即所述氨基酸输液至少含有下述8种必需氨基酸L_异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-缬氨酸。 当意欲将该输液用于肾衰竭患者时，其进一步含有这些患者也必需的L-组氨酸。该输液可含有另外的氨基酸，包括L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸。上述氨基酸不必以游离氨基酸的形式使用，它们可以以可药用或可食用的盐的形式使用。例如，它们可以以可药用或可食用的无机酸盐、有机酸盐、可水解的酯或N-酰基衍生物的形式使用。它们也可以以相同或不同氨基酸通过肽键连结构成的肽的形式使用。本发明的氨基酸输液优选富含必需氨基酸。具体地，所述输液中必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上，优选3. O以上，且最优选3.2以上。本发明所述方法中使用的氨基酸输液含有可有效补充血液透析过程中损失的氨基酸和营养物质的量的氨基酸。例如，该输液200mL，可总共含有Ilg 13g的氨基酸，其中约70%以上为必需氨基酸。该输液优选含有约5. 5 约6. 5 /ν%浓度的氨基酸。本发明的氨基酸输液可进一步含有电解质。例如包括钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、碳酸氢根离子和葡糖酸根离子。所述输液可进一步包含乳酸、柠檬酸和苹果酸，并可被制成无醋酸离子以避免醋酸不耐症。本发明的氨基酸输液可在血液透析时输入外周静脉，或可通过全肠胃外营养技术 (total parenteral nutrition technique)经中央静脉持续地输入。所述输液优选在整个透析过程中与透析液一起持续地输入。具体地，肾衰竭用的传统氨基酸输液通常在透析结束前90 60分钟开始，并在结
束时终止，与之不同的是，本发明的氨基酸输液是在整个透析过程中(通常约为4小时)持
续地被输入。这是因为白蛋白和氨基酸在透析开始时就开始损失。优选该输液被持续地输入透析回路，所述透析回路是通过用泵加压使透析后的血
液返回身体。具体地，该用泵加压的输液在整个透析过程中被持续地输入透析回路的静脉
侦牝这样进行至少3个月时间。因此在一方面，本发明提供给透析患者施用氨基酸输液的特殊方法。最优选地，本发明用作治疗透析患者各种症状的药物制剂的氨基酸输液制成注射
齐U，其总氮含量为8. lmg/mL，总游离氨基酸浓度为5. 90w/v%，必需氨基酸非必需氨基酸
的比率为3. 21。适合用于本发明的氨基酸输液优选具有下述氨基酸组成(200ml中):
L-异亮氨酸1.5g
L-亮氨酸2.0g
L-赖氨酸(作为醋酸盐)1.4g
L-蛋氨酸l.Og
L-苯丙氨酸l.Og
L 苏氨酸0.5g
L-色氨酸0.5g
L-缬氨酸1.5g
L-丙氨酸0.6g
L-精氨酸0.6g
L-天冬氨酸0.05g
L-谷氨酸0.05g
L-组氨酸0.5g
L-脯氨酸0.4g
L-丝氨酸0.2g
L-酪氨酸O.lg
甘氨酸0.3g
L-半胱氨酸0.05g虽然L-赖氨酸以醋酸盐的形式使用，但为确保该输液不含醋酸，也可使用其盐酸盐。除了上述氨基酸，本发明的氨基酸输液还可含有L-肉毒碱。上述氨基酸不必以游离氨基酸的形式使用它们可以为无机酸盐或有机酸盐的形式。L-肉毒碱优选以O. I 10g/L的浓度，更优选以I 5g/L的浓度添加。本发明的氨基酸输液根据患者情况可进一步含有糖。可以使用任何常用于输液的糖，但优选使用还原性糖，例如葡萄糖、果糖和麦芽糖；非还原性糖，例如海藻糖、木糖醇、山梨糖醇和甘油。这些糖当中，从营养方面出发，特别优选葡萄糖。当本发明的氨基酸输液在例如接受胰岛素治疗的糖尿病性肾病透析患者中使用时，其优选以人工肾脏用透析液中常用的浓度(例如，O. 05 O. 2 /ν%)含有葡萄糖。为促进补给的氨基酸在蛋白质合成中的利用，本发明的氨基酸输液优选含有O. 75 3. 5w/v% 浓度的葡萄糖。当输液中的葡萄糖浓度为O. 05 O. 2w/v%，且希望促进补给的氨基酸在蛋白质合成中的利用时，建议患者在血液透析时相对每I. 6g总氮摄入500Kcal以上的非蛋白质卡路里。本发明的氨基酸输液可进一步含有各种维生素，包括维生素B1、维生素B2、维生素 B6、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、维生素H、叶酸、泛酸和烟酸。维生素有利于维持和改善营养状况。本发明的氨基酸输液可进一步含有微量元素。此处所用术语“微量元素”指的是以痕迹量存在于身体中但却是身体正常机能必需的金属元素。其中，优选的微量元素是在慢性肾衰竭透析患者体内减少的金属元素锌、铜和硒的无机或有机盐。给予这些微量元素不仅用于防止这些元素的不足，也用于促进蛋白质合成，以及维持和改善营养状况。上述微量元素被添加到输液以满足日常需求。本发明的氨基酸输液优选pH值为6. 6 7. 6,与盐水的渗透压比(osmotic ratio to saline)约为2。该输液的pH可通过无机酸，例如氢氧化钠和盐酸；有机酸，例如醋酸和柠檬酸；及气体，例如二氧化碳来调节。用于制备透析患者用的各种药物制剂的本发明的氨基酸输液优选装在合适的容器中。必要时，所述输液的不同成分可装在设置于一个容器内的不同室中。这些室可通过隔离物分隔，所述隔离物被设计成使各室液体相互流通以混合各成分。优选将在高PH值下不稳定的氨基酸，例如半胱氨酸和色氨酸，与碳酸氢钠分隔包装。当存在氨基酸降低PH并因此降低碳酸氢钠的浓度时，氨基酸与碳酸氢钠分开包装。当本发明的氨基酸输液被用于治疗透析患者的贫血时，其优选包装在软树脂材料制成的容器中，所述软树脂材料具有高弹性和透明性，并且在低温储藏后落到硬表面上也难打破。为此，特别优选常用于医疗容器的聚烯烃材料。聚烯烃的例子包括聚乙烯、聚丙烯、 聚-I- 丁烯、聚-4-甲基-I-戊烯等聚合物。该容器可由上述树脂通过吹注法成型(blow injection),或通过充气成型(inflation molding)或方文气成型(deflation molding)技术制成。或者，可将2张树脂片材沿边缘焊接做成袋子。实施例以下参照实施例说明本发明，但本发明的范围不限于实施例。实施例I :抗贫血制剂(氨基酸输液)的制备将下述表I所示成分按表中所示的量溶于注射用水中。将溶液进行无菌过滤并置于玻璃瓶中。密封该瓶并高压灭菌以制备抗贫血制剂(氨基酸输液)。该制剂的pH值为6. 6 7. 6，渗透压比约为2。
表I :
权利要求
1.下述药物制剂在减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量中的用途，所述药物制剂具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比为2. 5以上。
2.权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物制剂包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液L-异亮氨酸5.0~10.0g/LL-亮氣酸8.0~12.0g/LL-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5--10.5g/LL-蛋氨酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3.5~6.5g/LL-苏氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8~3.3g/LL-缬氨酸5.0~lO.Og/LL-丙氨酸1.5 ~4.5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2 ~0.4g/LL-谷氨酸0.2~0.4g/LL-组氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-丝氨酸0.5~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2-1.7g/LL-半胱氨酸0.2~0.4g/L。
3.权利要求I或2所述的用途，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
4.权利要求I所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
5.权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
6.下述药物制剂在控制接受透析的患者血清磷水平中的用途，所述药物制剂具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比为2. 5以上。
7.权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物制剂包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液L-异亮氨酸5.0~10.0g/LL-亮氨酸8.0 12.0g/LL-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5~'10.5g/LL-蛋氣酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3.5~6.5g/LL-苏氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8~3.3g/LL-缬氨酸5.0 ~lO.Og/LL-丙氨酸1.5~4_5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2~0.4g/LL-谷氨酸0.2 ~0.4g/LL-组氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-丝氨酸0.5 ~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2~1.7g/LL-半胱氨酸0.2~0.4g/L。
8.权利要求6或7所述的用途，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
9.权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
10.权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
11.下述药物制剂在抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢中的用途，所述药物制剂具有下述氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、 L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中， 必需氨基酸非必需氨基酸的比为2. 5以上。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物制剂包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液L-异亮氣酸5.0-10.0g/LL-亮氨酸8.0 ~12.0g/LL-赖氨酸(作为醋酸盐)4.5~,10.5g/LL-蛋氨酸3.5 ~6.5g/LL-苯丙氨酸3_5~6.5g/LL-苏氨酸1.8~3.3g/LL-色氨酸1.8 ~3.3g/LL-缬氨酸5.0~lO.Og/LL-丙氨酸1.5~4.5g/LL-精氨酸1.5~4.5g/LL-天冬氨酸0.2~0.4g/LL-谷氨酸0.2~0.4g/LL-组氨酸1.8~3.3g/LL-脯氨酸1.0~3.0g/LL-丝氨酸0.5 ~1.5g/LL-酪氨酸0.3 ~0.7g/L甘氨酸1.2~1.7g/LL-半胱氨酸0.2-0.4g/L。
13.权利要求11或12所述的用途，该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。
14.权利要求11所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧。
15.权利要求11或12所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地输入透析回路的静脉侧，这样进行至少3个月时间。
全文摘要
给接受透析的患者施用包含氨基酸输液的药物制剂以改善患者的营养状态。从而可在这些患者中，改善贫血并降低促红细胞生成素的所需给药量。进一步地，可在这些患者中，将血清磷水平控制到规定的范围并抑制蛋白质分解代谢。所述氨基酸输液含有至少一种必需氨基酸。优选的氨基酸组成至少包含L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-苯丙氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、甘氨酸和L-半胱氨酸，其中，必需氨基酸非必需氨基酸的比为2.5以上。
文档编号A61K31/198GK102600138SQ20121002468
公开日2012年7月25日 申请日期2007年6月21日 优先权日2006年6月21日
发明者杉山隆之 申请人:味之素株式会社